FI76782B

FI76782B - Amid innehaollande d-2-(6-metoxi-2- naftyl)-propionsyrans kinconidinsalt och foerfarande foer dess framstaellning.

Info

Publication number: FI76782B
Application number: FI831784A
Authority: FI
Inventors: Vincenzo Cannata; Graziano Zagnoni
Original assignee: Alfa Farmaceutici Spa
Priority date: 1980-07-30
Filing date: 1983-05-20
Publication date: 1988-08-31
Also published as: FI831784L; FI831784A0; FI76782C

Description

1 76782

Amidia sisältävä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuola ja menetelmä sen valmistamiseksi

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 812377 5

Keksintö koskee amidia sisältävän d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuolaa ja menetelmää tällaisen suolan valmistamiseksi.

d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo on tunnettu 10 aine, jolla on tulehdusta estäviä, kipua lievittäviä ja kuumetta alentavia ominaisuuksia ja sitä on kuvattu US-patentissa 3 904 682. Tunnetaan myös useita sen valmistusmenetelmiä, mutta yleensä ne eivät ole stereospesifisiä sikäli, että niissä valmistetaan ensin d- ja 1-2-(6-metok-15 si-2-naftyyli)propionihappojen raseeminen seos, joka sen jälkeen hajotetaan kahdeksi optiseksi antipodiksi muodostamalla suoloja, optisesti aktiivisten orgaanisten emästen kanssa, käyttäen hyväksi näiden kahden d- ja 1-isomeerin emästen kanssa muodostuvien suolojen erilaisia liukoisuuk-20 siä sopivassa liuottimessa (ks. esimerkiksi DE-hakemusjulkaisut 1 934 460, 2 005 454, 2 013 641 ja 2 159 011 sekä US-patentit 3 658 858 ja 3 658 863.

Keksinnön mukaista amidia sisältävää d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuolaa voidaan käyttää 25 d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappojen seosten hajottamiseksi optisesti aktiivisiksi antipodeiksi. Näiden kahden optisesti aktiivisen isomeerin, nimittäin oikealle kiertävän ja vasemmalle kiertävän isomeerin erottaminen ja pääasiallisesti oikealle kiertävän isomeerin saaminen tyy-30 dyttävällä saannolla ja puhtaudella, niin että sitä voidaan käyttää terapiassa, on aina ollut vaikeaa, huolimatta työvaiheiden näennäisestä yksinkertaisuudesta.

Patenttikirjallisuudessa on kuvattu useita menetelmiä d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappojen seos-35 ten hajottamiseksi vastaaviksi optisiksi antipodeiksi. Kaikilla näillä menetelmillä on huomattavia haittoja, jotka johtuvat sekä haihtuvien että vaarallisten liuottimien, 2 76782 kuten metanolin tai etanolin käytöstä ja siitä, että haluttu tuote, ts. oikealle kiertävä isomeeri, saadaan vaadittavalla puhtaudella ainoastaan useiden uudelleenkitey-tysten jälkeen, jotka huomattavasti huonontavat lopullista 5 saantoa.

Siten esimerkiksi FR-hakemusjulkaisun 2 035 846 mukaan hajottaminen optisiksi antipodeiksi tapahtui kaatamalla molaarinen määrä 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni-hapon raseemista seosta metanoliin, kuumentamalla kiehuma-10 pisteeseen täydelliseen liukenemiseen pääsemiseksi, lisäämällä tähän liuokseen molaarinen määrä optisesti aktiivista orgaanista emästä, esimerkiksi kinkonidiinia liuotettuna metanoliin, kuumentamalla näin saatua seosta ja jäähdyttämällä vähitellen ja ymppäämällä samanaikaisesti d-2-(6-metok-15 si-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuolan kiteellä. d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suola, joka on vähemmän liukoinen metanoliin kuin vastaava vasemmalle kiertävä isomeeri, saostui ja kiteytetään uudelleen useita kertoja ennen käsittelemistä sinänsä tunnetulla tavalla halu-20 tun lopputuotteen, ts. d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon saamiseksi.

Tähän menetelmään liittyvät haitat ovat ilmeisiä. Menetelmässä on käytettävä suuria määriä haihtuvaa ja helposti syttyvää liuotinta, joka täytyy kuumentaa kiehumapis-25 teeseen, ja on suoritettava useita uudelleenkiteytyksiä tuotteen saamiseksi, jolla on vaadittava puhtausaste ja ne huonontavat lopullista saantoa. Itse asiassa ei saantoa eikä liioin optisia puhtausarvoja ole ilmoitettu mainitussa FR-hakemusjulkaisussa.

30 Uudelleenkiteyttämistä tarvitaan sen tähden, että oikealle kiertävän isomeerin kinkonidiinisuola aina sisältää enemmän tai vähemmän olennaisia määriä vasemmalle kiertävän isomeerin vastaavaa suolaa.

Kahdessa myöhemmässä julkaisussa, nimittäin US-pa-35 tentissä 3 683 015 ja DE-hakemusjulkaisussa 2 319 245 kuvataan kahta parannettua menetelmää 2-(6-metoksi-2-naftyy li) propionihapon d- ja 1-isomeerien erottamiseksi. Nämä 3 76782 menetelmät noudattavat pääasiallisesti FP.-hakemusjulkaisussa 2 035 846 esitettyä menetelmää sillä erolla, että erottaminen optisesti aktiivisen orgaanisen emäksen avulla suoritetaan ennalta määrätyn emäksisen aineen läsnäol-5 lessa, jonka pk oli suurempi kuin 8.

a

Tavallisesti tämä aine on trietvyliamiini, US-pa-tentin 3 683 013 mukaisesti tai kaliumhydroksidi, DE-hake-musjulkaisun 2 319 245 mukaisesti. Emäksisen aineen lisäämisellä pyritään muuttamaan liukoisuutta siten, että edis-10 tetään d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon suolan saostumista suuremmalla puhtausasteella käyttäen samanaikaisesti pientä määrää ennalta määrättyä optisesti aktiivista orgaanista emästä, joka sattumalta on melko kallis yhdiste.

Myös näissä parannetuissa menetelmissä täytyy käyttää suu-15 ria määriä haihtuvia ja helposti syttyviä liuottimia, kuten metanolia. Lisäksi oikealle kiertävän isomeerin kinko-nidiinisuola täytyy kiteyttää useita kertoja sen saamiseksi pääasiallisesti vapaaksi vasemmalle kiertävän isomeerin vastaavasta suolasta, minkä jälkeen halutun puhtausasteen 20 omaava d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionhappo otetaan sinänsä tunnetulla tavalla talteen.

Esillä oleva keksintö koskee d-2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)propionihapon kinkonidiinisuolaa, jolle on tunnusomaista, että se sisältää noin 9,5 - 14 paino-% amidia, 25 joka on dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi. Keksintö koskee myös menetelmää tämän suolan valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että molaarinen määrä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja molaarinen ekvivalentti kinkonidiinia liuotetaan amidiin lämpötilassa 30 55-80°C, minkä jälkeen muodostunut liuos jäähdytetään hitaas ti lämpötilaan noin 0-20°C.

Keksinnön mukaista suolaa voidaan käyttää ymppäys-kiteenä menetelmässä, jossa valmistetaan d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappojen seoksen ja kinkonidii-35 nin liuos liuottamalla lämpötilassa noin 70-90°C mainittu 4 76782 seos orgaaniseen liuottimeen, joka on formamidi, monometyy-liformamidi, dimetyyliformamidi, monoetyyliformamidi, di-etyyliformamidi, monometyyliasetamidi tai dimetyyliaset-amidi ja kuumentamalla saatua seosta, kunnes liukeneminen 5 on täydellinen. Näin saatu liuos jäähdytetään vähitellen ja ympätään määrätyssä lämpötilassa keksinnön mukaisen, noin 9.5 - 14 paino-% edellä käytettyä amidia sisältävän d-2-(6-metoksi-2-naftyyli) propionihapon kinkonidiinisuolan kiteillä. Jäähdyttämistä jatketaan, kunnes oikealle kiertävän 10 isomeerin kinkonidiinisuola saostuu. Vasemmalla kiertävän isomeerin suola, joka on liukoisempi, samoin kuin vapaa happo, jäävät liuokseen. Saatua suolaa käsitellään sinänsä tunnetulla tavalla esimerkiksi mineraalihapoilla sopivissa orgaanisissa liuottimissa vapaan d-2-(6-metoksi-2-naftyy-15 li) propionihapon saamiseksi.

Käytännössä menetelmä suoritetaan siten, että sus-pendoidaan molaarinen määrä d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli) propionihappojen pääasiallisesti raseemista seosta ja noin 0,5 mooliekvivalenttia kinkonidiinia amidiin, joka on 20 dimetyyliformamidi (josta tämän jälkeen käytetään lyhennys tä DMF) tai dimetyyliasetamidi (josta tämän jälkeen käytetään lyhennystä DMA), lämpötilassa noin 70-90°C, edullisesti noin 75-80°C. Saatua liuosta pidetään tällä lämpötila-välillä noin 10-30 minuuttia, minkä jälkeen se hitaasti 25 ja vähitellen jäähdytetään. Kun lämpötila laskee noin 70-50°C:seen, edullisesti noin 66-60°C:seen, liuos ympätään keksinnön mukaisen d-2-(6-metoksi-2-naftyyli) propionihapon kinkonidiinisuolan kiteillä, joka sisältää noin 9.5 - 14 paino-% amidia, esimerkiksi DMF:ää tai DMA:ta.

30 On havaittu, että amidin painomäärä voi vaihdella välillä noin 9,5 - 12 %, kun käytetään DMF:ää ja välillä noin 10,5 - n. 14 %, kun käytetään DMA:ta.

Lämpötila, jossa ymppääminen tapahtuu, voi vaihdella riittävän laajoissa rajoissa. Lämpötilaväli 70-50°C osoit-35 tautui kuitenkin sopivimmaksi oikealle kiertävän 5 76782 isomeerin suolan saamiseksi, joka on pääasiallisesti vapaa vasemmalle kiertävän isomeerin suolasta.

Jäähdyttämistä jatketaan, kunnes saavutetaan lämpötila, joka on noin huoneen lämpötilan ja 0°C:n väliltä, jol-5 loin, pienestä liukoisuudestaan johtuen d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuola saostuu, jolloin suola vielä sisältää noin 9,5 - 14 paino-% amidia.

Näin saatu tuote otetaan talteen suodattamalla, ja jos halutaan, se voidaan saattaa edelleen uudelleenkitey-10 tettäväksi käyttäen liuottimena samaa amidia, jota käytettiin edellisissä vaiheissa vasemmalle kiertävän isomeerin suolan pienen määrän poistamiseksi, joka voi saostua mukana yhdessä halutun oikealle kiertävän isomeerin suolan kanssa. On kuitenkin havaittu, että tämä toimenpide ei ole aivan 15 välttämätön, koska saadun ei-uudelleenkiteytetyn suolan käsittely esim. mineraalihapolla, antaa lopullisen yhdisteen, d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon, varsin hyvällä saannolla ja erittäin puhtaana.

Käsittely mineraalihapolla, kuten kloorivetyhapolla, 20 suoritetaan huoneen lämpötilassa orgaanisen liuottimen, kuten etyyliasetaatin läsnäollessa.

Edellä kuvatulla menetelmällä, jossa käytetään keksinnön mukaista suolaa, oh huomattavia etuja verrattuna tähän asti tunnettuihin ja kirjallisuudessa kuvattuihin mene-25 telmiin. Esimerkiksi haihtuvia ja helposti syttyviä orgaanisia liuottimia, kuten metanolia, ei käytetä. Liuotinmää-rät ovat yleensä pienempiä ja myös reaktioajat ovat huomattavasti lyhentyneet. Vielä tärkeämpää on, että voidaan välttää d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiini-30 suolan uudelleenkiteytykset tuotteen saamiseksi, joka on pääasiallisesti vapaa vasemmalle kiertävän isomeerin vastaavasta suolasta ja että haluttu loppuyhdiste saadaan varsin hyvällä saannolla (yleensä yli 80 % laskettu raseemisen seoksen sisältämästä moolimäärästä d-isomeeriä) ja ominais-35 kiertymällä, joka on hyvin sopusoinnussa standardien kanssa, jotka on esitetty julkaisussa 1978 Addendum to the British Pharmacopoeia of 1973, s. 40, jonka mukaisesti 6 76782 d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon ominaiskiertymän täytyy olla välillä +63 - +68° (4 dm:n putki; c = 1 % CHCl^:ssa).

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

5 Kaasukromatografinen analyysi suoritettiin Perkin-

Elmer F 33 -laitteella. I.R. (infrapuna)-spektrit saatiin Perkin-Elmer 297 -spektrometrillä. Ominaiskiertymä määritettiin Perkin Elmer 241 -polarimetrillä.

Esimerkki 1 10 45,05 g (0,2 mol) d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propio- nihappoa ja 58,87 g (0,2 mol) kinkonidiinia suspendoitiin 400 ml:aan DMF 60°C;n lämpötilassa. Lämpötila nostettiin 80°C:seen, kunnes liukeneminen oli täydellinen ja sitten syntynyt liuos jäähdytettiin hitaasti n. kolmessa tunnissa 15 20°C;seen. Saatiin sakka, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin 50 ml:11a kylmää DMF ja kuivattiin tyhjössä 60°C:n lämpötilassa. Saatiin 110 g d-2-(6-metoksi-2-naftyyli) propionihapon kinkonidiinisuolaa, joka sisälsi 10,6 pai-no-% DMF (kaasukromatografinen määritys). Infrapunaspektri: 20 yhdiste antoi absorptionauhan 1660 cm :ssä, joka on DMF:lie luonteenomainen tässä yhdisteessä.

Esimerkki 2

Toimimalla pääasiallisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 1 ja käyttämällä DMA:ta DMF:n asemesta saatiin d-2-25 (6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuolaa, joka sisälsi 11,2 paino-% DMA (kaasukromatografinen määritys) .

Infrapunaspektri: yhdiste antoi absorptionauhan _ 1 1630 cm :ssä, joka on luonteenomaista DMA:lie tässä yhdis-30 teessä.

Esimerkki I

A) 230,26 g (1,0 mol) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa ja 147,19 g (0,5 mol) kinkonidiinia suspendoitiin 1 000 ml:aan DMF 75°C:n lämpötilassa, seosta 35 pidettiin tässä lämpötilassa n. 15 minuuttia ja sitten saatu liuos jäähdytettiin hitaasti. 64°C:n lämpötilassa liuos ympättiin 2,0 g:11a yhdistettä, joka oli valmistettu, kuten 7 76782 esimerkissä 1, ja jäähdyttämistä jatkettiin vielä kolme tuntia 0°C:seen. Saatiin sakka, joka otettiin talteen, pestiin 200 ml:lla kylmää DMF ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa. Saalis: 247,0 g d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinko-5 nidiinisuolaa, joka sisälsi 10,6 paino-% DMF (kaasukromatografinen määritys).

Infrapunaspektri: yhdiste antoi absorptionauhan -1 1660 cm :ssä, mikä on ominaista DMF:lie tässä yhteydessä.

B) Kohdassa A) saatua tuotetta käsiteltiin sekoittaen 10 huoneen lämpötilassa 1 500 ml:11a etyyliasetaattia ja 1 125 ml:11a 2N kloorivetyhappoa. N. kahden tunnin kuluttua orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja haihdutettiin kuiviin. Saalis: 93,9 g (80,7 % teoreettisesta) d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa. Sp.: 155°C. 15 /C<7p0 = 66,3° (c = 1 % CHCl3:ssa).

Esimerkki II

A) 46 g (0,2 mol) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 32,38 g (0,11 mol) kinkonidiinia suspendoitiin 200 ml:aan DMA 70°C:ssa. Lämpötila nostettiin 90°C:seen ja 20 pidettiin siinä n. 15 minuuttia, kunnes saatiin kirkas liuos, sitten syntynyt liuos vähitellen jäähdytettiin.

60°C:n lämpötilassa liuos ympättiin 200 mg:11a yhdistettä, joka oli valmistettu, kuten esimerkissä 2.

Jäähdyttämistä jatkettiin hitaasti 54°C:seen, jol-25 loin runsas sakka alkoi erottua. Seos pidettiin tässä lämpötilassa n. 30 minuuttia ja sitten se jäähdytettiin 20°C:seen n. 90 minuutissa. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla» pestiin 50 ml :11a kylmää DMA ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa. Saalis: 51,42 g d-2-(6-metoksi-2-naftyy-30 li)propionihapon kinkonidiinisuolaa, joka sisälsi 10,9 % DMA (kaasukromatografinen määritys).

Infrapunaspektri: yhdiste antoi absorptionauhan 1630 cm ^:ssä, mikä on ominaista DMA:lie tässä yhdisteessä.

B) Menetelmällä pääasiallisesti, kuten edellisen 35 esimerkin kohdassa B) on selostettu, saatiin 19,1 g (83 S

teoreettisesta) d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa. Sp.: 154-155°C. = 64,2° (c = 1 % CHCl3:ssa).

8 76782

Esimerkki III

230,26 g (1,0 mol) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)pro-pionihappoa ja 161,9 g (0,55 mol) kinkonidiinia suspendoi-tiin 1 000 ml:aan DMF 80°C:ssa ja seosta pidettiin tässä 5 lämpötilassa, kunnes saatiin kirkas liuos. Sitten liuosta vähitellen jäähdytettiin ja 64°C:n lämpötilassa se ympättiin 2 g:11a esimerkin 1 yhdistettä ja jäähdytettiin hitaasti edelleen 0°C:seen 3,5 tunnissa. Saatiin tiheä suspensio, suodatettiin ja talteenotettu sakka pestiin 10 200 ml :11a kylmää DMF. Se suspendoitiin uudelleen sekoit taen 700 ml:aan DMF n. 80°C:n lämpötilassa, kunnes saatiin kirkas liuos, sitä jäähdytettiin vähitellen ja ympättiin jälleen 64°C:ssa 2 g:11a esimerkin 1 yhdistettä. Jäähdyttämistä jatkettiin hitaasti 0°C: seen, saatu sakka otettiin 15 talteen suodattamalla, pestiin 150 ml:11a kylmää DMF ja kuivattiin lopuksi tyhjössä 60°C:ssa. Näin saatua tuotetta käsiteltiin lopuksi esimerkin I kohdan B) mukaisesti. Saalis: 96,7 g (84,0 % teoreettisesta) d-2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)propionihappoa. Sp.: 155-56°C. = 68,5° (c = 20 1 % CHCl3:ssa).

Seuraava esimerkki osoittaa, että ymppäämättä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuolalla, joka sisältää tiettyjä määriä amideja, joita käytettiin reaktioliuottimina, hajoamista optisiksi antipodeiksi ei 25 tapahdu.

Vertailuesimerkki

Seosta, jossa oli 115,17 g (0,5 mol) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja 80,96 g (0,275 mol) kinkonidiinia, 500 ml:ssa DMF, kuumennettiin 75°C:ssa 15 minuut-30 tia, kunnes havaittiin täydellinen liukeneminen, sitten se jäähdytettiin vähitellen 0°C:seen n. kolmessa tunnissa. Muodostunut kiinteä sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin 100 ml:11a kylmää DMF ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa. Saatiin 109 g dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propio-35 nihapon kinkonidiinisuolaa, joka oli pääasiallisesti vapaa DMF:sta.

Infrapunaspektri: absorptionauhaa 1660 cm ^:ssä, joka on tyypillinen DMF:lie tässä yhdisteessä, ei havaittu.

Claims

9 76782 1. d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuola, tunnettu siitä, että se sisältää noin 5 9,5-14 paino-% amidia, joka on dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuola, tunnettu siitä, että se sisältää noin 9,5 - 12 paino-% dimetyyli- 10 formamidia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuola, tunnettu siitä, että se sisältää noin 10,5 - 14 paino-% dimetyyli-asetamidia.
4. Menetelmä noin 9,5 - 14 paino-% amidia sisältävän d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuolan valmistamiseksi, jolloin amidi on dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi, tunnettu siitä, että molaarinen määrä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja molaarinen 20 ekvivalentti kinkonidiinia liuotetaan amidiin lämpötilassa 55-80°C, minkä jälkeen muodostunut liuos jäähdytetään hitaasti lämpötilaan noin 0-20°C.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä noin 9,5 -12 paino-% dimetyyliformamidia sisältävän d-2-(6-metoksi-2- 25 naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että molaarinen määrä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja molaarinen ekvivalentti kinkonidiinia liuotetaan dimetyyliformamidiin lämpötilassa noin 55-65°C, minkä jälkeen muodostunut liuos jäähdytetään hi- 30 taasti lämpötilaan noin 20°C.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä noin 10,5 - 14 paino-% dimetyyliasetamidia sisältävän d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon kinkonidiinisuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että molaarinen määrä 35 d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa ja molaarinen ekvi valentti kinkonidiinia liuotetaan dimetyyliasetamidiin lämpötilassa noin 55-65°C, minkä jälkeen muodostunut liuos jäähdytetään hitaasti lämpötilaan noin 20°C.