DE2328035A1 - Verfahren zur herstellung von (+)-2,2' -(aethylendiimino)-di-1-butanol und seinen salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von (+)-2,2' -(aethylendiimino)-di-1-butanol und seinen salzen

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DE2328035A1
DE2328035A1 DE19732328035 DE2328035A DE2328035A1 DE 2328035 A1 DE2328035 A1 DE 2328035A1 DE 19732328035 DE19732328035 DE 19732328035 DE 2328035 A DE2328035 A DE 2328035A DE 2328035 A1 DE2328035 A1 DE 2328035A1
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butanol
ethylenediimino
amino
crystals
mol
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Akira Matsubara
Tamotsu Minami
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Mitsui Pharmaceuticals Inc
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Mitsui Pharmaceuticals Inc
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    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
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Description

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TELEFON: SAMMEL-NR. 225341 TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8MÜNCHEN2,
Case A-88P
12/By.
MITSUI !DOATSU CHEMICALS,. INC., Tokyo MITSUI PHARMACEUTICALS, IHC, Tokyo
Verfahren zur Herstellung von ( + )-2,2'-(ÄthylendLtmino)-di-1-butanol und seinen Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol und seinen Salzen und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von hochreinem (+)-2,2!-(Ä"thylendiimino)-di-1-butanol und seinen Säureadditionssalzen mit guten Ausbeuten.
Es ist bekannt, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sehr nützlich bei der Behandlung von Infektionen mit Tuberkelbazillen sind; sie wurden durch Umsetzung von (+)-2-Amino-1-butanol mit Athylendihalogeniden oder durch Reduktion von entweder (+)-2,2'-Bis-(äthylendiimino)-di-(niedrig alkyl)-carbonsäuren (oder deren Estern) .oder (+)-N,N'-bis-oxalyl-deri-
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vaten der geeigneten oL-Aminosäuren (oder deren Estern) mit Lithium-Aluminiumhydrid hergestellt (US-Patentschrift 3,176,040 und J.Am.Chem.Soc. 83,2212, 1961).
Jedoch fallen das (+)-2,2!-(Äthylendiimino)-di-1-butanol und die Säureadditionssalze, die so hergestellt werden, mit niedrigen Ausbeuten an und darüberhinaus sind die Produkte ziemlich unsauber, da sie Meso-2,2l-(Äthylendiimino)-di-1-butanol, (-)-2,2l-(Äthylendiimino)-di-1-butanol und gewisse Nebenprodukte enthalten, wie tertiäre Athylendiaminderivate, unsymmetrische Athylendiaminderivate und dergleichen. Obwohl es möglich ist, eine Verunreinigung durch die vorstehenden Meso- ' und Lävo-Isomeren durch die Einwirkung von (+)-2-Aminö-1-Dutanol aiii Ä'xhylenaihalogenide zu verhindern, ist es jedoch schwierig, Nebenreaktionen zu steuern und die reinen Produkte mit guten Ausbeuten herzustellen.
Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, das zu (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-i-butanol und seinen Säureadditionssalzen durch einige einfache Stufen führt, die leicht im industriellen Maßstab mit guten Ausbeuten durchgeführt werden können. Darüberhinaus führt es zu hochgereinigten Produkten, die unmittelbar für pharmazeutische Zwecke verwendet werden können, da sie insbesondere frei von. Meso- und Lävo-Isomeren und von gewissen Nebenprodukten sind.
Das neue Verfahren beruht darauf, dass (+)-2-Amino-1-butanol-Metall-Chelat-Verb indungen mit Athylendihalogeniden ohne Nebenreaktion unter Bildung von lediglich (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-Metall-Chelat-Verbindungen kondensiert werden können und dass diese Metall-Chelat-Verbindungen durch zersetzung mit Mineralsäure in (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol oder seine Säureadditionssalze umgewandelt werden können.
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_ 3 —
Die vorliegende Erfindung ist durch folgende Stufen gekennzeichnet:
.A) (+)-2-Amino-1-butanol und ein zwei- oder dreiwertiges Metallsalz oder Metallhydroxid werden in alkoholischer Lösung unter Bildung der (+)-2-Amino-1-butanol-Metall-Chelat-Verbindung umgesetzt.
B) Zwei Äquivalente der (+)-2-Amino-1-butanol-Metall-Chelat-Verbindung werden mit dem Äthylendihalogenid unter Bildung der (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-Metall-Chelat-Verbindung kondensiert.
C) Die (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-Metall-Chelat-Verbindung wird mit Mineralsäure unter Bildung von (+)-2-2·- (Äthylendiimino)-di-i-butanol zersetzt.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden zwei- oder dreiwertige Metallverbindungen wie Salze, oder Hydroxide von Calcium, Magnesium, Aluminium,. Mangan, Eisen, Kobalt, Nickel, Kupfer, Zink, Chrom und dergleichen als chelatbildende Mittel von (+)-2-Amino-1-^butanol verwendet.
Die vorliegende Erfindung lässt sich auch durch die folgende Reaktionsgleichung veranschaulichen:
CH2OH
Stufe A
Metallsalz
oder
Metallhydroxid
.309851/1 169
2"5 j κ 2 CH.
O'
Stufe B
H2N-CH-C2H5-(+J CH0
Athylendihalogenid
CH,
CH.
(+J-C2H-CH-NH NH-CH-C2H5
CH,
CH,
,M,
o:
Stufe -C
Mineralsäure
(+)-C„H,-CH-NH-CH„ CH0-NK-CH-C-H,
CH2OH
CH2OH
Dabei bedeutet M ein Metallatom, dessen Koordinationszahl vier ist.
Die vorstehende Reaktionsfolge zeigt ein spezielles Verfahren, bei dem (+)-2-Amino-1-butanol eine 1:2-Chelat-Verbindung mit einem Metallion in alkoholischer Lösung bildet; andere -"Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung lassen sich durch ähnliche Reaktionsgleichungen darstellen.
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Die erste Stufe (Stufe A) wird gewöhnlich in einem-niedrigen Alkohol wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und dergleichen durchgeführt. Die (+)-2-Amino-1-butanQl-Metall-Chelat-Verbindung wird durch Wiedergewinnung eines Teils des Reaktionsmediums aus dem Reaktionsgemisch, Zusatz von Aceton zu dem Rückstand und Abfiltrieren der erhaltenen Niederschläge oder durch Kühlen der Reaktionsmischung und Filtrieren der resultierenden Kristalle gewonnen.
Die zweite Stufe (Stufe B) wird gewöhnlich durch Umsetzung der (+)-2-Amino-1-butanol-Mei:all-Chelat-Verbindung mit dem Äthylendihalogenid in dem gleichen wie in der ersten Stufe verwendeten Reaktionsmedium durchgeführt. Vorzugsweise werden Propanol oder Butanol verwendet. Zu der gekühlten Reaktionsmischung werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid gefügt und das ausgefällte Natrium- oder Kaliumhalogenid wird durch Filtration entfernt. Die (4^-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-Metall-Chelat-Verbindung wird durch Konzentrieren des Filtrats und Abfiltrieren der erhaltenen Kristalle isoliert. .
Die dritte Stufe (Stufe C) wird durch Auflösen der (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-Metall-Chelat-Verbindung in Wasser oder Alkohol und Zersetzen mit Mineralsäure durchgeführt. Das (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol wird als ein Säureadditionssalz aus der Reaktionsmischung isoliert. Die freie Base der vorstehenden Verbindung wird durch Neutralisation des Säureadditionssalzes mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid gewonnen.
Zur Veranschaulichung des Reaktionsmechanismus wurde die vorliegende Erfindung in der vorstehenden Beschreibung als ein stufenweises Verfahren beschrieben. Praktisch jedoch wird das erfindungsgemässe Verfahren in einer Stufe durchgeführt.
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Die folgenden Bezugsbeispiele veranschaulichen das stufenweise Verfahren und die folgenden Beispiele· veranschaulichen das praktische erfindungsgeraässe Verfahren.
Nach dem praktischen Verfahren werden (+)-2,2'-(-Αΐην1βηαϋπιίηο)-di-1-butanol oder sein Salz mit hohen Ausbeuten von 72 bis 85% hergestellt.
Bezugsbeispiel 1
1. Erste Stufe: Herstellung der (+)-2-Amino-1-butanol-Kupfer- - Chelat-Verbindung. - -
17,8 g (0,2 Mol) (+)-2-Amino-1-butanol wurden in 100 ml Methanol gelöst, mit 9,8 g (0,1 Mol) Kupfer-II-hydroxid versetzt und eine Stunde gerührt. Nach dem Abfiltrieren einer geringen unlöslichen Menge wurde das Filtrat (im folgenden als Lösung A bezeichnet) auf 60 ml eingedampft, mit 100 ml Aceton versetzt und über Nacht bei 00C gehalten.
Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert,' mit Aceton gewaschen und anschliessend 8 Stunden bei 70 C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 20,8 g (86,6$ der theoretischen Ausbeute) an tiefblauen Kristallen (Verbindung I).
Die Kristalle bestanden aus einem Kupferatom und zwei ( + )-2-Amino-1-butanol-Kolekülen und ergaben folgende Ergebnisse bei der Elementaranalyse:
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(%) N ) 12, 68 Cu 75
Berechnet 0N202Cu 11, 27,
■ ^a±s ^8U2, (30 37 50
Gefunden 27,
Das Infrarotabsorptionsspektrura und das ferne Infrarotabsorptionsspektrum dieser Verbindung sind in Figur 1 bzw. Figur 2 dargestellt. Zusätzlich sind das Infrarotabsorptionsspektrum und das ferne Infrarotabsorptionsspektrum von (+)-2-Amino-1-butanol in den Figuren 3 bzw. 4 zuin Vergleich ebenfalls dargestellt.
2. Zweite Stufe: Herstellung der (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-Kupfer-Chelat-Verbindung.
Die in der ersten Stufe erhaltene Lösung A wurde unter vermindertem Druck solange konzentriert, bis sie eine tiefblaue viskose lösung ergab und wurde in 60 ml n-Propanol gelöst, mit 18,8 g (0,1 Mol) Äthylendibromid versetzt und anschliessend mit n-Propanol auf 100 ml verdünnt.
Diese Lösung wurde 5 Stunden unter Rückfluss, gerührt und gekühlt und anschliessend mit 13,2 g (0,2 Mol, 86% Reinheit) Kaiiumhydroxid in 100 ml Äthanol versetzt. Nach dreistündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert.
Das Filtrat wurde zu einer tiefblauen viskosen Lösung verdampft und in 100 ml Azeton gelöst. Nach der Entfernung des unlöslichen Kaliumbromids aus der Lösung durch Filtration wurden 10 ml Äthyläther zugesetzt und es wurde 40 Stunden bei 0 C stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und bei 7O0C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 22,2 g (74,1% der theoretischen Ausbeute) der (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-
0 9 8 5 1/116
Kupfer-Chelat-Verbindung (Verbindung II) als bläulichgraue Kristalle vom F = 126-13O°C (Zersetzung).
Die Kristalle bestanden aus einem Kupferatom, einem (+)-2,2'-$thylendiimino)-di-1-butanol-Molekül und zwei Molekülen Wasser und ergaben bei der Elementar.analyse folgende Ergebnisse:
N Cu
Berechnet (%) ' . 9,28 21,05
(als C1QH22N2O2Cu'2H2O)
Gefunden (%) 9,30 21,40
Das Infrarotabsorptionsspektrum und das lerne Infrarotabsorptionsspektrum dieser Verbindung sind in Figur 5 bzw. Figur 6 dargestellt. Zu Vergleichszwecken sind auch die Spektren von (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-dihydrochlorid in Figur 7 bzw. Figur 8 dargestellt.
Dritte Stufe: Herstellung von (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-dihydrochlorid.
9,0 g (0,03 Mol) der (+)-2,2l-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-Kupfer-Chelat-Verbindung (Verbindung II) wurden in 100 ml Wasser gelöst und anschliessend wurden 20 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 12 g (0,05 Mol) Natriumsulfid (Na2S*9H2O) in Wasser zugefügt. Das ausgefällte Kupfer-II-sulfid wurde durch Filtration aus der Reaktionsmischung entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der erhaltene, leicht gelbe Rückstand wurde anschliessend in 50 ml Äthanol gelöst, mit 10 ml 9,7 n-äthanolischer ■ Chlorwasserstoffsäure versetzt und 16 Stunden bei 0°C stehen gelassen. Die resultierenden Kristalle wurden filtriert
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land unter Bildung von 7,3 g weissen Kristallen (Verbindung III) vom i>198-201°C getrocknet. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 7,0 g (84,0% der theoretischen Ausbeute) an weissen Kristallen vom I1 201,5-202,50C.
Diese Verbindung zeigte den gleichen Schmelzpunkt wie die
einer authentischen Probe von (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-dihydrochlorid , das Infrarotabsorptionssp.
.aosorptions ' „
das ferne Infrarotßspektrum waren denen von (+)-2,2'-(,Äthylendiimino)-di-1-butanol-dihydrochlorid gleich.
Beispiel 1 .
Zu einer Lösung von 8,9 g (0,1 Mol) (+)-2-Amino-1-Duxanol und 4,9 g (0,05 Mol) Kupfer-II-hydroxid in 50 ml n-Propanol wurden 9,4 g (0,05 Mol) Äthylendibromid gefügt und fünf Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschlies-. send wurden 6,5 g (0,1 Mol , 86% Reinheit) Kaliumhydroxid zugesetzt und es wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das ausgeschiedene Kaliumbromid wurde durch FiI-tration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck unter Bildung eines tiefblauen viskosen Rückstands konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthanol gelöst, mit 50 ml 0,7 n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt und 15 Stunden bei 00C stehen gelassen. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und unter Bildung eines leicht gelben Produkts mit dem Gewicht von 10,8 g getrocknet, das bei 198,5-201,50C schmolz. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 10,0 g {72% der theoretischen Ausbeute) (+J^^'-iÄthylendiiminoJ-di-i-butanol-dihydrochlorid F = 201,0-202,50C.
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Bezugsbeispiel 2
1. Erste Stufe: Herstellung der (+)-2-Amino-1-butanol-calcium-Chelat-Verbindung.
Die erste Stufe des Bezugsbeispiels 1 wurde wiederholt, wobei jedoch Äthanol und Calciumchlorid-dihydrat anstelle von Methanol bzw. Kupfer-II-hydroxid verwendet wurden. Die weissen Kristalle der (+)-2-Amino-1-butanol-Calcium-Chelat-Verbindung, die man erhielt, schmolzen bei 136-1400C.
Diese Kristalle bestanden aus einem Molekül Calciumchlorid und zwei Molekülen (+)-2-Amino-1-butanol und ergaben bei der Elementaranalyse folgende Werte:
N Ca
Berechnet (%) 9,68 13,35
(als C8H22N2O)
822222
Gefunden (%) 9,48 12,76
Das InfrarοtabsorptionsSpektrum und das ferne Infrarotabsorptionsspektrum dieser Verbindung sind in, Figur 9 bzw. Figur 10 dargestellt.
2. Zweite Stufe: Herstellung der (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-Calcium-Chelat-Verbindung.
Die zweite Stufe des Bezugsbeispiels 1 wurde wiederholt, wobei jedoch Äthanol und die in der vorstehenden Stufe her gestellte (+)-2-/anino-1-butanol-Calcium-Chelat-Verbindung anstelle von Methanol und der (+)-2-Amino-1-butanol-Kupfer Chelat-Verbindung verwendet wurden und die Kristalle der (+)-2,2·-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-Calcium-Chelat-'Verbindung erhalten wurden.
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Diese Kristalle bestanden aus einem Molekül Calciumchlorid, zwei Molekülen (+)-2,2l-(Äthylendiimino)-di-1-butanol- und zwei Molekülen Äthanol und ergaben bei der Elemtaranalyse folgende Ergebnisse:
(°/°). Cl2*2C2H5OH) 9 N 6 Ca
Berechnet 48N4°4Ca ,17 ,55
(als C20H (30 9 6
Gefunden ,23 ,36
Das Infrarotabsorptionsspektrum und das ferne Infrarotabsorptionsspektrum sind in Figur 11 bzw. Figur 12 angegeben.
3. Dritte Stufe: Herstellung von (+)-2,2l-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-dihydrochlorid.
Die gemäss der vorstehenden Stufe hergestellte Verbindung wurde in n-Propanol gelöst und mit 9,7 n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt und bei 00C stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden filtriert und getrocknet, wobei man (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-dihydrochlorid <vom Έ = 200,5-202,50C erhielt.
BeisOiel 2
8,9 g (0,10 Mol) (+)-2-Amino-1-butanol und 3,7 g (0,05 Mol) Calciumhydroxid wurden in' 67 ml n-Propanol bei 5O-6O°C gelöst. 9,4 g (0,05. Mol) Äthylendibromid wurden zu der erhaltenen Lösung gefügt und sechs Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wurden 6,3 g (0,05 Mol) Oxalsäuredihydrat in 100 ml Methanol zugesetzt und 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Ferner wurden 6,5 g (0,1 Mol, 86% Reinheit) Kaiiumhydroxid in 50 ml Methanol zugesetzt und 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt.
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Die erhaltene Reaktionsmischung wurde filtriert und Methanol und Äthanol wurden aus dem Filtrat zurückgewonnen. Der resultierende Rückstand wurde in 100 ml Äthanol gelöst und mit 22 ml 9,7 n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt und über Nacht in einem Eisschrank stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert; man erhielt 10,6 g (77,6% der theoretischen Ausbeute) (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-dihydrochlorid.
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