CN104356021B - 一种注射级土霉素碱的提纯工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种注射级土霉素碱的提纯工艺，其包括如下步骤：依次经丙酮水溶解、二水氯化钙溶解、硫酸酸化、活性炭脱色、单乙醇胺碱化、盐酸二次酸化、结晶、重结晶、分离、洗涤、干燥步骤，得到最终产品。本发明具有生产工艺时间短、产品收率高，制备的最终产品中土霉素碱(折干)的含量达到98％以上，解决了现有技术生产的土霉素碱含量不高，且生产工艺时间长的缺点。
Description
技术领域
本发明涉及土霉素碱制备工艺，特别是注射级土霉素碱的提纯工艺。
背景技术
土霉素碱为广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和阴性菌有作用外，对立克次氏体、支原体和某些原虫亦有抑制作用。兽医临床主要用土霉素做长效注射剂，可以减少用药次数，总剂量减少的情况下不影响疗效，同时还可以减少对动物的应激。目前国内土霉素提取工艺为用草酸(或磷酸)做酸化剂调节pH值，利用黄血盐-硫酸锌作净化剂协同去除蛋白质等高分子杂质，然后用122树脂脱色进一步净化土霉素滤液，最后调pH至4.8左右结晶得到土霉素碱产品，此工艺为大多数企业使用，产品的收率和纯度均偏低普遍低于80％。经过多年的发展，已有部分提纯工艺能将土霉素碱的纯度达到90％，但是生产工艺时间长，很难得到更高纯度的土霉素碱产品，特别是达到注射级的纯度。因此有必要开发一中注射级土霉素碱的提纯工艺。
发明内容
本发明提出一种注射级土霉素碱的提纯工艺，具有生产工艺时间短、产品收率高，制备的最终产品中土霉素碱(折干)的含量达到98％以上，解决了现有技术生产的土霉素碱含量不高，且生产工艺时间长的缺点。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种注射级土霉素碱的提纯工艺，其包括如下步骤：
S1、将待提纯的土霉素碱中加入溶解罐中，加入丙酮水形成S1混合液，控制该S1混合液的温度，搅拌直至形成光滑泥浆状混合液；
S2、将S1得到的光滑泥浆状混合液中加入二水氯化钙进行溶解形成S2混合液，控制该S2混合液的温度，搅拌直至溶液澄清，得到澄清混合液；
S3、将S2得到的澄清混合液中加入硫酸进行酸化，控制澄清混合液的温度和pH，酸化完毕后得到酸化混合液；
S4、将S3得到的酸化混合液中加入活性炭和助滤剂进行脱色，控制搅拌时间，脱色完毕后用滤布进行第一次过滤，过滤完毕后用丙酮水洗涤活性炭和滤布，合并滤液和洗涤液得到第一次过滤液；第一次过滤液经过第一有机滤膜第二次过滤，过滤完毕后用丙酮水洗涤第一有机滤膜，合并滤液和洗涤液得到第二次过滤液；第二次过滤再经过第二有机滤膜进行第三次过滤，过滤完毕后用丙酮水洗涤第二有机滤膜，合并滤液和洗涤液得到脱色液，将脱色液收集至反应器中，调整脱色液的温度；
S5、将S4得到脱色液加入单乙醇胺进行碱化，控制搅拌速度和单乙醇胺的添加速度以及脱色液的温度，添加完毕后，形成S5混合液，继续调节S5混合液的pH，重新调整S5混合液的温度，得到碱化液；
S6、将S5得到的碱化液加入盐酸进行酸化，第一次降低搅拌速度，控制盐酸的添加速度和碱化液的温度，当碱化液出现结晶时，第二次降低搅拌速度，当盐酸添加完毕后停止搅拌，得到酸化液，控制酸化液的pH，之后加入水，放入冷水浴锅中散热，静置一段时间后，得到结晶混合液；
S7、将S6得到的结晶混合液进行搅拌，控制搅拌速度，加入盐酸重新调整pH，控制结晶混合液的温度，调节完毕后，继续搅拌一段时间，得到重结晶混合液；
S8、将S7得到的重结晶混合液进行分离，重结晶体依次用水洗三次后，再用焦亚硫酸钠溶液冲洗，得到干净的重结晶体。
S9、将S8得到的干净的重结晶体烘干，控制烘干温度，检测重结晶体的水含量，当水分含量达到规定值时停止烘干，得到最终产品。
进一步的，所述丙酮水由丙酮和水按体积1:1组成，S1中丙酮水的用量为4-6mL/g，S1混合液的温度为10-20℃。
进一步的，S2中二水氯化钙的用量为0.02-0.05g/g，S2混合液的温度为12-15℃。
进一步的，S3中硫酸为浓硫酸的稀释液，浓硫酸的浓度为98wt％，稀释时浓硫酸和水的体积比为1:4；S3中硫酸的用量为0.4-0.7mL/g，澄清混合液的温度为10-20℃，澄清混合液的pH为0.9-1.1。
进一步的，S4中活性炭的用量为0.04-0.06g/g，助滤剂的用量为0.08-0.10g/g，控制搅拌时间为15min，第一次洗涤丙酮水的用量为0.9mL/g，第二次洗涤丙酮水的用量为0.5mL/g，第三次洗涤丙酮水的用量为0.4mL/g，脱色液的温度为5-10℃；第一有机滤膜的孔径为0.65μm，第二有机滤膜的孔径为0.2μm。
进一步的，S5中单乙醇胺的用量为0.5-0.8mL/g，单乙醇胺的添加速度控制在3min匀速加完，搅拌速度为60转/min，单乙醇胺添加过程中S5混合液的温度为29.5-30.5℃，S5混合液的pH调节在8.2-9.2，S5混合液的重新调整温度为10-20℃。
进一步的，S6中第一次降低搅拌速度后搅拌速度为30转/min，盐酸的用量为0.2-0.5mL/g，盐酸的添加速度控制在3min匀速加完，碱化液的温度为20-30℃，第二次降低搅拌速度后的搅拌速度为10转/min，酸化液的pH为6.5-7.2，水的用量为0.2-0.5mL/g，冷水浴锅的温度控制在9.5-10.5℃，静置时间为30min。
进一步的，S7中搅拌速度为10转/min，结晶混合液的pH控制在6.5-7.0，结晶混合液的温度控制在10-20℃，搅拌时间为30min。
进一步的，S8中三次水洗用量依次为0.9、0.8、0.7mL/g，焦亚硫酸钠溶液的浓度为0.08wt％，焦亚硫酸钠溶液的用量为0.7-0.9mL/g。
进一步的，S9中烘干温度为50-70℃，产品中水分含量规定值为6.5-8.0wt％。
相对现有技术，本发明具有以下优点：
(1)本发明提出的注射级土霉素碱的提纯工艺，依次经丙酮水溶解、二水氯化钙溶解、硫酸酸化、活性炭脱色、单乙醇胺碱化、盐酸二次酸化、结晶、重结晶、分离、洗涤、干燥步骤，得到最终产品；本发明具有生产工艺时间短、产品收率高，最终产品中土霉素碱(折干)的含量达到98％以上。
(2)本发明提出的注射级土霉素碱的提纯工艺中的二水氯化钙具有助溶作用，加快土霉素碱的溶解速度，缩短工艺时间；同时二水氯化钙在丙酮水中形成胶体，该胶体可吸附溶液中杂质，同时该胶体与活性具有协同作用，还会促进活性炭的吸附作用，加快脱色效果，缩短工艺时间。
(3)本发明提出的注射级土霉素碱的提纯工艺中的单乙醇胺起碱化剂的作用，同时还起乳化作用，土霉素碱溶解在丙酮中时可均匀分散在水中，确保土霉素碱结晶及重结晶过程中晶体均匀快速的生长，提高晶体的产量及缩短工艺时间。
(4)本发明提出的注射级土霉素碱的提纯工艺中的焦亚硫酸钠起防腐作用，增加最终产品的保质期。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明注射级土霉素碱的提纯工艺的工艺流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
单位中的“/g”为每克待提纯的土霉素碱的用量。二水氯化钙、单乙醇胺、丙酮和盐酸均为分析纯，水为纯净水。
实施例1
参照图1，一种注射级土霉素碱的提纯工艺，以100g待提纯的土霉素碱为原料进行提纯，待提纯的土霉素碱中土霉素碱含量为84.2wt％，其包括如下步骤：
S1、将待提纯的土霉素碱中加入溶解罐中，加入400mL丙酮水形成S1混合液，控制该S1混合液的温度为10-20℃，搅拌直至形成光滑泥浆状混合液；
S2、将S1得到的光滑泥浆状混合液中加入2g二水氯化钙进行溶解形成S2混合液，控制该S2混合液的温度为12-15℃，搅拌直至溶液澄清，得到澄清混合液；
S3、将S2得到的澄清混合液中加入40mL硫酸进行酸化，控制澄清混合液的温度为10-20℃和控制澄清混合液的pH为1.1，酸化完毕后得到酸化混合液；
S4、将S3得到的酸化混合液中加入4g活性炭和8g助滤剂进行脱色，搅拌15min，脱色完毕后用滤布进行第一次过滤，过滤完毕后用90mL丙酮水洗涤活性炭和滤布，合并滤液和洗涤液得到第一次过滤液；第一次过滤液经过孔径为0.65μm的有机滤膜第二次过滤，过滤完毕后用50mL丙酮水洗涤第一有机滤膜，合并滤液和洗涤液得到第二次过滤液；第二次过滤再经过孔径为0.2μm的有机滤膜进行第三次过滤，过滤完毕后用40mL丙酮水洗涤第二有机滤膜，合并滤液和洗涤液得到脱色液，将脱色液收集至反应器中，调整脱色液的温度为5-10℃；
S5、将S4得到脱色液加入单乙醇胺进行碱化，控制搅拌速度为60转/min，控制脱色液的温度29.5-30.5℃，50g单乙醇胺3min内匀速添加完毕，添加完毕后，形成S5混合液，继续调节S5混合液的pH为8.2，重新调整S5混合液的温度为10-20℃，得到碱化液；
S6、将S5得到的碱化液加入盐酸进行酸化，控制搅拌速度降低到30转/min，控制碱化液的温度为20-30℃，20mL盐酸3min内匀速添加完毕，当碱化液出现结晶时，搅拌速度降低到10转/min，当盐酸添加完毕后停止搅拌，得到酸化液，控制酸化液的pH为6.5，之后加入20mL水，放入冷水浴锅中散热，静置30分钟后，得到结晶混合液；
S7、将S6得到的结晶混合液进行搅拌，控制搅拌速度为10转/min，加入盐酸重新调整pH为6.5，控制结晶混合液的温度为10-20℃，调节完毕后，继续搅拌30min，得到重结晶混合液；
S8、将S7得到的重结晶混合液进行分离，重结晶体依次用90mL、80mL、70mL水洗三次后，再用70mL焦亚硫酸钠溶液冲洗，得到干净的重结晶体。
S9、将S8得到的干净的重结晶体烘干，控制烘干温度70℃，检测重结晶体的水含量，当水分含量达到规定值时停止烘干。
生产工艺时间控制在6h内。
得到最终产品88.23g。
最终产品的收率：88.23％。
最终产品中水分含量：6.5wt％。
最终产品经紫外-可见分光光度计测量得到：土霉素碱(折干)的含量达到98.12％。
土霉素碱的收率：96.13％。
最终产品的保质期达到2年。
实施例2
本实施例与实施1基本相同，不同之处在于：
S1中丙酮水的用量为500mL。
S2中二水氯化钙的用量为3g。
S3中硫酸的用量为50mL，澄清混合液的pH为1.0。
S4中活性炭的用量为5g，助滤剂的用量为9g。
S5中单乙醇胺的用量为60mL，S5混合液的pH调节在8.7。
S6中盐酸的用量为30mL，酸化液的pH为7.0，水的用量为30mL。
S7中结晶混合液的pH控制在6.8。
S8中焦亚硫酸钠溶液的用量为80mL。
S9中烘干温度为60℃。
得到最终产品88.11g。
最终产品的得率：88.11％。
最终产品中水分的含量：7.2wt％。
最终产品经紫外-可见分光光度计测量得到：土霉素碱(折干)的含量达到98.36％。
土霉素碱的收率：95.52％。
最终产品的保质期达到2.5年。
实施例3
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：
S1中丙酮水的用量为600mL。
S2中二水氯化钙的用量为5g。
S3中硫酸的用量为70mL，澄清混合液的pH为0.9。
S4中活性炭的用量为6g，助滤剂的用量为10g。
S5中单乙醇胺的用量为80mL，S5混合液的pH调节在9.2。
S6中盐酸的用量为50mL，酸化液的pH为6.5，水的用量为50mL。
S7中结晶混合液的pH控制在7.0。
S8中焦亚硫酸钠溶液的用量为90mL。
S9中烘干温度为50℃。
得到最终产品87.41g。
最终产品的得率：87.41％。
最终产品中水分的含量：8.0wt％。
最终产品经紫外-可见分光光度计测量得到：土霉素碱(折干)的含量达到98.89％。
土霉素碱的收率：94.45％。
最终产品的保质期达到3年。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种注射级土霉素碱的提纯工艺，其特征在于，其包括如下步骤：
S1、将待提纯的土霉素碱加入溶解罐中，加入丙酮水形成S1混合液，控制该S1混合液的温度，搅拌直至形成光滑泥浆状混合液；
S2、将S1得到的光滑泥浆状混合液中加入二水氯化钙进行溶解形成S2混合液，控制该S2混合液的温度，搅拌直至溶液澄清，得到澄清混合液；
S3、将S2得到的澄清混合液中加入硫酸进行酸化，控制澄清混合液的温度和pH，酸化完毕后得到酸化混合液；
S4、将S3得到的酸化混合液中加入活性炭和助滤剂进行脱色，控制搅拌时间，脱色完毕后用滤布进行第一次过滤，过滤完毕后用丙酮水洗涤活性炭和滤布，合并滤液和洗涤液得到第一次过滤液；第一次过滤液经过第一有机滤膜第二次过滤，过滤完毕后用丙酮水洗涤第一有机滤膜，合并滤液和洗涤液得到第二次过滤液；第二次过滤再经过第二有机滤膜进行第三次过滤，过滤完毕后用丙酮水洗涤第二有机滤膜，合并滤液和洗涤液得到脱色液，将脱色液收集至反应器中，调整脱色液的温度；
S5、将S4得到脱色液加入单乙醇胺进行碱化，控制搅拌速度和单乙醇胺的添加速度以及脱色液的温度，添加完毕后，形成S5混合液，继续调节S5混合液的pH，重新调整S5混合液的温度，得到碱化液；
S6、将S5得到的碱化液加入盐酸进行酸化，第一次降低搅拌速度，控制盐酸的添加速度和碱化液的温度，当碱化液出现结晶时，第二次降低搅拌速度，当盐酸添加完毕后停止搅拌，得到酸化液，控制酸化液的pH，之后加入水，放入冷水浴锅中散热，静置一段时间后，得到结晶混合液；
S7、将S6得到的结晶混合液进行搅拌，控制搅拌速度，加入盐酸重新调整pH，控制结晶混合液的温度，调节完毕后，继续搅拌一段时间，得到重结晶混合液；
S8、将S7得到的重结晶混合液进行分离，重结晶体依次用水洗三次后，再用焦亚硫酸钠溶液冲洗，得到干净的重结晶体；
S9、将S8得到的干净的重结晶体烘干，控制烘干温度，检测重结晶体的水含量，当水分含量达到规定值时停止烘干，得到最终产品。
2.根据权利要求1所述的注射级土霉素碱的提纯工艺，其特征在于：所述丙酮水由丙酮和水按体积1:1组成，S1中丙酮水的用量为4-6mL/g，S1混合液的温度为10-20℃。
3.根据权利要求1所述的注射级土霉素碱的提纯工艺，其特征在于：S2中二水氯化钙的用量为0.02-0.05g/g，S2混合液的温度为12-15℃。
4.根据权利要求1所述的注射级土霉素碱的提纯工艺，其特征在于：S3中硫酸为浓硫酸的稀释液，浓硫酸的浓度为98wt％，稀释时浓硫酸和水的体积比为1:4；S3中硫酸的用量为0.4-0.7mL/g，澄清混合液的温度为10-20℃，澄清混合液的pH为0.9-1.1。
5.根据权利要求1所述的注射级土霉素碱的提纯工艺，其特征在于：S4中活性炭的用量为0.04-0.06g/g，助滤剂的用量为0.08-0.10g/g，控制搅拌时间为15min，第一次洗涤丙酮水的用量为0.9mL/g，第二次洗涤丙酮水的用量为0.5mL/g，第三次洗涤丙酮水的用量为0.4mL/g，脱色液的温度为5-10℃；第一有机滤膜的孔径为0.65μm，第二有机滤膜的孔径为0.2μm。
6.根据权利要求1所述的注射级土霉素碱的提纯工艺，其特征在于：S5中单乙醇胺的用量为0.5-0.8mL/g，单乙醇胺的添加速度控制在3min匀速加完，搅拌速度为60转/min，单乙醇胺添加过程中S5混合液的温度为29.5-30.5℃，S5混合液的pH调节在8.2-9.2，S5混合液的重新调整温度为10-20℃。
7.根据权利要求1所述的注射级土霉素碱的提纯工艺，其特征在于：S6中第一次降低搅拌速度后搅拌速度为30转/min，盐酸的用量为0.2-0.5mL/g，盐酸的添加速度控制在3min匀速加完，碱化液的温度为20-30℃，第二次降低搅拌速度后的搅拌速度为10转/min，酸化液的pH为6.5-7.2，水的用量为0.2-0.5mL/g，冷水浴锅的温度控制在9.5-10.5℃，静置时间为30min。
8.根据权利要求1所述的注射级土霉素碱的提纯工艺，其特征在于：S7中搅拌速度为10转/min，结晶混合液的pH控制在6.5-7.0，结晶混合液的温度控制在10-20℃，搅拌时间为30min。
9.根据权利要求1所述的注射级土霉素碱的提纯工艺，其特征在于：S8中三次水洗用量依次为0.9、0.8、0.7mL/g，焦亚硫酸钠溶液的浓度为0.08wt％，焦亚硫酸钠溶液的用量为0.7-0.9mL/g。
10.根据权利要求1所述的注射级土霉素碱的提纯工艺，其特征在于：S9中烘干温度为50-70℃，产品中水分含量规定值为6.5-8.0wt％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Purification of oxytetracycline for injection Effective date of registration: 20200817 Granted publication date: 20160420 Pledgee: China Merchants Bank Limited by Share Ltd. Nanchang branch Pledgor: JIANGXI GUOYAO PHARMACEUTICAL LLC Registration number: Y2020990000963 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20220112 Granted publication date: 20160420 Pledgee: China Merchants Bank Limited by Share Ltd. Nanchang branch Pledgor: JIANGXI GUOYAO PHARMACEUTICAI, LLC Registration number: Y2020990000963 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |