CN102816084A - 一种制备注射级土霉素的方法 - Google Patents

一种制备注射级土霉素的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备注射级土霉素的方法，本方法主要包括口服级土霉素原料药的直接溶解，活性炭脱色脱杂质；经过土霉素盐，在不加任何絮凝剂状态下将其转化成土霉素碱，后经真空干燥等过程。本发明工艺过程简单、操作方便，达到了注射级土霉素标准，得到的产率比传统的工艺方法提高了5%以上。

Description

一种制备注射级土霉素的方法
技术领域
本发明涉及一种制备注射级土霉素的方法，具体指对口服级土霉素制备成注射级土霉素的方法。 
背景技术
土霉素是一种广谱四环类抗生素，通常也称为氧四环素、地霉素等。常用于立克次体病、支原体肺炎、衣原体感染，也用于敏感革兰氏阳性球菌与阴性杆菌引起的轻症感染。是采用生物发酵的方法生产的产品，虽然在发酵后期采用一系列去除杂质的工艺，但是在最终产品仍然会有少量的蛋白杂质留在产品中，因此不能作为注射级土霉素原料使用，而在检测方法中检测标准是：甲醇溶解度应合格，既无絮状物析出，溶液澄清，因此，建立一种制备注射级土霉素的方法具有重要意义。质量标准如下。 
外观      淡黄色结晶性粉末 
鉴别      呈正反应 
比旋度      -203～-216° 
光吸收度（353nm）290～310° 
酸碱度      4.5～7.5 
杂质吸收度（430nm）≤0.25 
杂质吸收度（490nm）≤0.20 
水分      6.0～9.0% 
重金属      ≤50ppm 
硫酸灰分     ≤0.5% 
甲醇残留   ≤0.3% 
相关物质4-差向土霉素≤0.5% 
四环素       ≤2.0% 
尾部峰       ≤2.0% 
单一未知杂质≤0.1% 
含量(HPLC) 95.0～102.0% 
内毒素    ≤0.4 IU/mg 
无菌度     合格 
甲醇溶解度    澄清 
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备注射级土霉素的方法，这种方法包括口服级土霉素用甲醇-盐酸溶液溶解，活性炭脱色，再转变成土霉素碱结晶，洗涤，真空干燥等工序。 
发明要解决的技术问题由如下方案来实现：不添加任何絮凝剂，利用土霉素是两性化合物的特性用纯水洗涤，真空干燥而成，其特征在于： 
（1）将口服级土霉素溶解于10～20倍（w/V）的甲醇中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液，边加边搅拌，溶解后，加重量为口服级土霉素重量1/5～1/15的活性炭，最好为碳末，搅拌20～30分钟，进行粗滤，然后膜过滤，滤液在10℃～30℃下加甲醇-盐酸溶液调pH= 1～2，放冷5℃～25℃结晶2～6小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品； 
（2）将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌10～30分钟，溶液用膜过滤，滤后用纯化水洗涤至流出液无色，在10℃～30℃下缓慢滴加10%氢氧化钠调滤液pH5～6，得土霉素碱晶体，搅拌10～20分钟后过滤，用纯化水洗涤土霉素碱晶体，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50～60℃真空干燥得注射级土霉素; 
（3）质量检测：产品经甲醇中溶解度检测，无絮凝物产生。 
本发明具有如下优点：1、将土霉素制备成盐酸土霉素，用纯化水溶解期间不加任何絮凝剂。不但减少了原料的消耗，还减少了杂质的种类和含量。 
2、改进后的工艺不但质量标准合格，还提高了注射级土霉素的收率，同时降低了生产成本。 
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明的实验步骤进行详细说明： 
实例一 
（1）、将口服级土霉素10克溶解于甲醇200ml中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液至溶解，搅拌10分钟, 加767碳末2.0g,搅拌20分钟，进行粗滤，后进行膜过滤，滤液在10℃～30℃加甲醇-盐酸溶液调pH=1～2，于20℃～25℃结晶3小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品； 
（2）、将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌10分钟，溶液用膜过滤，滤后，用纯化水洗涤上层，至流出液无色，合并滤液，于20～25℃搅拌下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，调pH5～6，得土霉素碱晶体，搅拌15分钟，过滤，上层用纯化水洗涤至流出液为中性，滤干，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50～60℃真空干燥，得干品7.1g，收率为71%； 
（3）、质量检测 
产品经质量检测，结果符合标准。增加甲醇溶解度检查，结果合格，无絮凝物产生。 
实例二 
（1）、将口服级土霉素10克溶解于甲醇150ml中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液至溶解，搅拌15分钟，加767碳末1.5g,搅拌20分钟，进行粗滤，后进行膜过滤，滤液在10℃～30℃下加甲醇-盐酸溶液调pH=1～2，于15℃～20℃结晶4小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品； 
（2）、将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌15分钟，溶液用膜过滤，滤后，用纯化水洗涤上层，至流出液无色，合并滤液，于15℃～20℃搅拌下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，调pH5～6，得土霉素碱晶体，搅拌15分钟，过滤，上层用纯化水洗涤至流出液为中性，滤干，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50～60℃真空干燥，得干品7.6g，收率为 76%； 
（3）、质量检测 
产品经质量检测，结果符合标准。增加甲醇溶解度检查，结果合格，无絮凝物产生。 
实例三 
（1）、将口服级土霉素10克溶解于甲醇120ml中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液至溶解，搅拌15分钟，加767碳末0.8g,搅拌20分钟，进行粗滤，后进行膜过滤，滤液在10℃～30℃加甲醇-盐酸溶液调pH=1～2，于5℃～10℃结晶5小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品； 
（2）、将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌20分钟，溶液用膜过滤，滤后，用纯化水洗涤至流出液无色，合并滤液，于10℃～15℃搅拌下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，调pH5～6，得土霉素碱晶体，搅拌15分钟，过滤，上层用纯化水洗涤至流出液为中性，滤干，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50～60℃真空干燥，得干品8.3g，收率为83%； 
（3）、质量检测 
产品经质量检测，结果符合标准。增加甲醇溶解度检查，结果合格，无絮凝物产生。 
实例四 
（1）、将口服级土霉素10克溶解于甲醇100ml中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液至溶解，搅拌15分钟，加767碳末0.8g,搅拌20分钟，进行粗滤，后进行膜过滤，滤液在10℃～30℃加甲醇-盐酸溶液调pH=1～2，于5℃～10℃结晶6小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品; 
（2）、将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌20分钟，溶液用膜过滤，滤后，用纯化水洗涤至流出液无色，合并滤液，于10～15℃搅拌下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，调pH5～6，得土霉素碱晶体，搅拌15分钟，过滤，上层用纯化水洗涤至流出液为中性，滤干，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50～60℃真空干燥，得干品8.8g，收率为88%; 
（3）、质量检测 
产品经甲醇中溶解度检测，结果合格，无絮凝物产生。 
本发明的工艺流程如下： 
口服土霉素   H +     土霉素盐酸盐  H 2 O  盐溶液  碳脱色   脱色液 膜过滤  滤液 OH — /pH=5-6  滤过          
        水洗       湿品土霉素碱 50-60℃ 干燥     得注射级土霉素 。

Claims (5)

1.一种制备注射级土霉素的方法，包括以下工艺步骤，其特征在于：
（1）将口服级土霉素溶解于10～20倍（w/V）的甲醇中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液，边加边搅拌，溶解后，加重量为口服级土霉素重量1/5～1/15的活性炭，搅拌20～30分钟，进行粗滤，然后膜过滤，滤液在10℃～30℃下加甲醇-盐酸溶液调pH=1～2，放冷5℃～25℃结晶2～6小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品；
（2）将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌10～30分钟，溶液用膜过滤，滤后用纯化水洗涤至流出液无色，在10℃～30℃下缓慢滴加10%氢氧化钠调滤液pH5～6，得土霉素碱晶体，搅拌10～20分钟后过滤，用纯化水洗涤土霉素碱晶体，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50～60℃真空干燥得注射级土霉素;
（3）质量检测：产品经甲醇中溶解度检测，无絮凝物产生。
2.根据权利要求1所述的一种制备注射级土霉素的方法，其特征在于：
（1）、将口服级土霉素10克溶解于甲醇200ml中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液至溶解，搅拌10分钟, 加767碳末2.0g,搅拌20分钟，进行粗滤，后进行膜过滤，滤液在10℃～30℃加甲醇-盐酸溶液调pH=1～2，于20℃～25℃结晶3小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品;
（2）、将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌10分钟，溶液用膜过滤，滤后，用纯化水洗涤上层，至流出液无色，合并滤液，于20～25℃搅拌下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，调pH5～6，得土霉素碱晶体，搅拌15分钟，过滤，上层用纯化水洗涤至流出液为中性，滤干，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50～60℃真空干燥得注射级土霉素；
（3）、质量检测：产品经甲醇中溶解度检测，无絮凝物产生。
3.根据权利要求1所述的一种制备注射级土霉素的方法，其特征在于：
（1）、将口服级土霉素10克溶解于甲醇150ml中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液至溶解，搅拌15分钟，加767碳末1.5g,搅拌20分钟，进行粗滤，后进行膜过滤，滤液在10℃～30℃下加甲醇-盐酸溶液调pH=1～2，于15℃～20℃结晶4小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品；
（2）、将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌15分钟，溶液用膜过滤，滤后，用纯化水洗涤上层，至流出液无色，合并滤液，于15℃～20℃搅拌下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，调pH5～6，得土霉素碱晶体，搅拌15分钟，过滤，上层用纯化水洗涤至流出液为中性，滤干，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50～60℃真空干燥得注射级土霉素；
（3）质量检测：产品经甲醇中溶解度检测，无絮凝物产生。
4.根据权利要求1所述的一种制备注射级土霉素的方法，其特征在于：
（1）、将口服级土霉素10克溶解于甲醇120ml中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液至溶解，搅拌15分钟，加767碳末0.8g,搅拌20分钟，进行粗滤，后进行膜过滤，滤液在10℃～30℃加甲醇-盐酸溶液调pH=1～2，于5℃～10℃结晶5小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品；
（2）、将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌20分钟，溶液用膜过滤，滤后，用纯化水洗涤至流出液无色，合并滤液，于10℃～15℃搅拌下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，调pH5～6，得土霉素碱晶体，搅拌15分钟，过滤，上层用纯化水洗涤至流出液为中性，滤干，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50～60℃真空干燥得注射级土霉素；
（3）质量检测：产品经甲醇中溶解度检测，无絮凝物产生。
5.根据权利要求1所述的一种制备注射级土霉素的方法，其特征在于：
（1）、将口服级土霉素10克溶解于甲醇100ml中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液至溶解，搅拌15分钟，加767碳末0.8g,搅拌20分钟，进行粗滤，后进行膜过滤，滤液在10℃～30℃加甲醇-盐酸溶液调pH=1～2，于5℃～10℃结晶6小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品；
（2）、将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌20分钟，溶液用膜过滤，滤后，用纯化水洗涤至流出液无色，合并滤液，于10～15℃搅拌下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，调pH5～6，得土霉素碱晶体，搅拌15分钟，过滤，上层用纯化水洗涤至流出液为中性，滤干，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50～60℃真空干燥得得注射级土霉素；
（3）质量检测：产品经甲醇中溶解度检测，无絮凝物产生。
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