CN111269171B - 一种高纯度1-脱氧野尻霉素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度的1‑脱氧野尻霉素的制备方法，其采用铵型阳离子交换树脂富集1‑脱氧野尻霉素，再结合阴离子交换树脂和热溶剂打浆纯化1‑脱氧野尻霉素，制备高纯度的1‑脱氧野尻霉素。本发明可避免高浓度酸液的使用从而避免生产车间设备被酸腐蚀减少生产风险，并且能实现降低耗能、降低溶剂损耗、提高产品收率，最终能制备出1‑脱氧野尻霉素质量含量大于98.0％的产品。

Description

一种高纯度1-脱氧野尻霉素的制备方法
技术领域
本发明一种生物碱提取及分离技术，具体涉及一种适用于工业化生产高纯度1-脱氧野尻霉素的制备方法。
背景技术
现有桑叶为桑科植物桑Morus alba L.的干燥叶，桑树作为一种经济植物，广泛种植，其果实、叶、枝干、根皮等皆入药。《本草纲目》记述了五种不同的桑，即“桑有数种，有白桑，叶大如掌而厚；鸡桑叶花而薄；子桑，先椹而后叶；山桑，叶尖而长。以子种者，不若压条而分者，桑生黄衣谓之金桑，其木必将槁也。”《种树书》云：“桑以构接，则桑大，桑根下埋龟甲，则茂盛不蛀”。说明古代药用桑来源多种，其中白桑与现时通用的桑Morus alba L.相似。桑叶中化学成分丰富，主要含有黄酮、多糖、生物碱、挥发油、植物甾醇等成分。1-脱氧野尻霉素为桑叶中的一种生物碱类成分，分子式:C6H13NO4分子量:163.17，是哺乳动物α-葡萄糖苷酶的有效抑制剂，具有降血糖、降血脂等多种功效，并且具有抑制肿瘤，抗病毒作用。
由于1-脱氧野尻霉素具有较好的生物活性，因此对1-脱氧野尻霉素的研究已成为了当前热点。CN1579445A公开了一种桑叶有效成分提取物及制备方法，其是通过絮凝和醇沉除去大部分杂质后得到1-脱氧野尻霉素质量含量为1.0％-3.0％的桑叶提取物。CN103965096A公开了一种适用于工业生产的1-脱氧野尻霉素的制备方法，该方法通过酶解、醇沉再通过膜过滤得到1-脱氧野尻霉素质量含量为12％的桑叶提取物。上述技术方案虽然生产工艺简单，但无法得到纯度的1-脱氧野尻霉素。因此，从植物中获得高纯度1-脱氧野尻霉素成为当今研究的热点。
CN102718697A公开了一种利用滤膜和树脂制备桑叶1-脱氧野尻霉素提取物的方法，该方法通过微滤、超滤、通过大孔树脂吸附柱、强酸型阳离子交换树脂和强碱型阴离子交换树脂处理得到提取物，其中1-脱氧野尻霉素含量达50％左右。CN 102190615A公开了一种从桑叶中提取分离1-脱氧野尻霉素的方法，该方法使用超滤法，通过将桑叶酶解、碱醇提取得到提取液，经酸溶、超滤得到超滤液，再经强酸型阳离子交换树脂、大孔吸附树脂柱层析后用甲醇饱和氨水混合溶剂结晶，最终提纯的1-脱氧野尻霉素含量达95％以上。CN102101840A公开了一种由桑叶中提取分离高纯度1-脱氧野尻霉素的方法，该方法通过超滤、酸化、强酸型阳离子交换树脂纯化、碱性氧化铝吸附柱层析、再经过结晶和重结晶，最终得到的提取物1-脱氧野尻霉素含量达98％以上。上述技术方案虽然可以得到纯度较高的1-脱氧野尻霉素，但是存在工艺复杂、收率低成本高的缺陷，并且使用的阳离子交换树脂一般为氢型阳离子交换树脂，所以必须使用高浓度的酸液将阳离子交换树脂活化成氢型，车间设备管道大部分为不耐酸材质，因此氢型的阳离子交互树脂并不适用于工业化生产。而采用铵型阳离子交换树脂富集1-脱氧野尻霉素，再结合强碱型阴离子交换树脂和热溶剂打浆纯化1-脱氧野尻霉素，制备高纯度的1-脱氧野尻霉素的研究尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种以干燥桑叶为原料适用于工业生产的高纯度的1-脱氧野尻霉素的制备方法，该方法可避免高浓度酸液的使用从而避免生产车间设备被酸腐蚀减少生产风险，并且能实现降低耗能、降低溶剂损耗、提高产品收率，最终能制备出1-脱氧野尻霉素质量含量大于98.0％的产品。
本发明的技术方案如下：
一种高纯度的1-脱氧野尻霉素的制备方法，包括以下步骤：
(1)原料前处理：将干燥得桑叶破碎至5-10cm，得桑叶碎料；
(2)向步骤1所得桑叶碎料加入溶剂提取，滤掉药渣，滤液用酸调pH至3-5，沉淀离心除杂，得酸化液；
(3)将酸化液通过铵型阳离子交换树脂，水洗，再进行氨水洗脱，收集洗脱液，洗脱液进行减压浓缩；
(4)浓缩液通过阴离子交换树脂，收集不吸附部分；
(5)收集液进行二次减压浓缩、干燥，得粗品；
(6)粗品使用热溶剂打浆纯化，具体过程为：将粗品加入到溶剂中，加热到50-70℃，快速搅拌至溶液成匀浆状，降温至室温后，即可得到质量含量大于98％的1-脱氧野尻霉素精制品。
优选地，步骤(2)中的提取步骤为：将桑叶碎料加入溶媒倍量为10-12倍的纯净水混合，在85℃条件下回流提取2-2.5h。
优选地，步骤(2)中的酸为硫酸、盐酸、柠檬酸、苹果酸或乳酸，浓度为0.01-0.4wt％。
优选地，步骤(3)中氨水浓度为0.1-1mol/L。
优选地，步骤(3)和(5)中减压浓缩的工艺参数具体为温度为50-80℃，压力为-0.07至0.09MPa。
优选地，步骤(6)中的溶剂为水、乙醇、丙酮、甲醇、正丁醇中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明的技术方案至少具有如下有益效果：
(1)本发明所述的方法仅仅使用离子交换树脂富集纯化桑叶中的1-脱氧野尻霉素，一次富集纯化过程就能使桑叶提取物中1-脱氧野尻霉素的质量含量均能达到60％以上，通过一次或者两次热溶剂打浆纯化便能得到1-脱氧野尻霉素的质量含量高于98％的精制品。方法绿色环保、易于放大、工艺简单。
(2)本发明所述的方法采用铵型阳离子交换树脂富集1-脱氧野尻霉素，同时利用氨水解吸过程作为再生过程，减少了目前已报道的工艺使用酸再生过程，直接减少了生产成本并缩短了生产周期，更适合工业化生产。
(3)本发明所述的方法使用的有机溶剂操作安全、易于从产品中除去且避免溶剂残留。
(4)本发明所述的方法采用稀酸和氨水，未引入其他外源物质，并且在离子交换树脂中均可被脱除。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
取2.0kg干桑叶破碎处理后，加入溶媒倍量为10倍的纯净水混合，在85℃条件下回流提取2h，过滤得滤液和滤饼，将滤饼在同样条件下提取2h，过滤合并两次滤液，滤液用盐酸调pH至4.8，沉淀离心除杂，得酸化液；
将酸化液上柱体积为2L的001×7(NH+)阳离子交换树脂柱，水洗5倍柱体积，再用5倍柱体积0.5mol/L氨水洗脱，收集洗脱液；
将洗脱液在压力为0.09MPa，温度为65℃条件下浓缩至体积为2L，浓缩液上1×2(OH-)强碱型阴离子交换树脂，收集不吸附部分，将不吸附部分在压力为0.09MPa，温度为65℃条件下进行浓缩、干燥、得1-脱氧野尻霉素含量为83.5％粗品，总转化率为91.1％，收率为0.55％；
取制得粗品10g进行热乙醇打浆纯化2次，得到6.8g含量高于98.5％的1-脱氧野尻霉素精制品。
实施例2
取2.0kg干桑叶破碎处理后，加入溶媒倍量为10倍的纯净水混合，在85℃条件下回流提取2h，过滤得滤液和滤饼，将滤饼在同样条件下提取2h，过滤合并两次滤液，滤液用盐酸调pH至4.8，沉淀离心除杂，得酸化液；
将酸化液上柱体积为2L的LSI-010(NH+)阳离子交换树脂柱，水洗5倍柱体积，再用5倍柱体积0.5mol/L氨水洗脱，收集洗脱液；
将洗脱液在压力为0.09MPa，温度为65℃条件下进行浓缩，浓缩液上1×2(OH-)强碱型阴离子交换树脂，收集不吸附部分，将不吸附部分在压力为0.09MPa，温度为65℃条件下进行浓缩、干燥、得1-脱氧野尻霉素含量为76.5％粗品，总转化率为89.3％，收率为0.59％；
取制得粗品10g进行热乙醇打浆纯化2次，得到5.3g含量高于99.2％的1-脱氧野尻霉素精制品。
实施例3
取2.0kg干桑叶破碎处理后，加入溶媒倍量为10倍的纯净水混合，在85℃条件下回流提取2h，过滤得滤液和滤饼，将滤饼在同样条件下提取2h，过滤合并两次滤液，滤液用苹果酸调节pH至4.2，沉淀离心除杂，得酸化液；
将酸化液上柱体积为2L的001×8(NH+)阳离子交换树脂柱，水洗5倍柱体积，再用5倍柱体积0.5mol/L氨水洗脱，收集洗脱液；
将洗脱液在压力为0.09MPa，温度为65℃条件下进行浓缩，浓缩液上1×2(OH-)强碱型阴离子交换树脂，收集不吸附部分，将不吸附部分在压力为0.09MPa，温度为65℃条件下进行浓缩、干燥、得1-脱氧野尻霉素含量为81.6％粗品，总转化率为90.3％，收率为0.56％；
取制得粗品10g进行热乙醇打浆纯化2次，得到7.1g含量高于98.1％的1-脱氧野尻霉素精制品。
实施例4
取2.0kg干桑叶破碎处理后，加入溶媒倍量为10倍的纯净水混合，在85℃条件下回流提取2h，过滤得滤液和滤饼，将滤饼在同样条件下提取2h，过滤合并两次滤液，滤液用苹果酸调节pH至4.2，沉淀离心除杂，得酸化液；
将酸化液上柱体积为2L的D001(NH+)阳离子交换树脂柱，水洗5倍柱体积，再用5倍柱体积0.5mol/L氨水洗脱，收集洗脱液；
将洗脱液在压力为0.09MPa，温度为65℃条件下进行浓缩，浓缩液上1×2(OH-)强碱型阴离子交换树脂，收集不吸附部分，将不吸附部分在压力为0.09MPa，温度为65℃条件下进行浓缩、干燥、得1-脱氧野尻霉素含量为68.6％粗品，总转化率为91.4％，收率为0.67％；
取制得粗品10g进行热乙醇和丙酮的混合溶液打浆纯化2次，得到6.9g含量高于98.7％的1-脱氧野尻霉素精制品。
实施例5
取2.0kg干桑叶破碎处理后，加入溶媒倍量为10倍的纯净水混合，在85℃条件下回流提取2h，过滤得滤液和滤饼，将滤饼在同样条件下提取2h，过滤合并两次滤液，滤液用苹果酸调节pH至4.2，沉淀离心除杂，得酸化液；
将酸化液上柱体积为2L的001×7(NH+)阳离子交换树脂柱，水洗5柱体积，再用5倍柱体积0.5mol/L氨水洗脱，收集洗脱液；
将洗脱液在压力为0.09MPa，温度为65℃条件下进行浓缩，浓缩液上D941(OH-)弱碱型阴离子交换树脂，收集不吸附部分，将不吸附部分在压力为0.09MPa，温度为65℃条件下进行浓缩、干燥、得1-脱氧野尻霉素含量为76.4％粗品，总转化率为91.1％，收率为0.60％；
取制得粗品10g进行热甲醇和丙酮的混合溶液打浆纯化2次，得到5.8g含量高于98.1％的1-脱氧野尻霉素精制品。

Claims (2)

1.一种高纯度的1-脱氧野尻霉素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）原料前处理：将干燥得桑叶破碎至5-10cm，得桑叶碎料；
（2）向步骤1所得桑叶碎料加入溶剂提取，滤掉药渣，滤液用酸调pH至3-5，沉淀离心除杂，得酸化液；
（3）将酸化液通过铵型阳离子交换树脂，水洗，再进行氨水洗脱，收集洗脱液，洗脱液进行减压浓缩；
（4）浓缩液通过阴离子交换树脂，收集不吸附部分；
（5）收集液进行二次减压浓缩、干燥，得粗品；
（6）粗品使用热溶剂打浆纯化，具体过程为：将粗品加入到溶剂中，加热到50-70℃，快速搅拌至溶液成匀浆状，降温至室温后，即可得到质量含量大于98%的1-脱氧野尻霉素精制品；
步骤（2）中的提取步骤为：将桑叶碎料加入溶媒倍量为10-12倍的纯净水混合，在85℃条件下回流提取2-2.5h；
步骤（2）中的酸为硫酸、盐酸、柠檬酸、苹果酸或乳酸，浓度为0.01-0.4wt%；
步骤（3）中氨水浓度为0.1-1mol/L；
步骤（3）和（5）中减压浓缩的工艺参数具体为：温度为50-80℃，压力为-0.07至0.09MPa。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（6）中的溶剂为水、乙醇、丙酮、甲醇、正丁醇中的一种或几种。
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