FI74949C - Framstaellningsfoerfarande foer 6-klor- -metyl-karbazol-2-aettiksyra. lisaeys patenttiin 71130 - tillaegg till patent 71130 - Google Patents

Description

|·«α*Τ·| fm M1 KUULUTUSJULKAISU 74049 [B] (11) UTLAGGNINGSSKRIFT 1 H * C PitG.-'.-i . ',ty (45) r-t.: .:. ·. c : M.-t 11 CM 1130 (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 c 07 D 209/88

SUOMI-FINLAND

(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 800*»21 (22) Hakemispäivä - Ansöknmgsdag 12.02.80

Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä -Giltighetsdag 23.07-79

Patent-och registerstyrelsen (41) Tuiiut julkuksi - Biivit offenttig 12.02.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul julkaisun pvm.- y\ _ 12.87

Ansökan utlagd och utl skriften publicerad (86) Kv hakemus - Int ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 02.03.79 Sveitsi-Schweiz(CH) 210^/79 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Willy Zwahlen, Thiirnen, Sveitsi-Schweiz(CH) (7*0 Oy Kolster Ab (5**) 6-kloor i -06-metyy 1 i-karbatsol i-2-et ikkahapon valmistusmenetelmä - Fram-stä11 ningsförfarande för 6-klor-OC-metyl-karbazol-2-ättiksyra (61) Lisäys patenttiin 71130 - Tillägg till patent 71130

Keksinnön kohteena on FI-patenttihakemuksen 792301 mukainen menetelmä farmaseuttisten ominaisuuksiensa suhteen tunnettujen 6-kloori-°^-metyyli-karbatsoli-2-etikkahappojen valmistamiseksi.

Tähän saakka tämä yhdiste on valmistettu käsittelemällä 6-kloori-es:, -metyyli-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli-2-etikkahappo-etyyliesteriä aromatisointiaineella, kuten p-kloorianiliinilla, sekä hydrolysoimalla saatu 6-kloori-cy.-metyylikarbatsoli-2-etik-kahappoetyyliesteri. Tämän tunnetun, FI-patenttijulkaisussa 59244 kuvatun menetelmän haitta on aromatisointiaineen, kuten p-kloori-aniliinin käytössä, mikä johtaa ei-toivottujen sivutuotteiden, erityisesti vaikeasti käytettävien, klooripitoisten sivutuotteiden, kuten tetrakloorihydrokinonin muodostumiseen. Tämän menetelmän toinen haitta on siinä, että aromatisointiainetta ei voida 2 74949 ilman muuta poistaa ja se voidaan regeneroida vain kuluttamalla.

Sitä vastoin kyseessä olevan keksinnön mukaisesti 6-kloo-ri-'X-metyyli-karbatsoli-2-etikkahappoa voidaan valmistaa hyvällä saannolla ilman mainittuja haittoja.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että tetrahydrokarbatsolijohdannainen, jolla on kaava I

ch3 (i)

\ N /\^\ ' / C00R H ^COOR

jossa R merkitsee alempaa alkyyliä, aromatisoidaan käsittelemällä kloorilla ja saatu karbatsolijohdannainen, jolla on kaava II

^ (II) CH3

/C0°R

H ^ COOR

jossa R merkitsee samaa kuin edellä, hydrolysoidaan ja dekarboksy-loidaan.

Alempi alkyyli R voi olla haarautunut tai edullisesti suo-raketjuinen. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli ja butyyli, jolloin kaksi ensimmäistä, erityisesti etyyli, ovat edullisia.

Kaavan I mukaisen tetrahydrokarbatsolijohdannaisen aroma-tisointi suoritetaan sopivasti aproottisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, metyleenikloridissa tai etyleenikloridissa, edullisesti tolueenissa, korotetussa lämpötilassa, edullisesti lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautus-jäähdytyslämpötilan välillä ja samalla lisätään hitaasti klooria. Edullisesti kloori lisätään noin 2-8 tunnin kuluessa, erityisen edullisesti noin neljän tunnin kuluessa. Kun käytetään metyleenikloridia, on aromatisointilämpötila sopivasti noin 3 74949 40 °C ja tolueenia käytettäessä noin 50 °C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä, edullisesti 75 °C.

Kaavan II mukainen karbatsolijohdannainen voidaan eristää tunnetulla tavalla esim. kiteyttämällä reaktioseoksesta tai käyttää in situ keksinnön mukaisen menetelmän seuraavissa reak-tiovaiheissa.

Kaavan II mukaisen karbatsolijohdannaisen hydrolysointi ja dekarboksylointi voidaan suorittaa samanaikaisesti sinänsä tunnetulla tavalla, käsittelemällä hapoilla, esim. jääetikan avulla jonkin halogeenivedyn, kuten suolahapon läsnäollessa.

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan toteuttaa epäjatkuvana menetelmänä tai edullisesti jatkuvana menetelmänä.

Lähtöaineena käytettävä kaavan I mukainen yhdiste voidaan saada siten, että<X-metyyli-3-oksosykloheksaanimalonihappodi-alempialkyyliesteri, jolla on kaava III

0

/S

CH3 111

''^COOR

jossa R merkitsee alempaa alkyyliä, saatetaan reagoimaan p-kloo-rifenyylihydratsiinin kanssa sopivasti jossain inertissä, orgaanisessa liuottimessa, kuten alkanolissa, esim. etanolissa, lämpötilassa, joka on noin 25 - 100 °C, edullisesti huoneen lämpötilassa .

Esimerkki 100 litran reaktiokattilaan lisätään 2,5 kg (6-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-2-karbatsolyyli)-metyylimalonihappodietyyli-esteriä sekä 75 1 tolueenia. Samalla sekoittaen kuumennetaan 75 °C:seen, ja kattila evakuoidaan -0,06 MPa:han. Neljän tunnin aikana johdetaan hitaasti 940 g kaasumaista klooria.

Reaktioliuos jäähdytetään 20 °C:seen. Lisätään 10 1 ioni-tonta vettä. Vesifaasin pH-arvo säädetään 1,25 kg:11a natriumbikarbonaattia pH-arvoon 8 - 9 ja vesifaasi erotetaan. Tolueenifaasiin lisätään 10 1 ionitonta vettä, seosta sekoitetaan ja vesi- 4 74949 faasi erotetaan. Yhdistetyt vesifaasit uutetaan 15 1:11a metylee-nikloridia. Metyleenikloridifaasi höyrystetään tyhjössä, toluee-nifaasi lisätään ja väkevöidään tyhjössä 5 l:n lopputilavuuteen. Sitten jäähdytetään 0 °C:seen ja sekoitetaan yön yli tässä lämpötilassa. Tuote imetään ja pestään 1 1:11a tolueenia. Yli yön, 60 °C:ssa suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 2,1 kg (85 % teoreettisesta) (6-kloori-2-karbatsolyyli)-metyylimalonihappodi-etyyliesteriä, sp. 134 - 136 °C.

Useamman erän emäliuokset väkevöidään 1/10 osaan niiden tilavuudesta. Kiteyttämisen jälkeen saadaan lisäksi 170 g (6,8 %) tuotetta erää kohti.

Seosta, jossa on 247 g (6-kloori-2-karbatsolyyli)-metyy-limalonihappodietyyliesteriä, 1,9 1 jääetikkaa ja 1,9 1 6N suolahappoa palautusjäähdytetään yön yli, samalla sekoittaen, ja muodostunut musta liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Muodostunut kiinteä aine suodatetaan, pestään etikkahappo/vesiseok-sella (1/1) ja vedellä sekä kuivataan. Saatu, 192 g:n suuruinen erä raakaa 6-kloori-cK-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoa liuotetaan 1,2 litraan IN kaliumhydroksidia, liuos uutetaan neljällä 300 ml:n suuruisella dietyylieetteri-erällä ja tehdään happamek-si lisäämällä 100 ml väkevöityä suolahappoa, jäähdyttämällä samalla jäähauteessa. Sekoitetaan 15 minuutin ajan, saostunut kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 167.7 g tuotetta. Viimeinen puhdistus suoritetaan kiteyttämällä 4.7 l:sta kiehuvaa 1,2-dikloorietaania, jossa on 8,0 g aktiivi-hiiltä. Liuosta jäähdytetään yön yli, kiteet suodatetaan, pestään dikloorietaanilla ja kuivataan. Saadaan 103,8 g (57,3 % teoreettisesta määrästä) kiinteää valkoista ö-kloori-0^-metyylikarbatso-li-2-etikkahappoa, sp. 198,5 - 201 °C.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 2,5 g natriumia lisätään 325 ml:aan etanolia, viiden minuutin sisällä lisätään liuos, jossa on 200 g metyylimalonihap-podietyyliesteriä ja seosta sekoitetaan tunnin ajan. Tunnin kuluessa lisätään sitten liuos, jossa on 100 g 2-sykloheksan-l-onia 130 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitetaan yön yli. Sen jälkeen, kun on lisätty 20 ml etikkahappoa, seosta haihdutetaan, syntynyt öljy liuotetaan 1,31 litraan dietyylieetteriä ja liuos- 5 74949 ta pestään vedellä. Eetteriliuos kuivataan, suodatetaan ja kuivataan vielä kerran, eetteri poistetaan alennetussa paineessa ja jäljelle jäänyt öljy tislataan tyhjössä. Saadaan 211,5 g (75,4 % teoreettisesta) °<.-metyyli-3-oksosykloheksaanimalonihap-podietyyliesteriä, kiehumispiste 129 - 130 °C/0,2.

Seosta, jossa on 100 g c^-metyyli-3-oksosykloheksaani-malonihappodietyyliesteriä, 66,3 g p-kloorifenyylihydratsiini-hydrokloridia ja 300 ml etanolia, sekoitetaan 1 1/2 tunnin ajan ja palautusjäähdytetään sitten 1 1/2 tunnin ajan. Seos jätetään yli yön seisomaan huoneen lämpötilaan, jäähdytetään sitten jää-hauteessa ja kiteet suodatetaan. Suodatuskakku kuivataan, pestään jääkylmällä etanolilla ja sitten heksaani/etanoli (1/1)-seoksella ja kuivataan. Muodostuvaa kiinteää ainetta (97,1 g) sekoitetaan jäähauteessa typpikehän alla 500 ml:n kanssa vettä, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 78,8 g (56,5 % teoreettisesta) (6-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2-karbatsolyyli)-metyylimalonihappodietyyliesteriä, sp. 129 - 130 °C.

Claims (3)

74949 6

1. FI-patenttihakemuksen 792301 mukainen menetelmä 6-kloori-iX-metyyli-karbatsoli-2-etikkahapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tetrahydrokarbatsolijohdannainen, jolla on kaava I n “a m j^coor H ^COOR jossa R merkitsee alempaa alkyyliä, aromatisoidaan käsittelemällä kloorilla ja saatu karbatsolijohdannainen, jolla on kaava II cV^i- CH, s00* H ^COOR jossa R merkitsee samaa kuin edellä, hydrolysoidaan ja dekarboksy-loidaan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R merkitsee etyyliä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aromatisointi suoritetaan aprootti-sessa liuottimessa, erityisesti tolueenissa.