JP2009062392A - 環化法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】反応混合物1リットルにつき4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸20g以上が環化される、4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸からアゼチジン‐2‐カルボン酸への環化の方法。
【選択図】なし
Description
4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸が塩基性条件下で環化し、アゼチジン‐2‐カルボン酸を形成することは長い間知られてきた。例えば、変換のためにFowden(Biochem.J.(1956)64,323)は水酸化バリウムを使用し、Duplan et al(Bull.Soc.Chem.Chim.France(1968)4079)は水酸化ナトリウムを使用した。
本発明に従い、反応混合物1リットルにつき4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸20g以上が環化される、4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸からアゼチジン‐2‐カルボン酸への環化のための方法を提供する(今後“本発明に記載の方法”と呼ぶ)。
本発明に記載された方法では反応混合物1リットルにつき4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸20g以上が環化されるが、反応混合物1リットルにつきより多量の基質を容易に環化できることを発見した。このことおよびより低濃度に関連した前述の問題のゆえに、本発明に記載された方法においては、反応混合物1リットルにつき基質30以上、より好ましくは50以上、とりわけ75以上そして特に100g以上を環化することが好ましい。
しかし、ベンゾイルクロリドを使用したアゼチジン‐2‐カルボン酸のin situベンゾイル化(Schotten Baumann反応)とそれに続くN‐ベンゾイル誘導体の抽出が効率のよい生成物分離を提供することを発見した。そのような方法を本発明に記載された方法とともに使用すると、都合のよいことに形成された高濃度のアゼチジン‐2‐カルボン酸がそのN‐ベンゾイル誘導体の形成、および単離を促進し、低濃度において競合する傾向がある安息香酸の過剰な非生産的形成を避けることを発見した。
〔実施例〕
N‐ベンゾイルアゼチジン‐2‐カルボン酸の製造
水酸化ナトリウム(277g、6.93mol)を水(2.25L)に溶解し、効率的なオーバーヘッド攪拌をしながら溶液を105℃に加熱した。反応温度を100℃以上に維持しながら、4‐アミノ‐2‐クロロ酪酸塩酸塩(366g、2.10mol)水溶液(500ml)を20分かけて加えた。添加完了後、反応を100‐105℃でさらに5分間攪拌し、45℃に冷却した(およそ4時間)。濃塩酸でpHを8.5に調節し、内部温度が4℃になるまで溶液を氷‐水浴で冷却した。反応温度を<8℃、pH8.5(10N NaOHで滴定)に維持しながら、ベンゾイルクロリド(244ml、2.10mol)を30分かけて加えた。ベンゾイルクロリドの添加完了後、反応をさらに15分間攪拌した(全体で4.2molの塩基が取り込まれた)。pHを9.5に調整(c.NaOH)し、効率的に攪拌しながらジクロロメタン(1L)を加えた。有機相を分離し、水相を再びジクロロメタン(1L)で抽出した。水相を濃塩酸でpH1.5に酸性化し、ジクロロメタン(3x1L)で抽出した。これらの合わせた有機溶液をブライン(500ml)で洗浄、乾燥(MgSO4)、ろ過し、減圧留去して薄黄色固体(152g)を得た。1H NMR分析(CDCl3,200MHz)の結果は必要とする化合物、N‐ベンゾイル‐2‐アゼチジンカルボン酸の構造と一致した。
Claims (10)
- 反応混合物1リットルにつき4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸20g以上が環化される、4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸からアゼチジン‐2‐カルボン酸への環化の方法。
- 4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸30g/L以上が環化される、請求項1に記載された方法。
- 4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸50g/L以上が環化される、請求項2に記載された方法。
- 4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸100g/L以上が環化される、請求項3に記載された方法。
- 4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸が4‐アミノ‐2‐クロロ酪酸である、請求項1〜4のいずれか一つに記載された方法。
- 4‐アミノ‐2‐ハロ酪酸をそのヒドロハライド塩として熱水性塩基に加える、請求項1〜5のいずれか一つに記載された方法。
- 塩基が水酸化ナトリウムである、請求項6に記載された方法。
- 塩基が80℃以上の温度である、請求項6または請求項7に記載された方法。
- 水に溶解したハロアミノ酸塩酸塩を滴下して塩基溶液に加える、請求項6〜8のいずれか一つに記載された方法。
- アゼチジン‐2‐カルボン酸を、続いてベンゾイルクロリドを使用してin situでベンゾイル化し、N‐ベンゾイル誘導体を抽出する上記の請求項のいずれか一つに記載された方法。
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