FI76782C - Amid innehaollande d-2-(6-metoxi-2- naftyl)-propionsyrans kinconidinsalt och foerfarande foer dess framstaellning. - Google Patents
Amid innehaollande d-2-(6-metoxi-2- naftyl)-propionsyrans kinconidinsalt och foerfarande foer dess framstaellning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76782C FI76782C FI831784A FI831784A FI76782C FI 76782 C FI76782 C FI 76782C FI 831784 A FI831784 A FI 831784A FI 831784 A FI831784 A FI 831784A FI 76782 C FI76782 C FI 76782C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- naphthyl
- methoxy
- propionic acid
- salt
- cinchonidine
- Prior art date
Links
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical class C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 claims description 26
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000007813 chromatographic assay Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- -1 6-methoxy-2-naphthyl Chemical group 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 76782
Amidia sisältävä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuola ja menetelmä sen valmistamiseksi
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 812377 5
Keksintö koskee amidia sisältävän d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuolaa ja menetelmää tällaisen suolan valmistamiseksi.
d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo on tunnettu 10 aine, jolla on tulehdusta estäviä, kipua lievittäviä ja kuumetta alentavia ominaisuuksia ja sitä on kuvattu US-patentissa 3 904 682. Tunnetaan myös useita sen valmistusmenetelmiä, mutta yleensä ne eivät ole stereospesifisiä sikäli, että niissä valmistetaan ensin d- ja 1-2-(6-metok-15 si-2-naftyyli)propionihappojen raseeminen seos, joka sen jälkeen hajotetaan kahdeksi optiseksi antipodiksi muodostamalla suoloja, optisesti aktiivisten orgaanisten emästen kanssa, käyttäen hyväksi näiden kahden d- ja 1-isomeerin emästen kanssa muodostuvien suolojen erilaisia liukoisuuk-20 siä sopivassa liuottimessa (ks. esimerkiksi DE-hakemusjulkaisut 1 934 460, 2 005 454, 2 013 641 ja 2 159 011 sekä US-patentit 3 658 858 ja 3 658 863.
Keksinnön mukaista amidia sisältävää d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuolaa voidaan käyttää 25 d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappojen seosten hajottamiseksi optisesti aktiivisiksi antipodeiksi. Näiden kahden optisesti aktiivisen isomeerin, nimittäin oikealle kiertävän ja vasemmalle kiertävän isomeerin erottaminen ja pääasiallisesti oikealle kiertävän isomeerin saaminen tyy-30 dyttävällä saannolla ja puhtaudella, niin että sitä voidaan käyttää terapiassa, on aina ollut vaikeaa, huolimatta työvaiheiden näennäisestä yksinkertaisuudesta.
Patenttikirjallisuudessa on kuvattu useita menetelmiä d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappojen seos-35 ten hajottamiseksi vastaaviksi optisiksi antipodeiksi. Kaikilla näillä menetelmillä on huomattavia haittoja, jotka johtuvat sekä haihtuvien että vaarallisten liuottimien, 2 76782 kuten metanolin tai etanolin käytöstä ja siitä, että haluttu tuote, ts. oikealle kiertävä isomeeri, saadaan vaadittavalla puhtaudella ainoastaan useiden uudelleenkitey-tysten jälkeen, jotka huomattavasti huonontavat lopullista 5 saantoa.
Siten esimerkiksi FR-hakemusjulkaisun 2 035 846 mukaan hajottaminen optisiksi antipodeiksi tapahtui kaatamalla molaarinen määrä 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni-hapon raseemista seosta metanoliin, kuumentamalla kiehuma-10 pisteeseen täydelliseen liukenemiseen pääsemiseksi, lisäämällä tähän liuokseen molaarinen määrä optisesti aktiivista orgaanista emästä, esimerkiksi kinkonidiinia liuotettuna metanoliin, kuumentamalla näin saatua seosta ja jäähdyttämällä vähitellen ja ymppäämällä samanaikaisesti d-2-(6-metok-15 si-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuolan kiteellä. d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suola, joka on vähemmän liukoinen metanoliin kuin vastaava vasemmalle kiertävä isomeeri, saostui ja kiteytetään uudelleen useita kertoja ennen käsittelemistä sinänsä tunnetulla tavalla halu-20 tun lopputuotteen, ts. d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon saamiseksi.
Tähän menetelmään liittyvät haitat ovat ilmeisiä. Menetelmässä on käytettävä suuria määriä haihtuvaa ja helposti syttyvää liuotinta, joka täytyy kuumentaa kiehumapis-25 teeseen, ja on suoritettava useita uudelleenkiteytyksiä tuotteen saamiseksi, jolla on vaadittava puhtausaste ja ne huonontavat lopullista saantoa. Itse asiassa ei saantoa eikä liioin optisia puhtausarvoja ole ilmoitettu mainitussa FR-hakemusjulkaisussa.
30 Uudelleenkiteyttämistä tarvitaan sen tähden, että oikealle kiertävän isomeerin kinkonidiinisuola aina sisältää enemmän tai vähemmän olennaisia määriä vasemmalle kiertävän isomeerin vastaavaa suolaa.
Kahdessa myöhemmässä julkaisussa, nimittäin US-pa-35 tentissä 3 683 015 ja DE-hakemusjulkaisussa 2 319 245 kuvataan kahta parannettua menetelmää 2-(6-metoksi-2-naftyy li) propionihapon d- ja 1-isomeerien erottamiseksi. Nämä 3 76782 menetelmät noudattavat pääasiallisesti FP.-hakemusjulkaisussa 2 035 846 esitettyä menetelmää sillä erolla, että erottaminen optisesti aktiivisen orgaanisen emäksen avulla suoritetaan ennalta määrätyn emäksisen aineen läsnäol-5 lessa, jonka pk oli suurempi kuin 8.
a
Tavallisesti tämä aine on trietvyliamiini, US-pa-tentin 3 683 013 mukaisesti tai kaliumhydroksidi, DE-hake-musjulkaisun 2 319 245 mukaisesti. Emäksisen aineen lisäämisellä pyritään muuttamaan liukoisuutta siten, että edis-10 tetään d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suolan saostumista suuremmalla puhtausasteella käyttäen samanaikaisesti pientä määrää ennalta määrättyä optisesti aktiivista orgaanista emästä, joka sattumalta on melko kallis yhdiste.
Myös näissä parannetuissa menetelmissä täytyy käyttää suu-15 ria määriä haihtuvia ja helposti syttyviä liuottimia, kuten metanolia. Lisäksi oikealle kiertävän isomeerin kinko-nidiinisuola täytyy kiteyttää useita kertoja sen saamiseksi pääasiallisesti vapaaksi vasemmalle kiertävän isomeerin vastaavasta suolasta, minkä jälkeen halutun puhtausasteen 20 omaava d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionhappo otetaan sinänsä tunnetulla tavalla talteen.
Esillä oleva keksintö koskee d-2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)propionihapon kinkonidiinisuolaa, jolle on tunnusomaista, että se sisältää noin 9,5 - 14 paino-% amidia, 25 joka on dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi. Keksintö koskee myös menetelmää tämän suolan valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että molaarinen määrä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja molaarinen ekvivalentti kinkonidiinia liuotetaan amidiin lämpötilassa 30 55-80°C, minkä jälkeen muodostunut liuos jäähdytetään hitaas ti lämpötilaan noin 0-20°C.
Keksinnön mukaista suolaa voidaan käyttää ymppäys-kiteenä menetelmässä, jossa valmistetaan d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappojen seoksen ja kinkonidii-35 nin liuos liuottamalla lämpötilassa noin 70-90°C mainittu 4 76782 seos orgaaniseen liuottimeen, joka on formamidi, monometyy-liformamidi, dimetyyliformamidi, monoetyyliformamidi, di-etyyliformamidi, monometyyliasetamidi tai dimetyyliaset-amidi ja kuumentamalla saatua seosta, kunnes liukeneminen 5 on täydellinen. Näin saatu liuos jäähdytetään vähitellen ja ympätään määrätyssä lämpötilassa keksinnön mukaisen, noin 9.5 - 14 paino-% edellä käytettyä amidia sisältävän d-2-(6-metoksi-2-naftyyli) propionihapon kinkonidiinisuolan kiteillä. Jäähdyttämistä jatketaan, kunnes oikealle kiertävän 10 isomeerin kinkonidiinisuola saostuu. Vasemmalla kiertävän isomeerin suola, joka on liukoisempi, samoin kuin vapaa happo, jäävät liuokseen. Saatua suolaa käsitellään sinänsä tunnetulla tavalla esimerkiksi mineraalihapoilla sopivissa orgaanisissa liuottimissa vapaan d-2-(6-metoksi-2-naftyy-15 li) propionihapon saamiseksi.
Käytännössä menetelmä suoritetaan siten, että sus-pendoidaan molaarinen määrä d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli) propionihappojen pääasiallisesti raseemista seosta ja noin 0,5 mooliekvivalenttia kinkonidiinia amidiin, joka on 20 dimetyyliformamidi (josta tämän jälkeen käytetään lyhennys tä DMF) tai dimetyyliasetamidi (josta tämän jälkeen käytetään lyhennystä DMA), lämpötilassa noin 70-90°C, edullisesti noin 75-80°C. Saatua liuosta pidetään tällä lämpötila-välillä noin 10-30 minuuttia, minkä jälkeen se hitaasti 25 ja vähitellen jäähdytetään. Kun lämpötila laskee noin 70-50°C:seen, edullisesti noin 66-60°C:seen, liuos ympätään keksinnön mukaisen d-2-(6-metoksi-2-naftyyli) propionihapon kinkonidiinisuolan kiteillä, joka sisältää noin 9.5 - 14 paino-% amidia, esimerkiksi DMF:ää tai DMA:ta.
30 On havaittu, että amidin painomäärä voi vaihdella välillä noin 9,5 - 12 %, kun käytetään DMF:ää ja välillä noin 10,5 - n. 14 %, kun käytetään DMA:ta.
Lämpötila, jossa ymppääminen tapahtuu, voi vaihdella riittävän laajoissa rajoissa. Lämpötilaväli 70-50°C osoit-35 tautui kuitenkin sopivimmaksi oikealle kiertävän 5 76782 isomeerin suolan saamiseksi, joka on pääasiallisesti vapaa vasemmalle kiertävän isomeerin suolasta.
Jäähdyttämistä jatketaan, kunnes saavutetaan lämpötila, joka on noin huoneen lämpötilan ja 0°C:n väliltä, jol-5 loin, pienestä liukoisuudestaan johtuen d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuola saostuu, jolloin suola vielä sisältää noin 9,5 - 14 paino-% amidia.
Näin saatu tuote otetaan talteen suodattamalla, ja jos halutaan, se voidaan saattaa edelleen uudelleenkitey-10 tettäväksi käyttäen liuottimena samaa amidia, jota käytettiin edellisissä vaiheissa vasemmalle kiertävän isomeerin suolan pienen määrän poistamiseksi, joka voi saostua mukana yhdessä halutun oikealle kiertävän isomeerin suolan kanssa. On kuitenkin havaittu, että tämä toimenpide ei ole aivan 15 välttämätön, koska saadun ei-uudelleenkiteytetyn suolan käsittely esim. mineraalihapolla, antaa lopullisen yhdisteen, d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon, varsin hyvällä saannolla ja erittäin puhtaana.
Käsittely mineraalihapolla, kuten kloorivetyhapolla, 20 suoritetaan huoneen lämpötilassa orgaanisen liuottimen, kuten etyyliasetaatin läsnäollessa.
Edellä kuvatulla menetelmällä, jossa käytetään keksinnön mukaista suolaa, oh huomattavia etuja verrattuna tähän asti tunnettuihin ja kirjallisuudessa kuvattuihin mene-25 telmiin. Esimerkiksi haihtuvia ja helposti syttyviä orgaanisia liuottimia, kuten metanolia, ei käytetä. Liuotinmää-rät ovat yleensä pienempiä ja myös reaktioajat ovat huomattavasti lyhentyneet. Vielä tärkeämpää on, että voidaan välttää d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiini-30 suolan uudelleenkiteytykset tuotteen saamiseksi, joka on pääasiallisesti vapaa vasemmalle kiertävän isomeerin vastaavasta suolasta ja että haluttu loppuyhdiste saadaan varsin hyvällä saannolla (yleensä yli 80 % laskettu raseemisen seoksen sisältämästä moolimäärästä d-isomeeriä) ja ominais-35 kiertymällä, joka on hyvin sopusoinnussa standardien kanssa, jotka on esitetty julkaisussa 1978 Addendum to the British Pharmacopoeia of 1973, s. 40, jonka mukaisesti 6 76782 d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ominaiskiertymän täytyy olla välillä +63 - +68° (4 dm:n putki; c = 1 % CHCl^:ssa).
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
5 Kaasukromatografinen analyysi suoritettiin Perkin-
Elmer F 33 -laitteella. I.R. (infrapuna)-spektrit saatiin Perkin-Elmer 297 -spektrometrillä. Ominaiskiertymä määritettiin Perkin Elmer 241 -polarimetrillä.
Esimerkki 1 10 45,05 g (0,2 mol) d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propio- nihappoa ja 58,87 g (0,2 mol) kinkonidiinia suspendoitiin 400 ml:aan DMF 60°C;n lämpötilassa. Lämpötila nostettiin 80°C:seen, kunnes liukeneminen oli täydellinen ja sitten syntynyt liuos jäähdytettiin hitaasti n. kolmessa tunnissa 15 20°C;seen. Saatiin sakka, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin 50 ml:11a kylmää DMF ja kuivattiin tyhjössä 60°C:n lämpötilassa. Saatiin 110 g d-2-(6-metoksi-2-naftyyli) propionihapon kinkonidiinisuolaa, joka sisälsi 10,6 pai-no-% DMF (kaasukromatografinen määritys). Infrapunaspektri: 20 yhdiste antoi absorptionauhan 1660 cm :ssä, joka on DMF:lie luonteenomainen tässä yhdisteessä.
Esimerkki 2
Toimimalla pääasiallisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 1 ja käyttämällä DMA:ta DMF:n asemesta saatiin d-2-25 (6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuolaa, joka sisälsi 11,2 paino-% DMA (kaasukromatografinen määritys) .
Infrapunaspektri: yhdiste antoi absorptionauhan _ 1 1630 cm :ssä, joka on luonteenomaista DMA:lie tässä yhdis-30 teessä.
Esimerkki I
A) 230,26 g (1,0 mol) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa ja 147,19 g (0,5 mol) kinkonidiinia suspendoitiin 1 000 ml:aan DMF 75°C:n lämpötilassa, seosta 35 pidettiin tässä lämpötilassa n. 15 minuuttia ja sitten saatu liuos jäähdytettiin hitaasti. 64°C:n lämpötilassa liuos ympättiin 2,0 g:11a yhdistettä, joka oli valmistettu, kuten 7 76782 esimerkissä 1, ja jäähdyttämistä jatkettiin vielä kolme tuntia 0°C:seen. Saatiin sakka, joka otettiin talteen, pestiin 200 ml:lla kylmää DMF ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa. Saalis: 247,0 g d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinko-5 nidiinisuolaa, joka sisälsi 10,6 paino-% DMF (kaasukromatografinen määritys).
Infrapunaspektri: yhdiste antoi absorptionauhan -1 1660 cm :ssä, mikä on ominaista DMF:lie tässä yhteydessä.
B) Kohdassa A) saatua tuotetta käsiteltiin sekoittaen 10 huoneen lämpötilassa 1 500 ml:11a etyyliasetaattia ja 1 125 ml:11a 2N kloorivetyhappoa. N. kahden tunnin kuluttua orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja haihdutettiin kuiviin. Saalis: 93,9 g (80,7 % teoreettisesta) d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa. Sp.: 155°C. 15 /C<7p0 = 66,3° (c = 1 % CHCl3:ssa).
Esimerkki II
A) 46 g (0,2 mol) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 32,38 g (0,11 mol) kinkonidiinia suspendoitiin 200 ml:aan DMA 70°C:ssa. Lämpötila nostettiin 90°C:seen ja 20 pidettiin siinä n. 15 minuuttia, kunnes saatiin kirkas liuos, sitten syntynyt liuos vähitellen jäähdytettiin.
60°C:n lämpötilassa liuos ympättiin 200 mg:11a yhdistettä, joka oli valmistettu, kuten esimerkissä 2.
Jäähdyttämistä jatkettiin hitaasti 54°C:seen, jol-25 loin runsas sakka alkoi erottua. Seos pidettiin tässä lämpötilassa n. 30 minuuttia ja sitten se jäähdytettiin 20°C:seen n. 90 minuutissa. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla» pestiin 50 ml :11a kylmää DMA ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa. Saalis: 51,42 g d-2-(6-metoksi-2-naftyy-30 li)propionihapon kinkonidiinisuolaa, joka sisälsi 10,9 % DMA (kaasukromatografinen määritys).
Infrapunaspektri: yhdiste antoi absorptionauhan 1630 cm ^:ssä, mikä on ominaista DMA:lie tässä yhdisteessä.
B) Menetelmällä pääasiallisesti, kuten edellisen 35 esimerkin kohdassa B) on selostettu, saatiin 19,1 g (83 S
teoreettisesta) d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa. Sp.: 154-155°C. = 64,2° (c = 1 % CHCl3:ssa).
8 76782
Esimerkki III
230,26 g (1,0 mol) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)pro-pionihappoa ja 161,9 g (0,55 mol) kinkonidiinia suspendoi-tiin 1 000 ml:aan DMF 80°C:ssa ja seosta pidettiin tässä 5 lämpötilassa, kunnes saatiin kirkas liuos. Sitten liuosta vähitellen jäähdytettiin ja 64°C:n lämpötilassa se ympättiin 2 g:11a esimerkin 1 yhdistettä ja jäähdytettiin hitaasti edelleen 0°C:seen 3,5 tunnissa. Saatiin tiheä suspensio, suodatettiin ja talteenotettu sakka pestiin 10 200 ml :11a kylmää DMF. Se suspendoitiin uudelleen sekoit taen 700 ml:aan DMF n. 80°C:n lämpötilassa, kunnes saatiin kirkas liuos, sitä jäähdytettiin vähitellen ja ympättiin jälleen 64°C:ssa 2 g:11a esimerkin 1 yhdistettä. Jäähdyttämistä jatkettiin hitaasti 0°C: seen, saatu sakka otettiin 15 talteen suodattamalla, pestiin 150 ml:11a kylmää DMF ja kuivattiin lopuksi tyhjössä 60°C:ssa. Näin saatua tuotetta käsiteltiin lopuksi esimerkin I kohdan B) mukaisesti. Saalis: 96,7 g (84,0 % teoreettisesta) d-2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)propionihappoa. Sp.: 155-56°C. = 68,5° (c = 20 1 % CHCl3:ssa).
Seuraava esimerkki osoittaa, että ymppäämättä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuolalla, joka sisältää tiettyjä määriä amideja, joita käytettiin reaktioliuottimina, hajoamista optisiksi antipodeiksi ei 25 tapahdu.
Vertailuesimerkki
Seosta, jossa oli 115,17 g (0,5 mol) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 80,96 g (0,275 mol) kinkonidiinia, 500 ml:ssa DMF, kuumennettiin 75°C:ssa 15 minuut-30 tia, kunnes havaittiin täydellinen liukeneminen, sitten se jäähdytettiin vähitellen 0°C:seen n. kolmessa tunnissa. Muodostunut kiinteä sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin 100 ml:11a kylmää DMF ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa. Saatiin 109 g dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propio-35 nihapon kinkonidiinisuolaa, joka oli pääasiallisesti vapaa DMF:sta.
Infrapunaspektri: absorptionauhaa 1660 cm ^:ssä, joka on tyypillinen DMF:lie tässä yhdisteessä, ei havaittu.
Claims (6)
- 9 76782 1. d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuola, tunnettu siitä, että se sisältää noin 5 9,5-14 paino-% amidia, joka on dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuola, tunnettu siitä, että se sisältää noin 9,5 - 12 paino-% dimetyyli- 10 formamidia.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuola, tunnettu siitä, että se sisältää noin 10,5 - 14 paino-% dimetyyli-asetamidia.
- 4. Menetelmä noin 9,5 - 14 paino-% amidia sisältävän d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuolan valmistamiseksi, jolloin amidi on dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi, tunnettu siitä, että molaarinen määrä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja molaarinen 20 ekvivalentti kinkonidiinia liuotetaan amidiin lämpötilassa 55-80°C, minkä jälkeen muodostunut liuos jäähdytetään hitaasti lämpötilaan noin 0-20°C.
- 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä noin 9,5 -12 paino-% dimetyyliformamidia sisältävän d-2-(6-metoksi-2- 25 naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että molaarinen määrä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja molaarinen ekvivalentti kinkonidiinia liuotetaan dimetyyliformamidiin lämpötilassa noin 55-65°C, minkä jälkeen muodostunut liuos jäähdytetään hi- 30 taasti lämpötilaan noin 20°C.
- 6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä noin 10,5 - 14 paino-% dimetyyliasetamidia sisältävän d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että molaarinen määrä 35 d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja molaarinen ekvi valentti kinkonidiinia liuotetaan dimetyyliasetamidiin lämpötilassa noin 55-65°C, minkä jälkeen muodostunut liuos jäähdytetään hitaasti lämpötilaan noin 20°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI812377A FI64348C (fi) | 1980-07-30 | 1981-07-29 | Foerfarande foer uppdelning av en blandning av d- och 1-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyror i optiskt aktiva isomerer |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT03492/80A IT1154663B (it) | 1980-07-30 | 1980-07-30 | Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| IT349280 | 1980-07-30 | ||
| FI812377 | 1981-07-29 | ||
| FI812377A FI64348C (fi) | 1980-07-30 | 1981-07-29 | Foerfarande foer uppdelning av en blandning av d- och 1-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyror i optiskt aktiva isomerer |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831784L FI831784L (fi) | 1983-05-20 |
| FI831784A0 FI831784A0 (fi) | 1983-05-20 |
| FI76782B FI76782B (fi) | 1988-08-31 |
| FI76782C true FI76782C (fi) | 1988-12-12 |
Family
ID=26157239
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831784A FI76782C (fi) | 1980-07-30 | 1983-05-20 | Amid innehaollande d-2-(6-metoxi-2- naftyl)-propionsyrans kinconidinsalt och foerfarande foer dess framstaellning. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI76782C (fi) |
-
1983
- 1983-05-20 FI FI831784A patent/FI76782C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI831784L (fi) | 1983-05-20 |
| FI831784A0 (fi) | 1983-05-20 |
| FI76782B (fi) | 1988-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173703B1 (da) | Fremgangsmåder til fremstilling af henholdsvis D,L-(threo)- og D-(treo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanoler | |
| FR2581059A1 (fr) | Procede de preparation du chlorhydrate de phenyl-1 diethyl amino carbonyl-1 aminomethyl-2 cyclopropane (z) | |
| US5034541A (en) | Method of preparing 1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-phthalimidomethyl-cyclopropane-z | |
| IE883744L (en) | Optically active amines and optical resolution using same | |
| FI78455C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra. | |
| US4399284A (en) | Process for the optical resolution of mixtures of D- and L-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionic acids | |
| FI76782C (fi) | Amid innehaollande d-2-(6-metoxi-2- naftyl)-propionsyrans kinconidinsalt och foerfarande foer dess framstaellning. | |
| US4478753A (en) | Process for the production of 11,11,12,12-tetracyano-9,10-anthraquinodimehane _or its derivatives | |
| FI64348C (fi) | Foerfarande foer uppdelning av en blandning av d- och 1-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyror i optiskt aktiva isomerer | |
| NO144884B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive lavere alkyl-imiedazolkarboksylater | |
| US4143055A (en) | 2,4,6-trisubstituted-2,3-dihydro-benzofuran derivatives | |
| US4264500A (en) | Process of making 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| EP0985658B1 (en) | Process for producing l-valine benzyl ester p-toluenesulfonate | |
| JPH01113333A (ja) | ３−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）テトラリン−１−オンの製造方法 | |
| AT391696B (de) | Verfahren zur herstellung von s- 3morpholino-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5thiadiazol | |
| JP2009062392A (ja) | 環化法 | |
| CA1171089A (en) | Process for the optical resolution of mixtures of d- and 1-2(6-methoxy-2-naphthyl)- propionic acids | |
| GB2056988A (en) | Oxime Derivatives of 2-(2- tritylamino-thiazolyl)-acetic Acid and Alkyl Esters Thereof | |
| IL42472A (en) | Dialkylaminoalkyl esters of 6-methoxy-2-naphthylpropionic acid and salts thereof and their preparation | |
| KR820000952B1 (ko) | 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-알카노인산류의 제조방법 | |
| US4229375A (en) | 1-Aminomethyltricyclo[4.3.1.12,5 ]undecane and acid-addition salts thereof | |
| SU1198070A1 (ru) | Способ получени 10-цианофенотиазина | |
| JPS5857335A (ja) | ２−（１−インダノイル）酢酸類の製造方法 | |
| DE2023460C3 (de) | L- und DL-Tyrosine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| FI60872C (fi) | Vid framstaellning av 2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra anvaendbara di-(6-metoxi-2-naftyl)zink och 6-metoxi-2-naftylzinkhalogenider |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ALFA FARMACEUTICI S.P.A. |