DE2330107C3

DE2330107C3 - Verfahren zur Herstellung von reinem Aluminiummonostearat

Info

Publication number: DE2330107C3
Application number: DE2330107A
Authority: DE
Inventors: Robert Francis Scotch Plains Czaja; Roger James Metuchen Tull
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1972-06-14
Filing date: 1973-06-13
Publication date: 1975-11-06
Also published as: GB1397020A; DE2330107A1; AU471803B2; DE2330107B2; AU5651273A; CH581597A5; SE406319B; ZA733761B; JPS5323815B2; NL7307345A; ES415541A1; FR2187751B1; CA991651A; JPS4961116A; FR2187751A1; BE800869A

Description

verhältnis von 1 : 1 : 3 bis 4 bei 78 bis 87° C arbeitet, als Al-Salz das Alaun verwendet und das Gemisch erforderlichenfalls anschließend mit Säure bis etwa pH 7 neutralisiert.

gekennzeichnet daß man in einem Mol- io man Stearinsäure von 99,9% Reinheit und Alaun

[KAl(SOJa · 12 H₂O]. Als Alkalihydroxid verwendet

man vorzugsweise Natriumhydroxid. Man setzt vorzugsweise 30 bis 501 Wasser, insbesondere etwa 40 1 je Mol Stearinsäure ein. Obwohl für die Umsetzung stöchiometrisch nur 3 Mol Alkalihydroxid erforderlich sind, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, 4 Mol Base Alkalihydroxid zu verwenden, so daß das Produkt bei einem alkalischeren pH-Wert ausfällt and die Mitausfällung von Stearinsäure verhindert wird. Bei dieser Ausführungsform des Verfahrens sind Erhitzungszeit, Zugabezeit und Rührgeschwindigkeit weniger kritisch, so daß es sich besser für eine Durchführung in technischem Maßstab eignet. Zur Neutralisation verwendet man bevorzugt Schwefelsäure.

Bevorzugt setzt man 1 Mol reine Stearinsäure einer wäßrigen Lösung von 4 Mol Natriumhydroxid zu, erhitzt die Lösung auf etwa 90° C und setzt ihr dann eine wäßrige Lösung von 1 Mol Alaun von

Bekannte Adjuvantien in der Form von Emulsionen, wie sie beispielsweise in der US-PS 3149 036 »5 beschrieben sind, enthalten ein Aluminiumstearat des Handels. Jedoch haben Tests gezeigt, daß sogar das USP-Material unrein ist, d. h. ein Gemisch von Fettsäureresten, hauptsächlich Stearinsäure- und

Palmitinsäureresten, enthält. Ein solches unreines 3< > etwa 85° C zu; der pH-Wert wird dann auf etwa 7 Material ist aber als Komponente einer parenteral eingestellt, das Gemisch auf Umgebungstemperatur

gekühlt und der Niederschlag abgetrennt, nut Wasser gewaschen und getrocknet.

zu verabreichenden Vakzine, deren Zusammensetzung unveränderlich und bekannt sein soll, unerwünscht.

Und zwar ist aus der US-PS 30 56 819 ein Verfahren zur Herstellung von Aluminiummonostearat bekannt, bei dem eine wäßrige Lösung eines basischen Aluminiumchlorids zu einer Lösung von Stearinsäure und wäßrigem Natriumhydroxid im Molverhältnis von 1:1:1 gegeben wird, wonach die Mischung auf dem Wasserbad bis zur Produktausfällung erhitzt wird. Nach dem Waschen des Produkts zur Entfernung von Chlorionen muß das Produkt im Soxhlet extrahiert werden, um freie Stearinsäure zu entfernen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von reinem Aluminiummonostearat, indem man reine Stearinsäure, ein Al-Salz und ein Alkalihydroxid in einem Molverhältnis Stearinsäure

Beispiel 1

20,0 g (0,07030 Mol) Stearinsäure (99,9 % rein gemäß Dampiphasenchromatographie),

33,36 g (0,0703 Mol) Aluminiumkaliumsulfat (Reagenz-Oualität),
(0,282 Mol) Natriumhydroxid,

11.25 g
2,81

H₂O.

20,0 g (0,0703 Mol) Stearinsäure wurden einer Lösung von 11,25 g (0,2812MoI) Natriumhydroxid in 1,4 1 Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 90° C erhitzt. Eine Lösung von Aluminiumkaliumsulfat (Alaun) in 1,41 Wasser wurde auf 85° C erhitzt und innerhalb 20 Minuten der trüben Lösung zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches

zu Al-Salz von 1:1. in verdünnter wäßriger Lösung 50 wurde während der Zugabe bei 85 ± 2° C gehalten. bei erhöhter Temperatur miteinander umsetzt, das Nachdem 7O°/o der Alaunlösung zugesetzt waren, dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einem Mol- erfolgte die Ausfällung von etwas Feststoff. Das Verhältnis von 1:1:3 bis 4 bei 78 bis 87° C arbeitet, basische (pH-Wert 9,65) heterogene Gemisch wurde als Al-Salz das Alaun verwendet und das Gemisch dann 30 Minuten bei 83 bis 84° C gealtert. Dann erforderlichenfalls anschließend mit Säure bis etwa 55 wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches innerpH 7 neutralisiert. halb 30 Minuten mit 35 ml 2 η-Schwefelsäure bei 81

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil,

daß die Ausfällung von Stearinsäure verhindert wird.

Das erfindungsgemäß erhaltene Produkt findet

Verwendung als Stabilisator von Wasser-Öl-Emul- 6° 25° C gekühlt. Während des Kühlens wurde ein Ansionen in Adjuvans-Vakzine-Präparaten. steigen des pH-Wertes jiuf 8,6 bemerkt. Das Gemisch

Typische Adjuvantien enthalten 0,5 bis 10⁰/o
Emulgator, wie Isomannid-monooleat, 0,5 bis lO°/o
reines Aluminium-monostearat und 80 bis 99°/o
Trägeröl. Besonders bevorzugt sind Adjuvantien, die 65 gewaschen, um die Hauptmenge Sulfat abzutrennen. 1 bis 3 Vo reines Aluminium-monostearat und 1 bis Die Prüfung auf SOf (Bariumchlorid) war bei den

bis 83° C auf 7,3 eingestellt. Das Produkt fiel während der Zugabe der Säure vollständig aus. Das Reaktiünsgemisch wurde innerhalb 3 Stunden auf

wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gealtert und dann filtriert (Filtrat pH-Wert 8,1). Das Produkt wurde 7mal durch Aufschlämmen mit 225 ml Wasser

5^φ/ο reines Isomannid-monooleat enthalten. Vakzinenrodukte. die eine wäßrige Antigenkomponente als letzten drei Waschflüssigkeiten negativ. Der Kuchen wurde über Nacht luftgetrocknet und dann im

Vakuum bei 100° C bis zur Gewichtskonstanz ge- 90° C erhitzt. Eine Lösung von Aluminiumkaliumtrocknet Man erhielt 23,50 g (98 bis 99°/o) Alumi- sulfat (Alaun) in 6,31 Wasser wurde auf 50° C ernium-monostearat. wärmt und innerhalb von 20 Minuten der trüben

Lösung zugesetzt. Die Temperatur des Reaktions-

Die Analyse des obigen Produktes ergab: _{5 gemis(}f_hes £u_{rde wä}hrend der Zugabe bei 80 ± 2° C

Berechnet Gefunden gehalten. Nachdem etwa 60 bis 70% der Alaun-

Al₂O₃ 14,8 °/o 14,8 % " lösung zugesetzt waren, fiel ein Feststoff aus. Nach

Stearinsäure 82,5 8 <Vo 80,5; 81,O^c/o Beendigung der Zugabe wurde das heterogene GeSulfat 0,5 bis 1,0 °/o misch innerhalb 3 Stunden und 15 Minuten auf 25 C

Wasser io und dann innerhalb 1 Stunde und 45 Minuten auf

(gemäß Karl-Fischer) .. l,9«/o 5⁰C gekühlt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei

bei 5° C gealtert und filtriert. Das Produkt wurde

B e i s ρ i e 1 2 _{7mal durch} Aufschlämmen in 11 Wasser gewaschen,

90,0 g (0,3163 Mol) Stearinsäure (99,95 % rein um Sulfat abzutrennen. Die Prüfung auf SO/ (Barium-

gemäß Dampfphasenchromatographie), 15 chlorid) war bei den letzten beiden Waschfiussigkeiten 150,0 g (0,3163 Mol) Aluminiamkaliumsulfat negativ. Der Kuchen wurde über Nacht luftgetrock-

(Reagenz-Qualität), net und dann im Vakuum bei 100° C bis zur Ge-

38Og (0,9500 Mol) Natriumhydroxid, wichtskonstanz getrocknet. Man erhielt 107,2 g

12^61 Wasser. (99 °/o) Aluminiurn-monostearat (LOD 0,62 %>).

90,0 g (0,316MoI) Stearinsäure wurden einer Analyse für C₁₈H₃₇O₄ ^A1:

Lösung von 38,0g (0,9500MoI) Natriumhydroxid Berechnet .... C 62,76, H 10,83, A /,83;
in 6,31 Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde auf gefunden C 63,13, H 11,03, Al 8,04.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von reinem Aluminium-monostearat, indem man reine Stearinsäure, ein Al-Salz und ein Alkalihydroxid in einem Molverhältnis Stearinsäure zu Al-Salz von 1 :1 in verdünnter wäßriger Lösung bei erhöhter Temperatur miteinander umsetzt, dadurch disperse Phase enthalten, enthalten 10 bis 90 Volumprozent Adjuvansmaterial und vorzugsweise 50 Volumprozent wäßrige Antigenphase und 50% Adjuvans.

Reines Aluminium-monostearat hat die Formel CHJCHA₁₁Co₂AI(OH).,, MG 344,37. Berechnet für C₁₈H₃₇O₄Al: C 62,76; H 10,83; Al 7,83, Al₂O₃ 14,8«/o, Stearinsäure 82,58°/o.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet