CN112250593B - 一种注射用土霉素的提纯方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种注射用土霉素的提纯方法，包括如下步骤：将土霉素溶于纯水中，搅拌均匀，酸性物质调pH至1.9‑2.0至土霉素溶解，得到土霉素混合物；将上述土霉素混合物注入内装HP‑20大孔吸附树脂的层析柱中，进行吸附；再采用预洗剂和解析剂进行预洗、解析，得到土霉素洗脱液；减压浓缩、重结晶，得到土霉素成品，产品纯度98.85％以上。本发明采用大孔径树脂为原料，原料简单易得；省略了膜过滤等环节，降低了成本；后处理简单有效，产品纯度较高具有生产效率高、生产周期短、节能环保、副反应少、产品质量佳、生产成本低等特点。

Description

一种注射用土霉素的提纯方法
技术领域
本发明属于生物提取工程技术领域，具体的涉及一种注射用土霉素的提纯方法。
背景技术
土霉素，又称盐酸地霉素或氧四环，是治疗立克次体病、支原体感染和衣原体感染的药物之一。目前已经工业化的土霉素的提纯技术，主要是以用草酸(或磷酸)做酸化剂调节pH值，利用黄血盐-硫酸锌作净化剂协同去除蛋白质等高分子杂质，然后用板框过滤机过滤，再用122树脂脱色进一步净化土霉素滤液制备而得。
（1）上述土霉素提纯方法生产工艺，生产周期长，成品纯度较低；
（2）王亚卿等采用截留Mr为6万的PS-60超滤膜的通量最大，且透过效价最多，但有色蛋白去除效果不理想；由安得公司提供的PES-10超滤膜分离土霉素，土霉素的截留率较大，纯度较低；
（3）辛占昌等人采用了美国LL公司的 SAS032(M)G54H4型高精密度聚丙烯纤维过滤器，有色蛋白和草酸盐结晶可以得到有效去除，但目前国内在该方面技术水平还不纯熟，而且在设备方面投资过高。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，提供了一种节能环保、简单高效、成本低的注射用土霉素提纯方法。
本发明采用的技术方案为：一种注射用土霉素的提纯方法，采用HP-20大孔吸附树脂层析柱对土霉素混合物进行洗脱。
进一步地，包括如下步骤：A、溶解：将土霉素溶于纯水中，搅拌均匀，酸性物质调pH至1.9-2.0至土霉素溶解，得到土霉素混合物；
B、洗脱：将上述土霉素混合物注入内装HP-20大孔吸附树脂的层析柱中，进行吸附；再采用预洗剂和解析剂进行预洗、解析，得到土霉素洗脱液；
C、减压浓缩：将上述土霉素洗脱液减压除去溶剂，控制水浴温度40℃以下，减压浓缩，得到土霉素浓缩液；
D、粗结晶：将上述土霉素浓缩液通过冷肼降温，通过控制降温时间得到土霉素粗晶体；
E、重结晶：将上述土霉素粗晶体加入纯水中，再加入酸性物质使其溶解，再加入碱性物质，控制结晶终点，得到土霉素晶体，抽滤干燥，得到土霉素成品。
进一步地，所述A步骤中酸性物质为精制盐酸；所述B步骤中预洗剂和解析剂为乙酸或丙酮；所述E步骤中酸性物质为盐酸，碱性物质为氢氧化钠、氨水或三乙胺中的一种或多种。
进一步地，所述E步骤中结晶终点为pH值4.5-5.5，抽滤干燥温度为40-60℃。
进一步地，所述步骤B中吸附流速为1BV/h。
进一步地，所述D步骤中土霉素浓缩液通过冷肼降温至4℃，时间为半小时。
本发明获得的有益效果为：1、本发明采用大孔径树脂为原料，原料简单易得；2、省略了膜过滤等环节，降低了成本；3、后处理简单有效，产品纯度较高；4、具有生产效率高、生产周期短、节能环保、副反应少、产品质量佳、生产成本低等特点
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
一种注射用土霉素的提纯方法，包括如下步骤：
A、溶解：将土霉素溶于纯水中，搅拌均匀，酸性物质调pH至1.9-2.0至土霉素溶解，得到土霉素混合物；B、洗脱：将上述土霉素混合物注入内装HP-20大孔吸附树脂的层析柱中，进行吸附；再采用预洗剂和解析剂进行预洗、解析，得到土霉素洗脱液；C、减压浓缩：将上述土霉素洗脱液减压除去溶剂，控制水浴温度40℃以下，减压浓缩，得到土霉素浓缩液；D、粗结晶：将上述土霉素浓缩液通过冷肼降温，通过控制降温时间得到土霉素粗晶体；E、重结晶：将上述土霉素粗晶体加入纯水中，再加入酸性物质使其溶解，再加入碱性物质，控制结晶终点，得到土霉素晶体，抽滤干燥，得到土霉素成品。
所述A步骤中酸性物质为精制盐酸；所述B步骤中预洗剂和解析剂为乙酸或丙酮；所述E步骤中酸性物质为盐酸，碱性物质为氢氧化钠、氨水或三乙胺中的一种或多种。所述E步骤中结晶终点为pH值4.5-5.5，抽滤干燥温度为40-60℃。所述步骤B中吸附流速为1BV/h；所述D步骤中土霉素浓缩液通过冷肼降温至4℃，时间为半小时。
实施例1：
A、将10g土霉素和500ml纯水充分混合均匀，盐酸调pH至1.95，土霉素溶解，得到土霉素混合物；
B、将上述土霉素混合物注入内装500mlHP-20大孔吸附树脂的层析柱中；进行吸附、预洗、解析；吸附流速1BV/h，即500mL/h；待吸附结束后，依次分别以6－7BV的纯化水(3000－73500mL)、2BV的20%乙醇(1000mL)、2BV的50%乙醇(1000mL)、1BV的80%乙醇(500mL)进行预洗，流速均为2BV/h，即1000mL/h；以盐酸乙醇(乙醇:盐酸=70:1(V/V))进行解吸，每次接收100mL，流速调节至1BV/h，即500mL/h，收集解析液约1000mL，可基本解析至无效价，得到土霉素洗脱液；
C、将经过步骤B的土霉素洗脱液加入到浓缩器中，控制水浴温度40℃以下，由循环水泵减压浓缩，浓缩至真空度稳定(≦-0.94MPa)且乙醇不再馏出，得到土霉素浓缩液；
D、将土霉素浓缩液通过冷肼降温至4℃，半小时后得到土霉素粗晶体；
E、将上述土霉素粗晶体加入50ml的纯水中，加入盐酸致其溶解，加入三乙胺得到土霉素结晶，抽滤干燥，50℃鼓风干燥至恒重，得到符合注射级标准的土霉素成品；产品纯度98.5%。
实施例2
A、将13g土霉素和500ml纯水充分混合均匀，盐酸调pH至1.96，土霉素溶解，得到土霉素混合物；
B、将上述土霉素混合物注入内装500mlHP-20大孔吸附树脂的层析柱中；进行吸附、预洗、解析；吸附流速1BV/h，即500mL/h；待吸附结束后，依次分别以6－7BV的纯化水(3000－73500mL)、2BV的20%乙醇(1000mL)、2BV的50%乙醇(1000mL)、1BV的80%乙醇(500mL)进行预洗，流速均为2BV/h，即1000mL/h；以盐酸乙醇(乙醇:盐酸=70:1(V/V))进行解吸，每次接收100mL，流速调节至1BV/h，即500mL/h，收集解析液约1000mL，可基本解析至无效价，得到土霉素洗脱液；
C、将经过步骤B的土霉素洗脱液加入到浓缩器中，控制水浴温度40℃以下，由循环水泵减压浓缩，浓缩至真空度稳定(≦-0.94MPa)且乙醇不再馏出，得到土霉素浓缩液；
D、将土霉素浓缩液通过冷肼降温至4℃，半小时后得到土霉素粗晶体；
E、将上述土霉素粗晶体加入50ml的纯水中，加入盐酸致其溶解，加入三乙胺得到土霉素结晶，抽滤干燥，50℃鼓风干燥至恒重，得到符合注射级标准的土霉素成品；产品纯度98.8% 。
实施例3
A、将15g土霉素和500ml纯水充分混合均匀，盐酸调pH至1.95，土霉素溶解，得到土霉素混合物；
B、将上述土霉素混合物注入内装500mlHP-20大孔吸附树脂的层析柱中；进行吸附、预洗、解析；吸附流速1BV/h，即500mL/h；待吸附结束后，依次分别以6－7BV的纯化水(3000－73500mL)、2BV的20%乙醇(1000mL)、2BV的50%乙醇(1000mL)、1BV的80%乙醇(500mL)进行预洗，流速均为2BV/h，即1000mL/h；以盐酸乙醇(乙醇:盐酸=70:1(V/V))进行解吸，每次接收100mL，流速调节至1BV/h，即500mL/h，收集解析液约1000mL，可基本解析至无效价，得到土霉素洗脱液；
C、将经过步骤B的土霉素洗脱液加入到浓缩器中，控制水浴温度40℃以下，由循环水泵减压浓缩，浓缩至真空度稳定(≦-0.94MPa)且乙醇不再馏出，得到土霉素浓缩液；
D、将土霉素浓缩液通过冷肼降温至4℃，半小时后得到土霉素粗晶体；
E、将上述土霉素粗晶体加入50ml的纯水中，加入盐酸致其溶解，加入三乙胺得到土霉素结晶，抽滤干燥，50℃，鼓风干燥至恒重得到符合注射级标准的土霉素成品；产品纯度98.85%。

Claims (5)

1.一种注射用土霉素的提纯方法，其特征在于：采用HP-20大孔吸附树脂层析柱对土霉素混合物进行洗脱；包括如下步骤：
A、溶解：将土霉素溶于纯水中，搅拌均匀，酸性物质调pH至1.9-2.0至土霉素溶解，得到土霉素混合物；
B、洗脱：将上述土霉素混合物注入内装HP-20大孔吸附树脂的层析柱中，进行吸附；依次分别以6－7BV的纯化水3000－73500mL、2BV的20%乙醇1000mL、2BV的50%乙醇1000mL、1BV的80%乙醇500mL进行预洗，以盐酸乙醇进行解吸，其中盐酸乙醇为乙醇:盐酸=70:1V/V，得到土霉素洗脱液；
C、减压浓缩：将上述土霉素洗脱液减压除去溶剂，控制水浴温度40℃以下，减压浓缩，得到土霉素浓缩液；
D、粗结晶：将上述土霉素浓缩液通过冷肼降温，通过控制降温时间得到土霉素粗晶体；
E、重结晶：将上述土霉素粗晶体加入纯水中，再加入酸性物质使其溶解，再加入碱性物质，控制结晶终点，得到土霉素晶体，抽滤干燥，得到土霉素成品。
2.根据权利要求1所述一种注射用土霉素的提纯方法，其特征在于：所述A步骤中酸性物质为精制盐酸；所述E步骤中酸性物质为盐酸，碱性物质为氢氧化钠、氨水或三乙胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述一种注射用土霉素的提纯方法，其特征在于：所述E步骤中结晶终点为pH值4.5-5.5，抽滤干燥温度为40-60℃。
4.根据权利要求1所述一种注射用土霉素的提纯方法，其特征在于：所述步骤B中吸附流速为1BV/h。
5.根据权利要求1所述一种注射用土霉素的提纯方法，其特征在于：所述D步骤中土霉素浓缩液通过冷肼降温至4℃，时间为半小时。
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