DE2117442B2

DE2117442B2 - Verfahren zur Herstellung eines a -e-Desoxytetracyclins

Info

Publication number: DE2117442B2
Application number: DE2117442A
Authority: DE
Inventors: Franco Paolo Naviglio Mailand Luciano (Italien)
Original assignee: Rachelle Laboratories Italia SpA
Current assignee: Rachelle Laboratories Italia SpA
Priority date: 1970-12-28
Filing date: 1971-04-08
Publication date: 1980-06-04
Also published as: IE35673L; CA972745A; GB1370797A; CH567456A5; JPS535299B1; BE777357A; NO133102C; IE35673B1; IL37883A; DK139576B; ZA716574B; IL37883A0; FI53302B; SE373836B; ES391290A1; DE2117442A1; DK139576C; NO133102B; FR2120866A5; US3795707A

Description

Die «-6- Desoxy tetracycline sind eine Klasse von Tetracycline^ die aufgrund ihrer anderen stereochemischen Konfiguration chemische, physikalische und biologische Eigenschaften aufweisen, die sich von denen der 6-Desoxytetracycline unterscheiden. Sie besitzen mikrobiologische Aktivität gegen zahlreiche Gram-positive und Gram-negative Mikroorganismen.

Wie beispielsweise in der US-PS 32 00149 und in J. Am. Chem. Soc, Band 85, Seiten 2643 bis 265! (1963) beschrieben wird, werden die Λ-6-Desoxytetracycline durch Auflösen oder Suspendieren eines geeigneten 6-Methylentetracyclins in amphoterer Form oder in Form eines Additionssalzes einer Säurt oder einer Komplexverbindung des Salzes eines mehrwertigen Metalls, in einem bei der Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischer! Menge eines geeigneten Hydrierungskatalysators und Behandeln des Gemisches mit Wasserstoff bei geeigneter Temperatur und geeignetem Druck, bis die Reduktion der 6-Methylengruppe eingetreten ist hergestellt Das erhaltene Produkt ist ein Gemisch aus dem Λ-6-Desoxytetracyclin und 6-Desoxytetracyclin. Das Λ-Epimere wird aus dem Reaktionsgemisch in Form seines Sulfosalicylats gewonnen.

Die zur Herstellung der «-6-Desoxy tetracycline verwendeten 6-Methylentetracycline können nach der in der genannten amerikanischen Patentschrift beschriebenen Weise oder vorzugsweise nach dem Verfahren hergestellt werden, das in der DE-OS 21 17 443 beschrieben ist.

Bei den bekannten Methoden sind Schwierigkeiten bei der Reinigung der in der beschriebenen Weise hergestellten «-e-Desoxytetracyclin-sulfosalicylate und Überführen dieser Verbindungen in die entsprechenden pharmazeutisch geeigneten amphoteren Basen oder Hydrochloride aufgetreten, wenn eine Reinheit erzielt werden sollte, die ausreicht, um den anerkannten Standards zu genügen. Die Anwendung des Gegenstrom-Verfahrens zur Trennung des Λ-6-Desoxytetracyclins und des 6-Desoxy-Epimeren wird in der genannten US-PS 32 00149 vorgeschlagen, während die Umkristallination der Sulfosalicylate aus Methanol und anschließende Umsetzung mit Triäthylamin in der genannten Veröffentlichung in J. Am. Chem. Soc. vorgeschlagen wird. Diese und andere bekannte Reinigungsmethoden waren jedoch nur langwierig durchzuführen und führten nur zu schlechten Produktausbeuten, wie aus der GB-PS 11 22 480 ersichtlich ist In dieser Patentschrift wird jedoch ein weiteres Verfahren zum Reinigen der Sulfosalicylate der Λ-6-Desoxytetracycline beschrieben, nämlich die direkte Bildung der Hydrochloride daraus durch Umkristallisieren der Sulfosalicylate aus methanolischer Chlorwasserstoffsäure und anschließende Oberführung des umkristallisierten Produkts in das Hydrochlorid in äthanolischer HCL

Ziel der Erfindung ist es daher, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von λ-6- Desoxytetracyclinen aus ihren rohen Sulfosalicylaten in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit zur Verfügung zu stellen. Die Erfindung wird nachfolgend detailliert anhand bevorzugter Ausführungsformen beschrieben.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Λ-6-DesoxytetracycIins aus einem Gemisch der «- und ß-Empimeren von 6-Desoxytetracyclin-sulfosalicylat durch Umsetzen mit einer Base bei einer Temperatur von weniger als etwa 90⁰C, das dadurch gekennzeichnet ist daß man die Base in einer Menge von mindestens zwei Äquivalenten je Mol des ö-Desoxytetracyclinsulfosalicylats anwendet und bei einem pH-Wert von etwa 6,5 bis 7,5 arbeitet

Die Λ-6-Desoxytetracyclinbasen werden auf diese Weise direkt in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit gebildet Während bei Anwendung der bekannten Reinigungsmethoden, wie sie beispielsweise in der genannten Veröffentlichung in ]. Am. Chem. Soc. beschrieben sind, rohe Sulfosalicylate einer Reinheit von weniger als 40% nicht in brauchbaren Ausbeuten und Reinheiten in die entsprechenden Basen übergeführt werden können, lassen sich die erfindungsgemäßen Reinigungsoperationen verwenden, um Produkte in Ausbeuten von über 50% und einem Gehalt von mehr als 85% aus rohen Sulfosalicylaten mit noch geringerer Reinheit zu gewinnen (Beispiel 1 und Vergleichsversuch a)). Dabei ist die Reinheit definiert durch den FDA (U.S. Food and Drug Administration)-Titer (United States Code, Titel 21, Teil 148z), nämlich der prozentuale Anteil des Tetracyclins in Gewichtsprozent in dem analysierten Material, berechnet als Base. Im Fall von «-6-Desoxy-5-oxytetracyclin enthält das reine Sulfosalicylat 63,6 Gewichtsprozent der oc-6-Desoxy-5-oxytetracyclinbase oder hat einen Titer beziehungsweise Gehalt von 63,6%.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist zur Herstellung voh folgenden «-e-Desoxytetracyclinbasen anwendbar:

«-6- Desoxy-S-oxytetracyclin,
«-6-Desoxy-7-chlor-5-oxytetracyclin,
λ-6-Desoxy-11 a-fluor-5-oxy tetracyclin,
«-e-Desoxy^-nitro-S-oxytetracyclin,
«-6-Desoxy-9 amino-S-oxytetracyclin,
Ä-ö-Desoxy^-acetylamino-S-oxytetracyclin,
ai-6-Desoxy-7-chlor-l 1 a-fluor-S-oxytetracyclin
unda^-Desoxy^-amino-S-oxytetracyclin.

Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei der Synthese von «-6-Desoxy-5-oxytetracyclin (Doxycyclin) aus ö-Methylen-S-oxytetracyclin (Methacyclin) angewandt. Die folgende Beschreibung und die

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speziellen Beispiele sind zwar überwiegend auf diese Umsetzung des Sulfosalicylats in Wasser durchgeführt,

Synthese ausgerichtet; selbstverständlich kann das wobei der pH-Wert des Reaktionsgemisches zwischen

erfindungsgemäße Verfahren jedoch auch zur Herstel- etwa pH 6,5 bis 7JS gehalten wird Bei Anwendung der

lung anderer Λ-6-DesoxytetracycIine aus ihren Sulfosa- angegebenen Reaktionstemperaturen und pH-Werte

ücylaten angewandt werden. s und Durchführen der Reaktion in einem wäßrigen

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwen- Medium hat es sich als möglich erwiesen, in einfacher

deten Salze der Sulfosalicylsäure können von 6-Methy- Weise die Doxycyclinbase in hohen Ausbeuten und

lentetracyclinen abgeleitet sein, die in jeder beliebigen hoher Reinheit herzustellen.

Weise synthetisiert wurden, beispielsweise nach dem in In manchen Fällen, beispielsweise bei der Synthese der genannten US-PS 3200149 oder dem in J. Am. io von 7-Chlor-doxycyclin (7-Cblor-«-6-desoxy-5-oxyte-Chem. Soc. beschriebenen Verfahren oder vorzugsweise tracyclin) ist es möglich, die gewünschte Doxycyclinbase nach dem Verfahren der DE-OS 2i 17 443. In ähnlicher durch Reaktion bei den höheren pH-Weiten zu Weise kann das Methylentetracyclin in jeder geeigneten gewinnen. Es wurde festgesteUt, daß, wie im Fall der Weise hydriert und mit Sulfosalicylsäure umgesetzt Doxycyclinbase, die 7-Chlordoxycyclinbase in hoher worden sei. Dazu können die in den genannten 15 Ausbeute in wäßrigen Reaktionsmedien gebildet wer-Veröffentlichungen beschriebenen Methoden oder den kann. Es wird jedoch bevorzugt, zum Gewinnen des beispielsweise spezielle Hydrierungsmethoden ange- 7-Chlor-doxycyclins in hoher Ausbeute und Reinheit wandt werden, wie sie in der US-PS 34 44 198 Methanol-Wasser-Medien zu verwenden. Besonders beschrieben sind. Die nach irgendeinem der genannten gute Ergebnisse wurden durch Reaktion in Methanol-Verfahren gebildeten Sulfosalicylate sind zur Verwen- 20 Wasser-Medien erzielt, die etwa 30 bis 70 Gewichtsprodung in dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignet zent Wasser enthalten.

So kann beispielsweise zur Herstellung der Doxycy- Durch die angegebene Verfahrensweise, bei der die clinbsse Methacyclin in Gegenwart eines Metalls der Bedingungen von Temperatur und Azidität innerhalb Platingruppe (beispielsweise Pd/Kohle oder PtOi) zu der spezifizierten kritischen Bereiche gehalten werden den Epimeren «-Doxycyclin («-e-Desoxy-S-oxytetracy- 25 und jedes Mol des Sulfosalicylats mit mindestens etwa 2 din) und 0-Doxycyclin (£-6-Desoxy-5-oxytetracyclin) Äquivalenten einer Base umgesetzt wird, scheidet sich hydriert worden sein. Das Sulfosalicylat des «-Epimeren das Doxycyclin oder eine andere α-6-Desoxytetracykann dann anschließend durch Umsetzen des Epimeren- clinbase aus der Lösung ab und wird in einfacher Weise gemisches mit Sulfosalicylsäure erhalten worden sein, in hoher Ausbeute und hoher Reinheit gewonnen. Wenn wobei das «-Salz aus der Lösung auskristallisierte und 30 andererseits die Behandlung mit der Base unter anderen der größte Teil des 0-Epimeren in Lösung blieb. Das Bedingungen von Temperatur und/oder Azidität durchkristallisierte «-Sulfosalicylat ist mit j?-Epimerem, geführt wird, so hat sich gezeigt, daß die Doxycyclinbase Ausgangsmaterial und Nebenprodukten der Hydrie- oder eine andere «-Desoxytetracyclinbase teilweise rung verunreinigt und muß nun erfindungsgemäß in die gelöst bleibt und in wesentlich niedrigeren Ausbeuten amphotere Doxycyclinbase oder eine andere geeignete 3S und in wesentlich schlechterer Reinheit ausgefällt wird, pharmazeutische Form übergeführt werden. Zu Basen, die zum Neutralisieren der Sulfosalicylate

Durch das erfindungsgemäße Verfahren kann die verwendet werden können, gehören Alkali- und Doxycyclinbase in guter Ausbeute und Reinheit direkt Erdalkalicarbonate, -bicarbonate und -hydroxyde, wie

aus dem rohen Sulfosalicylat erhalten werden, ohne daß Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat,

es erforderlich ist, eine weitere Reinigung des Salzes 40 Magnesiumcarbonat, Bariumcarbonat, Natriumbicarbo-

durch Umkristallisieren durchzuführen. Wenn es jedoch nat, Calciumbicarbonat, Magnesiumbicarbonat, Li-

gewünscht wird, die Base in höherer Ausbeute und thiumhydroxyd, Natriumhydroxyd und Kaliumhydro-

Reinheit zu erhalten, so kann das Sulfosalicylat vor der xyd, sowohl in wasserfreier als auch in hydratisierter Verarbeitung weiter gereinigt werden, beispielsweise Form, und organische Basen, wie primäre, sekundäre

durch mindestens einmaliges Behandeln unter Rückfluß 45 und tertiäre organische Amine, beispielsweise Triäthyl-

in alkoholischer Chlorwasserstoffsäure oder Vorzugs- amin, Triäthanolamin oder Pyridin. Die bevorzugte Base

weise durch Behandeln des Salzes in methanolischer ist Natriumcarbonat. Die Erdalkalibasen, beispielsweise

Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß, Abfiltrieren der die aufgeführten verschiedenen Calciumsalze, werden Lösung und anschließendes Behandeln des Produkts in wegen ihrer Neigung, einen unlöslichen Komplex in

äthanolischem Chlorwasserstoff unter Rückfluß, um das 50 dem Reaktionsgemisch zu bilden, weniger bevorzugt

gereinigte Salz umzukristallisieren. Die so gebildete Doxycyclinbase wird durch übliche

In Übereinstimmung damit wird 1 Mol Doxycyclin- Methoden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, wie sulfosalicylat (welches, wie angegeben, entweder in durch Filtration, und kann danach mit Wasser oder roher oder gereinigter Form vorliegen kann), mit Aceton gewaschen und getrocknet werden, mindestens etwa zwei Äquivalenten einer Base zu 55 Die folgenden Beispiele sollen zur Verdeutlichung der Doxycyclin umgesetzt. Dabei wird jedes Mol Doxycy- Erfindung dienen. Wenn nichts anderes angegeben ist, clin-sulfosalicylat mit mindestens etwa 2 MoI einer sind alle Teile in Gewichtsteilen angegeben, beliebigen einwertigen Base, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Triäthylamin, oder mit mindestens etwa 1 B e i s ρ i e 1 1 Mol irgendeiner zweiwertigen Base, beispielsweise 60 ... . . Natriumcarbonat, umgesetzt. Vorzugsweise wird die ' Ausgangsmaterial Base einer Suspension des Sulfosalicylats zugegeben. Eine Suspension von 4,8 kg Methacyclinhydrochlorid,

Die Reaktionstemperatur wird unter etwa 9O⁰C 91 Methanol, 0,19 I konzentrierte HCl, 0,96 I destilliergehalten, beispielsweise bei Temperaturen von Raum- tem Wasser und 0,48 kg ΡΚ>2 wurde in einen temperatur (20⁰C) aufwärts, vorzugsweise etwa 5O⁰C b5 Hydrierungsreaktor gegeben. Der Druck wurde unter bis unterhalb etwa 90°C und insbesondere von etwa Rühren bei einer Temperatur von 15 bis 20°C auf 100 6O⁰C bis etwa 70°C. Atmosphären erhöht. Nach etwa 1,5 Stunden war die

Bei der Gewinnung von Doxycyclin wird die Hydrierung vollständig. Der Katalysator wurde aus der

Lösung abfiltriert und danach wurden 1,22 kg Sulfosalicylsäure und 241 Wasser der Hydrierungslösung zugesetzt Die Lösung wurde etwa 2 Stunden bei 5° C gerührt Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit V-'asser gewaschen, erneut filtriert und danach in heißer Luft getrocknet Das Doxycyclin-sulfosalicylat wurde mit einem FDA-Titer (bestimmt durch chromatographische Analyse) von 37,2% gebildet

B) Erfindung

Ein Teil des in der beschriebenen Weise hergestellten rohen Doxycyclin-sulfosalicylats wurde nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in die Doxycyclinbase übergeführt 17 g des rohen Salzes wurden mit 7,0 g Natriumcarbonat (Na₂CO₃-IOH₂O) in 95 ml H₂O umgesetzt Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von 75° C und einem pH-Wert von 7,4 gehalten. 3.8 g der Doxycyclinbase (eine Ausbeute von 52%) mit einem FDA-Titer von 86,8% wurden auf diese Weise gewonnen.

Ein Vergleichsversuch (Vergleichsversuch la) wurde mit einem weiteren Anteil des rohen Doxycyclin-sulfosalicylats durchgeführt, wobei das in der Literaturstelle in J. Am. Chem. Soc, Bd. 85, Seiten 2643/2648 beschriebene Verfahren angewendet wurde. 17 g des rohen Sulfosalicylats wurden dazu in 125 ml Methanol suspendiert, gerührt und mit Triäthylamin behandelt, bis sie gelöst waren. Die Lösung, die einen pH-Wert von 4,8 hatte, wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und auf einen pH-Wert von 5,7 eingestellt 035 g Doxycyclinbase (Ausbeute 2,4%, FDA-Titer von 43,6%) wurden durch Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch gewonnen.

Beispiel 2
A) Ausgangsmaterial

Ein weiterer Anteil des rohen Sulfosalicylats (102 g), das in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt worden war, wurde in 510 ml Methanol mit einem Gehalt an 51 g HCl-Gas (10%) suspendiert. 10,2 g Aktivkohle wurden dem Gemisch zugesetzt und die Suspension wurde unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in der Hitze filtriert, der Filterkuchen mit Methanol gewaschen und die Waschflüssigkeiten der Lösung zugesetzt. 20,5 g Sulfosalicylsäure in 205 ml Wasser wurden der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von 5° C bis 10°C gehalten, während weitere 3 bis 4 Stunden gerührt wurde. Das so erhaltene, umkristallisierte Sulfosalicylat-Produkt wurde durch Filtration gewonnen, in Wasser gewaschen und getrocknet wobei 68 g (FDA-Titer 55,1%) erhalten wurden.

50 g des zuerst umkristallisierten Sulfosalicylats wurden durch Umkristallisieren aus 250 ml Äthanol, das mit 25 g HCl-Gas angesäuert worden war, weiter gereinigt Die Suspension wurde eine Stunde unter Rühren und unter Rückfluß erwärmt wonach die erhaltene Lösung heiß filtriert, der Filterkuchen mit

ίο Äthanol gewaschen wurde und die Waschflüssigkeiten der Lösung zugegeben wurden. 123 g Sulfosalicylsäure in 125 ml Wasser wurden dem Filtrat zugesetzt das unter Rühren weitere 34 Stunden bei einer Temperatur von 5° C bis 10⁰C gehalten wurde. Das so erhaltene zweifach umkristallisierte Sulfosalicylat wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet

Auf diese Weise wurden 45 g des a-6-Desoxy-5-oxytetracyclinsulfosalicylats mit einem FDA-Titer von 59,2% erhalten.

Ein Anteil des zweifach umkristallisierten Doxycyclin-sulfosalylats wurde anschließend nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in die Doxycyclinbase übergeführt 8 g des gereinigten Sulfosalicylats wurden mit 3^ ml Triäthylamin (entsprechend einem Sulfosalicylat: Triäthylamin-Molverhältnis von 1 :2) in 40 ml H₂O umgesetzt Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von 18 bis 2O⁰C und bei einem pH-Wert von 7,2 gehalten. Auf diese Weise wurden 4,3 g Doxycyclinbase (Ausbeute 86,2%) mit einem FDA-Titer von 94,9% gewonnen.

Ein Vergleichsversuch (Vergleichsversuch 2b)) wurde mit einem weiteren Anteil des in beschriebener Weise hergestellten, zweifach umkristallisierten Doxycyclinsulfosalicylats durchgeführt, wobei das Verfahren gemäß J. Am. Chem. Soc. Bd. 85, S. 2643/2648 (1963) angewandt wurde. 8 g des gereinigten Sulfosalicylats wurden mit 2,6 ml Triäthylamin in 59 ml Methanol umgesetzt, wobei das Reaktionsgemisch einen pH-Wert von 6,9 erreichte. Danach wurden 23 ml H₂O zugesetzt Die Azidität des Reaktionsgemisches erreichte pH-Wert 6,4 und wurde auf den pH-Wert 5,7 eingestellt Durch Kristallisation wurden aus dem Reakt^;"isgemisch 3,8 g Doxycyclinbase (Ausbeute 74,7%) mit einem FDA-Titer von 93,2% gewonnen.

Die Produktausbeuten und Reinheiten, die durch die Methoden der Beispiele 1 und 2 und durch die Vergleichsverfahren entsprechend der genannten Veröffentlichung in J. Am. Chem. Soc, die in Vergleichsversuchen a) und b) angewandt wurden, erhalten wurden,

so sind nachstehend aufgeführt.

Beispiel oder Vergleichsversuch	Eingesetztes Doxycyclin- sulfosalicylat	Ausbeute an Doxycyclin base	Reinheit der Doxycyclinbase (FDA-Titer)
Beispiel 1	Roh (Titer 37,2%)	52%	86,8%
Vergleichs versuch 1 a)	Roh (Titer 37,2%)	2,4%	43,6%
Beispiel 2	zweifach umkristallisiert (Titer 59,2%)	86,2%	94,9%
Vergleichs versuch 2 b)	zweifach umkristallisiert (Titer 59.2%)	74,7%	93,2%

Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, kann das erfindungsgemäße Verfahren im Gegensatz zu dem aus J. Am. Chem. Soc. bekannten Verfahren, angewandt werden, um selbst aus rohem Doxycyclinsulfosalicylat mit einer Reinheit unter 40% die Doxycyclinbase in außerordentlich guter Ausbeute und hoher Reinheit zu gewinnen. Darüber hinaus führt das erfindungsgemäße Verfahren zu merklich erhöhten Ausbeuten und höherer Reinheit für Doxycyclin, als sie durch Verwendung der bisher bekannten Verfahren zu erreichen waren, selbst nachdem mehrere Reinigungen des als Zwischenprodukt dienenden Sulfosalicylats vorgenommen worden waren.

Beispiel 3

3,3 g Natriumcarbonat-decahydrat wurden mit 8 g des zweimal umkristallisierten Sulfosalicylats (entsprechend einem Molverhältnis Sulfosalicylat zu Natriumcarbonat von 1:1) gemäß Beispiel 2 in 40 ml Wasser bei einer Temperatur von 75° C vermischt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde bei 7,2 gehalten. 4,1 g Doxycyclinbase (Ausbeute 81,5%) mit einem FDA-Titer von 93,9% wurden erhalten.

Beispiel 4

Eine ausreichende Menge von 1 η-Ätznatron wurde zu einer Suspension von 8 g des zweifach umkristallisierten Sulfosalicylats gemäß Beispiel 2 in 40 ml Wasser gegeben, so daß ein pH-Wert von 7,5 bei einer Temperatur von 18 bis 2O⁰C erzielt wurde. Die Doxycyclinbase wurde in einer Ausbeute von 84% mit einem FDA-Titer von 94,5% gewonnen.

Beispiel 5

Eine Suspension von 8 g zweifach umkristallisierten Doxycyclin-sulfosalicylats gemäß Beispiel 2 in 40 ml Wasser wurde hergestellt. 3,6 ml Triäthylamin (entsprechend einem Molverhältnis von Sulfosalicylat zu Triäthylamin von 1 :2) wurden der Suspension zugesetzt und die Temperatur bei 75⁰C gehalten. Der pH-Wert betrug 7,4. Die resultierende Doxycyclinbase wurde in einer Menge von 4,25 g (Ausbeute 85,2%) mit einem FDA-Titer von 94,9% gewonnen.

Beispiel 6
A) Ausgangsmaterial

Eine Suspension von 53 g 7,1 l-<x-Dichlor-6-methylen-K) S-oxytetracyclin-hydrofluorid in 106 ml Methanol, das mit 4,25 ml HCl angesäuert war, wurde in Gegenwart von 4,8 g PtO2-Katalysator in der in Beispiel 1 angegebenen Weise katalytisch hydriert. Die Hydrierung wurde bei einer Temperatur von 20 bis 25⁰C und einem Druck von 50 bis 70 Atmosphären durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung wurde das Rohprodukt in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise als 7-Chlor-doxycyclin-sulfosalicylat gewonnen.

B) Erfindung

Das rohe Sulfosalicylat wurde in 0,2 1 Methanol/Wasser (1 :1) gelöst, wobei Triäthylamin bis zum Erreichen eines pH-Werts von 6,5 bis 7 zugesetzt wurde. Dann wurde ein Filtrationshilfsmittel zugegeben, die Lösung filtriert und das Filtrat gleich mit p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur bis zu einem pH-Wert von 0,6 bis 0,8 zur Charakterisierung angesäuert. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 5⁰C gerührt, filtriert und mit 0,15 I Aceton gewaschen. Auf diese Weise wurde das

jo p-Toluolsulfonat von 7-Chlor-doxycyclin erhalten. Dieses Produkt wurde danach in dem 5fachen seiner Gewichtsmenge an angesäuertem Methanol gelöst (Gehalt an 20 bis 30% HCl).

Das resultierende 7-Chlor-doxycyclin-hydrochIorid

wurde durch Zugabe von 1,5 bis 21 Äther ausgefällt, filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das Produkt zeigte Ultraviolett-Absorptionsmaxima bei 265 Λ und 345 bis 350 λ in Methanol - 0,01 η HCI. Die Ausbeute der 7-Chlor-doxycyclinbase betrug etwa 18 bis 20%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines «-6-Desoxytetracyclins aus einem Gemisch der α- und /J-Epimeren von e-Desoxytetnxyclinsulfosalicylat durch Umsetzen mit einer Base bei einer Temperatur von weniger als etwa 90⁰C₁ dadurch gekennzeichnet, daß man die Base in einer Menge von mindestens zwei Äquivalenten je Mol des 6-Desoxytetraeyclinsulfosaücylats anwendet und bei einem pH-Wert von etwa 6,5 bis 7,5 arbeitet

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalicarbonat verwendet

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß man als Base Natriumcarbonat verwendet

- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man als Base ein Alkalihydroxid verwendet

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet daß man als Base Natriumhydroxid verwendet