FI64348C - Foerfarande foer uppdelning av en blandning av d- och 1-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyror i optiskt aktiva isomerer - Google Patents
Foerfarande foer uppdelning av en blandning av d- och 1-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyror i optiskt aktiva isomerer Download PDFInfo
- Publication number
- FI64348C FI64348C FI812377A FI812377A FI64348C FI 64348 C FI64348 C FI 64348C FI 812377 A FI812377 A FI 812377A FI 812377 A FI812377 A FI 812377A FI 64348 C FI64348 C FI 64348C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- naphthyl
- methoxy
- propionic acid
- salt
- temperature
- Prior art date
Links
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical class C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- -1 6-methoxy-2-naphthyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical class C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007813 chromatographic assay Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
64348
Menetelmä d- ja 1-2(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappojen seosten hajottamiseksi optisesti aktiivisiksi isomeereiksi d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo on tunnettu 5 aine, jolla on tulehdusta estäviä, kipua lievittäviä ja kuumetta alentavia ominaisuuksia; sitä on kuvattu U.S. patentissa 3 904 682. Sen valmistamiseksi tunnetaan myös useita menetelmiä, mutta yleensä ne eivät ole stereospesifisiä sikäli, että ne ensin tarkastelevat d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naf-10 tyyli)-propionihappojen raseemisen seoksen synteesiä, joka seos sen jälkeen hajotetaan kahdeksi optiseksi antipodiksi muodostamalla suoloja, optisesti aktiivisten orgaanisten emästen kanssa, käyttäen hyväksi näiden kahden isomeerin d~ ja 1-suolojen näiden emästen kanssa erilaisia liukoisuuksia 15 sopivaan liuottimeen (ks. esimerkiksi saksalaiset patenttihakemukset 1 934 460; 2 005 454; 2 013 641 ja 2 159 011; U.S. patentit 3 658 858 ja 3 658 863.
Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappojen seosten hajottamiseksi 20 optisesti aktiivisiksi antipodeiksi. Näiden kahden optisesti aktiivisen isomeerin, nimittäin oikealle kiertävän ja vasemmalle kiertävän isomeerin erottaminen, ja pääasiallisesti oikealle kiertävän isomeerin saaminen tyydyttävällä saaliilla ja puhtaudella, niin että sitä voidaan käyttää terapiaan, on 25 aina edustanut hyvin vaikeata tehtävää, huolimatta työvaiheiden näennäisestä yksinkertaisuudesta.
Patenttikirjallisuudessa on selostettu useita menetelmiä d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappojen seosten hajottamiseksi vastaaviksi optisiksi antipodeiksi.
30 Kaikissa tapauksissa kaikilla näillä menetelmillä on huomattavia haittoja, jotka johtuvat sekä haihtuvien että vaarallisten liuottimien, kuten esimerkiksi metanolin tai etanolin käytöstä ja siitä, että haluttu tuote, ts. oikealle kiertävä isomeeri, saadaan vaadittavalla puhtaudella ainoastaan useiden 35 uudelleenkitetyttämisten jälkeen, jotka huomattavasti huonontavat lopullisia saaliita.
2 64348
Siten esimerkiksi ranskalaisen patenttihakemuksen 2 035 846 mukaan hajottaminen optisiksi antipodeiksi tapahtui kaatamalla moolinen määrä 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-pro-pionihapon raseemista seosta metanoliin, kuumentamalla kie-5 humapisteeseen täydelliseen liukenemiseen pääsemiseksi, lisäämällä tähän liuokseen moolinen määrä optisesti aktiivista orgaanista emästä, esimerkiksi kinkonidiinia liuotettuna metanoliin, kuumentamalla näin saatua seosta ja jäähdyttämällä vähitellen ja ymppäämällä samanaikaisesti d-2-(6-metoksi-2-10 naftyyli)-propionihapon suolan kinkonidiinin kanssa aikaisemmin muodostetulla kiteellä. d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon suola, joka on vähemmän liukoinen metanoliin kuin vastaava vasemmalle kiertävä isomeeri, saostui ja kiteytettiin uudelleen useita kertoja ennen käsittelemistä taval-15 listen menetelmien mukaisesti halutun lopputuotteen, ts. d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon saamiseksi.
Tähän menetelmään liittyvät haitat ovat itsestään selviä: se edellyttää suurten määrien haihtuvaa ja helposti syt tyvää liuotinta, joka täytyy kuumentaa kiehumapisteeseen, 20 käyttöä ja useita uudeelleenkiteytyksiä, jotka ovat tarpeen tuotteen saamiseksi, jolla on vaadittava puhtausaste, mutta jotka kuitenkin huonontavat lopullisia saaliita: itseasiassa ei saalista eikä liioin optisia puhtausarvoja ole ollenkaan esitetty tässä hakemuksessa.
25 Uudelleenkoteyttämistä tarvitaan sentähden, että oike alle kiertävän isomeerin kinkonidiini-suola aina sisältää enenmmän tai vähemmän olennaisia määriä vasemmalle kiertävän isomeerin vastaavaa suolaa.
Kahdessa myöhemmässä julkaisussa, nimittäin U.S.paten-30 tissa 3 683 015 ja saksalaisessa hakemuksessa 2 3i9 245 kuvataan kahta parannettua menetelmää 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon d- ja 1-isomeerien erottamiseksi. Nämä menetelmät seurasivat pääasiallisesti ranskalaisessa hakemuksessa 2 035 846 esitettyä menetelmää, sillä erolla, että erotta-35 minen optisesti aktiivisen orgaanisen emäksen avulla suoritettiin ennalta määrätyn emäksisen aineen läsnäollessa, jonka pka oli suurempi kuin 8.
3 64348
Tavallisesti tämä aine oli trietyy1iamiini, U.S. patentin 3 683 013 mukaisesti, tai kaliumhydroksidi, saksalaisen hakemuksen 2 319 245 mukaisesti. Emäksisen aineen lisäämisellä oli tarkoitus muuttaa liukoisuutta siten, että edis-5 tetään d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon suolan saostumista suuremmalla puhtausasteella käyttäen samanaikaisesti pientä määrää ennalta määrättyä optisesti aktiivista orgaanista emästä, joka sattumalta, on melko kallis yhdiste. Kaikissa tapauksiaa, myös seuraamalla näitä parannettuja mene-10 telmiä, täytyy aina toimia suurilla määrillä haihtuvia ja helposti syttyviä liuottimia, kuten esimerkiksi metanclia. Lisäksi oikealle kiertävän isomeerin suola kinkonidiinin kanssa täytyy kiteyttää useita kertoja sen saamiseksi pääasiallisesti vapaaksi vasemmalle kiertävän isomeerin vastaavasta 15 suolasta ja ottaa tavallisin menetelmin talteen d-2-(6-metoksi- 2-naftyyli)-propionihappo, jolla on haluttu puhtausaste.
Uutta menetelmää, joka on tämän keksinnön kohteena, voidaan lyhyesti kuvata seuraavin vaihein: a) d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon seoksen ja 20 optiseen aktiivisen orgaanisen emäksen liuos valmistetaan liuottamalla, lämpötilassa väliltä n. 70- n. 90°C, edellä mainittu seos orgaaniseen liuottimeen, joka on valittu forma-midista, monometyyliformamidista, dimetyyliformamidista, meno-etyyliformamidista, dietyyliformamidista, monometyyliasetami-25 dista ja dime tyyli ase tamidi s ta, ja kuumentama.il a saatua seosta kunnes liukeneminen on täydellinen; b) näin saatu liuos jäähdytetään vähitellen ja ympätään, ennalta määrätyssä lämpötilassa, d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon ja vaihessa a) käytetyn optisesti aktiivisen orgaa- 30 nisen emäksen etukäteen muodostetun suolan kiteillä, joka suolaa sisältää vaiheessa a) käytettyä orgaanista liuotinta painomäärän, joka edullisesti vaihtelee välillä n. 9,5%-n.l4%. Jäähdyttämistä jatketaan kunnes oikealle kiertävän isomeerin suola optisesti aktiivisen orgaanisen emäksen kanssa, sen pie-35 nemmästä loukoisuudesta ennalta määrättyyn orgaaniseen liuottimeen johtuen, saostuu, jolloin suola vielä sisältää samaa 4 64348 orgaanista liuotinta painomäärän, joka edullisesti vaihtelee edellä esitettyjen prosenttirajojen välissä; vasemmalle kiertävän isomeerin suola, joka on liukoisempi, samoin kuin vapaa happo, jäävät liuokseen; 5 c) kohdassa b) saatua suolaa käsitellään tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi mineraalihapoilla sopivissa orgaanisissa liuottimissa vapaan d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon saamiseksi.
Vaiheen a) mukaisessa varsinaisessa käytännössä sus-10 pendoidaan moolinen määrä d- ja 1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)- propionihapon pääasiallisesti raseemista seosta ja n. 0,5 moo-liekvivalenttia optisesti aktiivista orgaanista emästä, joka edullisesti on kinkonidiini, sopivaan orgaaniseen liuotti-meen, joka edullisesti on amidi, joka on valittu formamidista, 15 monometyyliformamidista, dimetyyliformamidista, monoetyyli-formamidista, dietyyliformamidista, monoetyyliasetamidista ja dimetyyliasetamidista, jolloin edullisimpia ovat dimetyylif ormamidi (josta tämän jälkeen käytetään lyhennystä DMF) ja dimetyyliasetamidi (josta tämän jälkeen käytetään lyhen-20 nystä DMA), lämpötiloissa väliltä n. 70-n. 90°C, edullisesti n. 75-80°C. Saatua liuosta pidetään tällä lämpötilavälillä aika n. 10 minuutista n. 30 minuuttiin, sitten se hitaasti ja vähitellen jäähdytetään (vaihe b). Kun lämpötila laskee n. 70-50°C:seen ja edullisesti n. 66-60°C: seen, liuos ym-25 pätään d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-prppionihapon ja optisesti aktiivisen orgaanisen emäksen ennalta muodostetun suolan kiteillä, jolloin emäs on edullisesti kinkonidiini ja suola sisältää liuottimena käytettyä ennalta määrättyä amidia, esimerkiksi DMF tai DMA painomäärän, joka edullisesti vaihte-30 lee välillä n. 9,5 % ja n. 14 %. On havaittu, että tämä painomäärä voi vaihdella välillä n. 9,5-12 %, kun käytetään DMF, ja välillä n. 10,5 - n. 14%, kun käytetään DMA.
Suola, jota käytetään ymppäykseen, valmistetaan liuottamalla moolinen määrä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihap-35 poa ja moolinen määrä optisesti aktiivista orgaanista emästä johonkin edellä luetelluista aimideista lämpötilassa väliltä n. 55 - n. 80°C ja jäähdyttäen hitaasti saatu liuos n. 0°C:seen.
tl 5 64348 Lämpötila, jossa ymppääminen tapahtuu, voi vaihdella riittävän laajoissa rajoissa. Osoitettu väli 70-50°C osoittautui kuitenkin sopivimmaksi oikealle kiertävän isomeerin suolan saamiseksi, joka on pääasiallisesti vapaa 5 vasemmalle kiertävän isomeerin suolasta.
Jäähdyttämistä jatketaan vaiheen b) mukaisesti kunnes saavutetaan lämpötila, joka on n. huoneen lämpötilan ja n. 0°C:n väliltä, jolloin, pienestä liukoisuudestaan johtuen d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon suola ennalta mää-10 rätyn optisesti aktiivisen orgaanisen emäksen kanssa saostuu, jolloin suola vielä sisältää liuottimeksi valittua amidia painomäärän, joka vaihtelee välillä n, 9,5%-14%.
Näin saatu tuote otetaan talteen suodattamalla, ja jos halutaan, se voidaan saattaa edelleen uudelleenkiteyttä-15 väksi käyttäen liuottimena samaa amidia, jota käytettiin vaiheissa a) ja b) vasemmalle kiertävän isomeerin suolan pienen määrän poistamiseksi, joka voi saostua mukana yhdessä halutun oikealle kiertävän isomeerin suolan kanssa. On kuitenkin havaittu, että tämä toimitus ei ole aivan välttämä-20 tön, koska vaiheen b) mukaisesti saadun ei-uudelleenkitäytetyn suolan vaiheen c) mukainen jälkeentuleva käsittely antaa lopullisen yhdisteen, d-2-(6-metoksi~2-naftyyli)-propionihapon, varsin hyvällä saaliilla ja erinomaisen puhtaus-asteen omaavana.
25 Tämä vaihe toteutetaan huoneen lämpötilassa mineraa- lihapon, kuten esimerkiksi kloorivetyhapon ja orgaanisen liuottimen, kuten esimerkiksi etyyliasetaatin läsnäollessa.
Keksinnön tässä kuvatulla menetelmällä on huomattavia etuja, jos aitä verrataan tähän asti tunnettuihin ja kir-30 jallisuudessa kuvattuihin menetelmiin. Esimerkiksi haihtuvia ja helposti syttyviä orgaanisia liuottimia, kuten metanolia, ei koskaan käytetä, liuotinmäärät ovat yleensä pienempiä ja myös reaktioajat ovat huomattavasti lyhentyneet. Vielä tärkeämpää on, että epäedullinen vaihe, joka käsittää 35 d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon suolan optisesti aktiivisen orgaanisen emäksen kanssa myöhemmät uudelleenki- 6 64348 teyttämiset vasemmalle kiertävän isomeerin vastaavasta suolasta pääasiallisesti vapaan tuotteen saamiseksi voidaan käytännössä välttää, niin että haluttu loppuyhdiste saadaan varsin hyvillä saaliilla (yleensä yli 80-%:silla, laskettuna 5 raseemisen seoksen sisältämästä moolimäärästä d-isomeeriä ja ominaiskiertymällä, joka on hyvin sopusoinnussa standardien kanssa, jotka on esitetty julkaisussa 1978 Addendum to the British Pharmacopeia of 1973 sivulla 40, jonka mukaisesti d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon ominaiskiertymän 10 täytyy olla välillä +63 - +68° (4dm:n putki; c=l% CKCl0:ssa).
d-2-{6-metoksi-2-naftyyli;-propionihapon suolat optisesti aktiivisten orgaanisten emästen kanssa, jotka suolat sisältävät tiettyjä määriä edellä kuvattuja amideja, joita käytettiin liuottimina vaiheissa a) j ab), ovat uusia; siten 15 niitä on pidettävä tämän keksinnön lisäkohteena.
Kaasukromatografinen analyysi suoritettiin Perkin-Elmer F 33-laitteella. I.R.(infrapuna)-kirjot merkittiin muistiin Perkin-Elmer 297-spektrometrillä. Ominaiskiertymä määritettiin Perkin-Elmer 241-polarimetrillä.
20 Esimerkki 1, ymppikiteen valmistus 45,05g (0,2 moolia)d-2-(6-metoksi-2-naftyy1i)-propio-nihappoa ja 58,87 g (0,2 moolia) kinkonidiinia suspendoifiin 400 ml:aan DMF 60°C:n lämpötilassa. Lämpötila nostettiin 80°C:seen kunnes liukeneminen oli täydellinen ja sitten 25 syntynyt liuos jäähdytettiin hitaasti n. 3 tunnissa 20°C:seen. Saatiin sakka, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin 50 ml;11a kylmää DMF ja kuivattiin tyhjössä 60°C:n lämpötilassa. Saatiin 110 g d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon kinkonidiinisuolaa, joka sisälsi 10,6 paino-% DMF 30 (kaasukromatografinen määritys). Infrapunakinjo: yhdiste antoi absorptio-nauhan 1660 cm ^:ssä, joka on DMF:11e luonteenomainen tässä yhdisteessä.
li 7 64348
Esimerkki 2, ymppikiteen valmistus
Toimimalla pääasiallisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 1 ja käyttämällä DMA.ta asemesta saatiin d-2~(6-me-toksi-2-naftyyli)-propionihapon kinkonidiinisuolaa, joka si-5 sälsi 11,2 paino-% DMA (kaasukromatografinen määritys).
Infrapunakirjo: yhdiste antoi absorptio-nauhan 1630 cm ^:ssä, joka on luonteenomaista DMA:lie tässä yhdisteessä .
Esimerkki 3 10 A) 230,26 g (1,0 moolia) d 1-2- (6-metoksi-naf tyy 1 i) -propionihappoa ja 147,19 g (0,5 moolia) kinkonidiinia sus-pendoitiin 1000 ml:aan DMF 75°C:n lämpötilassa, seosta pidettiin tässä lämpötilassa n. 15 minuuttia ja sitten saatu liuos jäähdytettiin hitaasti. 64°C:n lämpötilassa liuos ympättiin
2,0 grlla yhdistettä, joka oli valmistettu kuten esimerkissä 1, ja jäähdyttämistä jatkettiin vielä 3 tuntia 0°C:seen. Saatiin sakka, joka otettiin talteen, pestiin 200 ml:11a kylmää DMF
2Q ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa. Saalis: 247,0 g d-2-(6-me-toksi-2-naftyyli)-propionihapon kinkonidiini-suolaa, joka sisälsi 10,6 paino-% DMF (kaasukromatografinen määritys).
Infrapunakirjo: yhdiste antoi absorptio-nauhan 1660 cm :ssä, mikä on ominaista DMF:lie tässä yhteydessä.
B) Kohdassa A) saatua tuotetta käsiteltiin sekoittaen huoneen lämpötilassa 1500 ml :11a etyyliasetaatti a ja 1.12 5 ml :1.1a 2N kloorivetyhappoa. N. 2 tunnin kuluttua orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja haihdutettiin kuiviin. Saalis: 93,9 g (80,7% teoreettisesta) d-2-(6-metoksi- 2Q 2-naf tyyli) -prpionihappoa. Sp. ; 155°C. t ot )^ = 66,3° (c=l% CHCl^:ssa).
Esimerkki 4 A) 46g (0,2 moolia) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa ja 32,38 g (0,11 moolia) kinkonidiinia suspendoitiin 35 200 ml:aan DMA 70°C:ssa. Lämpötila nostettiin 90°C:seen ja pidettiin siinä n. 15 minuuttia kunnes saatiin kirkas liuos, sitten syntynyt liuos vähitellen jäähdytettiin.
8 64348 60°C:n lämpötilassa liuos ympättiin 200 mg :11a yhdistettä, joka oli valmistettu kuten esimerkissä 2.
Jäähdyttämistä jatkettiin hitaasti 54°C:seen, jolloin runsas sakka alkoi erottua. Seos pidettiin tässä lämpöti-5 lassa n. 30 minuuttia ja sitten se jäähdytettiin 20°C:seen n. 90 minuutissa. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin 50 mlrlla kylmää DMA ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa. Saalis: 51,42 g d-2(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon kinkonidiini-suolaa, joka sisälsi 10,9% DMA (kaasukromatog-10 rafinen määritys).
Infrapunakirjo: yhdiste antoi absorptio-nauhan 1630 cm ^:ssä, mikä on ominaista DMA:lie tässä yhdisteessä.
B) Menettelemällä pääasiallisesti kuten edellisen esimerkin kohdassa B) on selostettu, saatiin 19,1 g (83% teoreet-15 tisesta) d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa.
Sp.: 154-55°C. [a ]_^0=64,2° (c=l% C HCl^ssa).
Esimerkki 5 230,26 g (1,0 moolia) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-pro-2Q pionihappoa ja 161,9 g (0,55 moolia) kinkonidiinia suspen-doitiin 1000 ml:aan DMF 80°C:ssa ja seosta pidettiin tässä lämpötilassa kunnes saatiin kirkas liuos. Sitten liuosta vähitellen jäähdytettiin ja 64°C:n lämpötilassa se ympättiin 2 g:11a esimerkin 1 yhdistettä ja jäähdytettiin hitaasti edel-2^ leen 0°C:seen 3,5 tunnissa. Saatiin tiheä suspensio, suodatettiin ja talteenotettu sakka pestiin 200 ml:11a kylmää DMF.
Se suspendoitiin uudelleen sekoittaen 700 ml:aan DMF n. 80°C:n lämpötilassa kunnes saatiin kirkas liuos, sitä jäähdytettiin vähitellen ja ympättiin jälleen 64°C:ssa 2 g:lla esimerkin 2Q 1 yhdistettä. Jäähdyttämistä jatkettiin hitaasti 0°C:seen, saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin 150 ml:11a kylmää DMF ja kuivattiin lopuksi tyhjössä 60°C:ssa. Näin saatua tuotetta kästteltiin lopuksi esimerkin 3 kohdan B) mukaisesti. Saalis: 96,7 g (84,0% teoreettisesta) d-2- (6-rnetoksi-2-naftyyli) ^ -propionihappoa. Sp. : 155-56°C. [a]^°-68,50 (c--l% C HCl :ssa).
64348
Seuraava esimerkki osoittaa, että ymppäämättä d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon ja optisesti aktiivisen orgaanisen emäksen suolalla, joka sisältää tiettyjä määriä amideja, joita käytettiin reaktioliuottimina, hajoamista optisiksi antipodeiksi ei tapahdu.
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 115,17 g (0,5 moolia) dl-2-(6-metoksi- 2-naftyyli)-propionihappoa ja 80,96 g (0,275 moolia)kinkoni-diinia, 500 mlrssa DMF, kuumennettiin 75°C:ssa 15 minuuttia kunnes havaittiin täydellinen liukeneminen, sitten se jäähdytettiin vähitellen 0°C:seen n. 3 tunnissa. Muodostunut kiinteä sakka otettiin talteen vuodattamalla, pestiin 100 ml :11a kylmää DMF ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa. Saatiin 109g del-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon kinkoonidiini-suo-laa, joka oli pääasiallisesti vapaa DMFista.
Infrapunakir jo: absorptio-nauhaa 1660 emeissä, joka on tyypillinen DMF:lie tässä yhdisteessä, ei havaittu.
Claims (2)
- 6 4 3 4 8 Patenttivaatimus : υι
- 1. Menetelmä d- ja 1-2- (6-metoksi-2-naf tyyli) -propioni-happojen oleellisesti raseemisen seoksen hajottamiseksi optisesti aktiivisiksi isomeereiksi, tunnettu siitä, että a) valmistetaan liuos, joka sisältää mooliekviValentin mai-5 nittua raseemista seosta ja noin 0,5 mooliekvivalenttia kin- konidiinia, dimetyyliformamidissa tai dimetyyliasetamidissa noin 75-80°C:n lämpötilassa; b) saatua liuosta jäähdytetään vähitellen ja lämpötilassa noin 66-60°C se ympätään noin 9,5-14 paino-S ciimetyyli- 10 formamidia tai dimetyyliasetamidia sisältävän d-2-(6-metoksi- 2-naftyyli)-oropionihapon kinkonidiini-suolan kiteillä ja jäähdyttämistä jatketaan lämpötilaan, joka on huoneen lämpötilan ja C°C:n välillä, jolloin d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon kinkonidiini-suola, joka sisältää noin 9,5 %-14 paino-% di-15 metyyliformamidia tai dimetyyliasetamidia, saostuu; ja c) saatua tuotetta käsitellään kloorivetynapolla etyyliasetaatin läsnäollessa vapaan d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon saamiseksi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI831784A FI76782C (fi) | 1980-07-30 | 1983-05-20 | Amid innehaollande d-2-(6-metoxi-2- naftyl)-propionsyrans kinconidinsalt och foerfarande foer dess framstaellning. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT03492/80A IT1154663B (it) | 1980-07-30 | 1980-07-30 | Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| IT349280 | 1980-07-30 | ||
| FI831784A FI76782C (fi) | 1980-07-30 | 1983-05-20 | Amid innehaollande d-2-(6-metoxi-2- naftyl)-propionsyrans kinconidinsalt och foerfarande foer dess framstaellning. |
| FI831784 | 1983-05-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812377L FI812377L (fi) | 1982-01-31 |
| FI64348B FI64348B (fi) | 1983-07-29 |
| FI64348C true FI64348C (fi) | 1983-11-10 |
Family
ID=26157451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812377A FI64348C (fi) | 1980-07-30 | 1981-07-29 | Foerfarande foer uppdelning av en blandning av d- och 1-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyror i optiskt aktiva isomerer |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI64348C (fi) |
-
1981
- 1981-07-29 FI FI812377A patent/FI64348C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI812377L (fi) | 1982-01-31 |
| FI64348B (fi) | 1983-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU645571A3 (ru) | Способ получени производных хиназолона или их солей | |
| JPS582935B2 (ja) | ５↓−アロイルピロ−ル誘導体の製造法 | |
| FI87196C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av (z)-1-fenyl-1-dietylaminokarbonyl-2-aminometylcyklopropan hydroklorid | |
| JPS62187440A (ja) | ４−アミノヘキセ−５−エン酸の製法 | |
| IE883744L (en) | Optically active amines and optical resolution using same | |
| JP4906511B2 (ja) | キラルな塩基環状アミドとの塩形成による、場合により置換されたマンデル酸を分割するための方法 | |
| US4399284A (en) | Process for the optical resolution of mixtures of D- and L-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionic acids | |
| FI64348C (fi) | Foerfarande foer uppdelning av en blandning av d- och 1-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyror i optiskt aktiva isomerer | |
| US4614806A (en) | Process for the asymmetric synthesis of chiral indoline-2-carboxylic acids | |
| US4325886A (en) | Optical resolution of acylthiopropionic acid | |
| FI76782B (fi) | Amid innehaollande d-2-(6-metoxi-2- naftyl)-propionsyrans kinconidinsalt och foerfarande foer dess framstaellning. | |
| IE65279B1 (en) | Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolecarbo xylic acid | |
| CA1171089A (en) | Process for the optical resolution of mixtures of d- and 1-2(6-methoxy-2-naphthyl)- propionic acids | |
| IL42472A (en) | Dialkylaminoalkyl esters of 6-methoxy-2-naphthylpropionic acid and salts thereof and their preparation | |
| HU216340B (hu) | Eljárás 2,4,5-tribróm-pirrol-3-karbonitril előállítására | |
| US4727183A (en) | Process for the asymmetric synthesis of chiral α-hydroxy-2-nitrobenzenepropanoic acid | |
| JP2009062392A (ja) | 環化法 | |
| US4421756A (en) | Quinolinoneimine carboxylic acid anti-inflammatory and analgesic composition containing the compound | |
| KR820000952B1 (ko) | 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-알카노인산류의 제조방법 | |
| US4644081A (en) | Process for the asymmetric synthesis of chiral indoline-2-carboxylic acids | |
| DE2813287A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-benzoyl- 3,3-dimethyl-7-oxo-alpha-(4-benzyloxyphenyl) -4-thia-2,6-diazabicyclo-eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu heptan-6-essigsaeurebenzylester | |
| KR900002050B1 (ko) | 프롤린 화합물의 제조방법 | |
| HU181484B (en) | Process for preparing 11-bromo-15-hydroxyimino-e-homo-eburnane derivatives | |
| JPS5852995B2 (ja) | フルフラ−ル誘導体の製造法 | |
| JPH0383969A (ja) | インドール―３―カルボニトリル化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ALFA FARMACEUTICI S.P.A. |