FI74949B - Framstaellningsfoerfarande foer 6-klor- -metyl-karbazol-2-aettiksyra. lisaeys patenttiin 71130 - tillaegg till patent 71130 - Google Patents
Framstaellningsfoerfarande foer 6-klor- -metyl-karbazol-2-aettiksyra. lisaeys patenttiin 71130 - tillaegg till patent 71130 Download PDFInfo
- Publication number
- FI74949B FI74949B FI800421A FI800421A FI74949B FI 74949 B FI74949 B FI 74949B FI 800421 A FI800421 A FI 800421A FI 800421 A FI800421 A FI 800421A FI 74949 B FI74949 B FI 74949B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chloro
- methyl
- carbazole
- formula
- tillaegg
- Prior art date
Links
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Description
|·«α*Τ·| fm M1 KUULUTUSJULKAISU 74049 [B] (11) UTLAGGNINGSSKRIFT 1 H * C PitG.-'.-i . ',ty (45) r-t.: .:. ·. c : M.-t 11 CM 1130 (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 c 07 D 209/88
S U O M I - F I N L A N D
(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 800*»21 (22) Hakemispäivä - Ansöknmgsdag 12.02.80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä -Giltighetsdag 23.07-79
Patent-och registerstyrelsen (41) Tuiiut julkuksi - Biivit offenttig 12.02.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul julkaisun pvm.- y\ _ 12.87
Ansökan utlagd och utl skriften publicerad (86) Kv hakemus - Int ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 02.03.79
Sveitsi-Schweiz(CH) 210^/79 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Willy Zwahlen, Thiirnen, Sveitsi-Schweiz(CH) (7*0 Oy Kolster Ab (5**) 6-kloor i -06-metyy 1 i-karbatsol i-2-et ikkahapon valmistusmenetelmä - Fram-stä11 ningsförfarande för 6-klor-OC-metyl-karbazol-2-ättiksyra (61) Lisäys patenttiin 71130 - Tillägg till patent 71130
Keksinnön kohteena on FI-patenttihakemuksen 792301 mukainen menetelmä farmaseuttisten ominaisuuksiensa suhteen tunnettujen 6-kloori-°^-metyyli-karbatsoli-2-etikkahappojen valmistamiseksi.
Tähän saakka tämä yhdiste on valmistettu käsittelemällä 6-kloori-es:, -metyyli-1,2,3,4-tetrahydrokarbatsoli-2-etikkahappo-etyyliesteriä aromatisointiaineella, kuten p-kloorianiliinilla, sekä hydrolysoimalla saatu 6-kloori-cy.-metyylikarbatsoli-2-etik-kahappoetyyliesteri. Tämän tunnetun, FI-patenttijulkaisussa 59244 kuvatun menetelmän haitta on aromatisointiaineen, kuten p-kloori-aniliinin käytössä, mikä johtaa ei-toivottujen sivutuotteiden, erityisesti vaikeasti käytettävien, klooripitoisten sivutuotteiden, kuten tetrakloorihydrokinonin muodostumiseen. Tämän menetelmän toinen haitta on siinä, että aromatisointiainetta ei voida 2 74949 ilman muuta poistaa ja se voidaan regeneroida vain kuluttamalla.
Sitä vastoin kyseessä olevan keksinnön mukaisesti 6-kloo-ri-'X-metyyli-karbatsoli-2-etikkahappoa voidaan valmistaa hyvällä saannolla ilman mainittuja haittoja.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että tetrahydrokarbatsolijohdannainen, jolla on kaava I
ch3 (i)
\ N /\^\ ' / C00R H ^COOR
jossa R merkitsee alempaa alkyyliä, aromatisoidaan käsittelemällä kloorilla ja saatu karbatsolijohdannainen, jolla on kaava II
^ (II) CH3
/C0°R
H ^ COOR
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, hydrolysoidaan ja dekarboksy-loidaan.
Alempi alkyyli R voi olla haarautunut tai edullisesti suo-raketjuinen. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli ja butyyli, jolloin kaksi ensimmäistä, erityisesti etyyli, ovat edullisia.
Kaavan I mukaisen tetrahydrokarbatsolijohdannaisen aroma-tisointi suoritetaan sopivasti aproottisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, metyleenikloridissa tai etyleenikloridissa, edullisesti tolueenissa, korotetussa lämpötilassa, edullisesti lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautus-jäähdytyslämpötilan välillä ja samalla lisätään hitaasti klooria. Edullisesti kloori lisätään noin 2-8 tunnin kuluessa, erityisen edullisesti noin neljän tunnin kuluessa. Kun käytetään metyleenikloridia, on aromatisointilämpötila sopivasti noin 3 74949 40 °C ja tolueenia käytettäessä noin 50 °C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä, edullisesti 75 °C.
Kaavan II mukainen karbatsolijohdannainen voidaan eristää tunnetulla tavalla esim. kiteyttämällä reaktioseoksesta tai käyttää in situ keksinnön mukaisen menetelmän seuraavissa reak-tiovaiheissa.
Kaavan II mukaisen karbatsolijohdannaisen hydrolysointi ja dekarboksylointi voidaan suorittaa samanaikaisesti sinänsä tunnetulla tavalla, käsittelemällä hapoilla, esim. jääetikan avulla jonkin halogeenivedyn, kuten suolahapon läsnäollessa.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan toteuttaa epäjatkuvana menetelmänä tai edullisesti jatkuvana menetelmänä.
Lähtöaineena käytettävä kaavan I mukainen yhdiste voidaan saada siten, että<X-metyyli-3-oksosykloheksaanimalonihappodi-alempialkyyliesteri, jolla on kaava III
0
/S
CH3 111
''^COOR
jossa R merkitsee alempaa alkyyliä, saatetaan reagoimaan p-kloo-rifenyylihydratsiinin kanssa sopivasti jossain inertissä, orgaanisessa liuottimessa, kuten alkanolissa, esim. etanolissa, lämpötilassa, joka on noin 25 - 100 °C, edullisesti huoneen lämpötilassa .
Esimerkki 100 litran reaktiokattilaan lisätään 2,5 kg (6-kloori- 1,2,3,4-tetrahydro-2-karbatsolyyli)-metyylimalonihappodietyyli-esteriä sekä 75 1 tolueenia. Samalla sekoittaen kuumennetaan 75 °C:seen, ja kattila evakuoidaan -0,06 MPa:han. Neljän tunnin aikana johdetaan hitaasti 940 g kaasumaista klooria.
Reaktioliuos jäähdytetään 20 °C:seen. Lisätään 10 1 ioni-tonta vettä. Vesifaasin pH-arvo säädetään 1,25 kg:11a natriumbikarbonaattia pH-arvoon 8 - 9 ja vesifaasi erotetaan. Tolueenifaasiin lisätään 10 1 ionitonta vettä, seosta sekoitetaan ja vesi- 4 74949 faasi erotetaan. Yhdistetyt vesifaasit uutetaan 15 1:11a metylee-nikloridia. Metyleenikloridifaasi höyrystetään tyhjössä, toluee-nifaasi lisätään ja väkevöidään tyhjössä 5 l:n lopputilavuuteen. Sitten jäähdytetään 0 °C:seen ja sekoitetaan yön yli tässä lämpötilassa. Tuote imetään ja pestään 1 1:11a tolueenia. Yli yön, 60 °C:ssa suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 2,1 kg (85 % teoreettisesta) (6-kloori-2-karbatsolyyli)-metyylimalonihappodi-etyyliesteriä, sp. 134 - 136 °C.
Useamman erän emäliuokset väkevöidään 1/10 osaan niiden tilavuudesta. Kiteyttämisen jälkeen saadaan lisäksi 170 g (6,8 %) tuotetta erää kohti.
Seosta, jossa on 247 g (6-kloori-2-karbatsolyyli)-metyy-limalonihappodietyyliesteriä, 1,9 1 jääetikkaa ja 1,9 1 6N suolahappoa palautusjäähdytetään yön yli, samalla sekoittaen, ja muodostunut musta liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Muodostunut kiinteä aine suodatetaan, pestään etikkahappo/vesiseok-sella (1/1) ja vedellä sekä kuivataan. Saatu, 192 g:n suuruinen erä raakaa 6-kloori-cK-metyylikarbatsoli-2-etikkahappoa liuotetaan 1,2 litraan IN kaliumhydroksidia, liuos uutetaan neljällä 300 ml:n suuruisella dietyylieetteri-erällä ja tehdään happamek-si lisäämällä 100 ml väkevöityä suolahappoa, jäähdyttämällä samalla jäähauteessa. Sekoitetaan 15 minuutin ajan, saostunut kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 167.7 g tuotetta. Viimeinen puhdistus suoritetaan kiteyttämällä 4.7 l:sta kiehuvaa 1,2-dikloorietaania, jossa on 8,0 g aktiivi-hiiltä. Liuosta jäähdytetään yön yli, kiteet suodatetaan, pestään dikloorietaanilla ja kuivataan. Saadaan 103,8 g (57,3 % teoreettisesta määrästä) kiinteää valkoista ö-kloori-0^-metyylikarbatso-li-2-etikkahappoa, sp. 198,5 - 201 °C.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 2,5 g natriumia lisätään 325 ml:aan etanolia, viiden minuutin sisällä lisätään liuos, jossa on 200 g metyylimalonihap-podietyyliesteriä ja seosta sekoitetaan tunnin ajan. Tunnin kuluessa lisätään sitten liuos, jossa on 100 g 2-sykloheksan-l-onia 130 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitetaan yön yli. Sen jälkeen, kun on lisätty 20 ml etikkahappoa, seosta haihdutetaan, syntynyt öljy liuotetaan 1,31 litraan dietyylieetteriä ja liuos- 5 74949 ta pestään vedellä. Eetteriliuos kuivataan, suodatetaan ja kuivataan vielä kerran, eetteri poistetaan alennetussa paineessa ja jäljelle jäänyt öljy tislataan tyhjössä. Saadaan 211,5 g (75,4 % teoreettisesta) °<.-metyyli-3-oksosykloheksaanimalonihap-podietyyliesteriä, kiehumispiste 129 - 130 °C/0,2.
Seosta, jossa on 100 g c^-metyyli-3-oksosykloheksaani-malonihappodietyyliesteriä, 66,3 g p-kloorifenyylihydratsiini-hydrokloridia ja 300 ml etanolia, sekoitetaan 1 1/2 tunnin ajan ja palautusjäähdytetään sitten 1 1/2 tunnin ajan. Seos jätetään yli yön seisomaan huoneen lämpötilaan, jäähdytetään sitten jää-hauteessa ja kiteet suodatetaan. Suodatuskakku kuivataan, pestään jääkylmällä etanolilla ja sitten heksaani/etanoli (1/1)-seoksella ja kuivataan. Muodostuvaa kiinteää ainetta (97,1 g) sekoitetaan jäähauteessa typpikehän alla 500 ml:n kanssa vettä, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 78,8 g (56,5 % teoreettisesta) (6-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2-karbatsolyyli)-metyylimalonihappodietyyliesteriä, sp. 129 - 130 °C.
Claims (3)
1. FI-patenttihakemuksen 792301 mukainen menetelmä 6-kloori-iX-metyyli-karbatsoli-2-etikkahapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tetrahydrokarbatsolijohdannainen, jolla on kaava I n “a m j^coor H ^COOR jossa R merkitsee alempaa alkyyliä, aromatisoidaan käsittelemällä kloorilla ja saatu karbatsolijohdannainen, jolla on kaava II cV^i- CH, s00* H ^COOR jossa R merkitsee samaa kuin edellä, hydrolysoidaan ja dekarboksy-loidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R merkitsee etyyliä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aromatisointi suoritetaan aprootti-sessa liuottimessa, erityisesti tolueenissa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH210479 | 1979-03-02 | ||
| CH210479A CH637117A5 (de) | 1979-03-02 | 1979-03-02 | Verfahren zur herstellung eines carbazolderivates. |
| FI792301A FI71130C (fi) | 1978-08-21 | 1979-07-23 | Foerfarande foer framstaellning av alfa-metylkarbazol-2-aettiksyraderivat samt daeri anvaendbara mellanprodukter |
| FI792301 | 1979-07-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800421A FI800421A (fi) | 1980-09-03 |
| FI74949B true FI74949B (fi) | 1987-12-31 |
| FI74949C FI74949C (fi) | 1988-04-11 |
Family
ID=25689528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800421A FI74949C (fi) | 1979-03-02 | 1980-02-12 | Framstaellningsfoerfarande foer 6-klor- -metyl-karbazol-2-aettiksyra. lisaeys patenttiin 71130 - tillaegg till patent 71130 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI74949C (fi) |
-
1980
- 1980-02-12 FI FI800421A patent/FI74949C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI800421A (fi) | 1980-09-03 |
| FI74949C (fi) | 1988-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0251859B1 (fr) | Procédé de préparation d'imidazopyridines | |
| US4173562A (en) | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| KR100346672B1 (ko) | 3-o-치환 아스코르브산의 제조방법 | |
| JP3756205B2 (ja) | 芳香族ニトリルの製造方法 | |
| FI74949B (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer 6-klor- -metyl-karbazol-2-aettiksyra. lisaeys patenttiin 71130 - tillaegg till patent 71130 | |
| US4264500A (en) | Process of making 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| SU1039439A3 (ru) | Способ получени 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты или ее кальциевой соли | |
| JPH03236362A (ja) | ｐ―アセチルアミノフェノールの製造法 | |
| CN115572231B (zh) | 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法 | |
| CA1152103A (fr) | Procede de purification et d'obtention d'itanoxone de qualite pharmaceutique | |
| JPS6053039B2 (ja) | Ｎ−アセチル／イラミン酸誘導体およびその製造方法 | |
| BE858864A (fr) | Nouveaux esters d'acides phenyl- et pyridine-3-carboxylique et procede permettant leur preparation | |
| JPS6054948B2 (ja) | α，β↓−不飽和環状脂肪族ケトキシムから芳香族アミンを製造する方法 | |
| JP2009062392A (ja) | 環化法 | |
| IE64516B1 (en) | A process for the preparation of quadratic acid | |
| KR0177152B1 (ko) | 페닐렌 디아민 및 이들의 제조방법 | |
| Suzuki et al. | Facile cleavage of aryl haloacetates and 2-chloroethyl carboxylic esters with sodium telluride. A one-pot conversion of aryl esters into aryl ethers under aprotic conditions. | |
| JPH0240655B2 (fi) | ||
| SU278684A1 (ru) | Способ получения n-a1i,hjiamhaa алифатического или ароматического ряда | |
| SU585151A1 (ru) | Способ получени -хлоркетонов | |
| JP2581186B2 (ja) | ４−置換−２−シクロペンテノンエステル誘導体の製造法 | |
| EP0037271A1 (en) | Indole derivatives and process for preparing the same | |
| JPS58124750A (ja) | Ｎ−アシル−ｌ−カルノシンの製造法 | |
| JPH11152282A (ja) | 新規なカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| WO1992012972A1 (fr) | Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |