FI87196C - Foerfarande foer framstaellning av (z)-1-fenyl-1-dietylaminokarbonyl-2-aminometylcyklopropan hydroklorid - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av (z)-1-fenyl-1-dietylaminokarbonyl-2-aminometylcyklopropan hydroklorid Download PDFInfo
- Publication number
- FI87196C FI87196C FI861755A FI861755A FI87196C FI 87196 C FI87196 C FI 87196C FI 861755 A FI861755 A FI 861755A FI 861755 A FI861755 A FI 861755A FI 87196 C FI87196 C FI 87196C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- process according
- formula
- phenyl
- carried out
- reaction
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 3
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- -1 1-phenyl-2-aminomethylcyclopropanoic acid chloride hydrochloride Chemical compound 0.000 description 2
- JOTWZGIFEGRKFM-UHFFFAOYSA-N 2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-n,n-diethyl-1-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1C(CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1(C(=O)N(CC)CC)C1=CC=CC=C1 JOTWZGIFEGRKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XWJCCJTWOLBUSW-UHFFFAOYSA-N 2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-1-phenylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 XWJCCJTWOLBUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
87196
Menetelmä (Z)-l-fenyyli-l-dietyyliaminokarbonyyli-2-ami-nometyylisyklopropaani hydrokloridin valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö on toteutettu P.F. Medica-5 ment-tutkimuskeskuksessa ja koskee "Midalcipran"in ((Z)-l-fenyyli-l-dietyyliaminokarbonyyli-2-aminometyylisyklo-propaanin hydrokloridin yhtenäinen kansainvälinen nimitys) uutta teollista valmistusmenetelmää, jolla yhdisteellä on rakennekaava (I) 10 n ^ 0=C , ΓΗ ΓΗ 15 \ / 2 3 \ CH2CH3
Midalcipran on tällä hetkellä kehitetty kliinisesti anti-20 depressiivisenä aineena käytettäväksi.
Aikaisemmin käytetyssä menetelmässä, joka on kuvattu patentissa FR-A-2 508 035, yhdiste on valmistettu vii-sivaiheisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena 1-fenyy-li-2-okso-3-oksabisyklo(3:1:0)heksaania, jolloin tämä vii-. 25 meinen johdannainen on kuvattu patentissa FR-A-2 302 994.
Tunnetun tekniikan mukaisesti menetelmän rajoittava vaihe on l-fenyyli-2-aminometyylisyklopropaanihappoklori-din hydrokloridin reaktio dietyyliamiinin kanssa. Tämän reaktion aikana tapahtuu sivureaktio, nimittäin molekyy-30 linsisäinen syklisaatio, josta on seurauksena laktaamin, so. l-fenyyli-2-okso-3-atsa-bisyklo(3:1:0)heksaanin muodostuminen .
87196 2
Rinnakkaisen sekundaarisen reaktion reaktioyhtälö 5 ^ H"Ee‘ o=c C1 A. J" \ /\N/
Cl o ,
H
10
Laktaamin eliminoinnin vuoksi on tehtävä ylimääräinen puhdistus, joka pienentää Midalcipranin saantoa.
Esillä oleva keksintö koskee Midalcipranin uutta teollista valmistusmenetelmää, joka käsittää kolme syn-15 teesivaihetta. Menetelmälle on tunnusomaista, että ensim mäisestä vaiheesta lähtien muodostuu suojatussa muodossa oleva funktionaalinen amiini, joka täten sallii funktionaalisen karboksyylin aktivoinnin dietyyliamiinin konden-saatiota ajatellen ilman sekundaarisen tuotteen muodostu-20 mistä.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan esittää seu-raavilla reaktioyhtälöillä: J 87196
Reaktiokaavio 1. vaihe /\ o / \ ftaali-imidin f 11 JV suola; liuo-
^ τΓ- 200-c ’ o=/v^yXJ
^OH 0 (II) (I IL) (1. vaihe tunnettu julkaisusta
Boll. Chim. Farm. 117 (1978), s. 331-342) 2. vaihe
°/νίθ ίΗΞτ ^'Λ/yQ
°=\ // /'Λ OH ( f) (III) (IV) 3. vaihe o.y\.· \/ 0 0=CN Et \t \ (IV) (I) Et 4 87196
Menetelmän ensimmäinen vaihe käsittää kaavan II mukaisen laktonin kondensaation ftaali-imidin suolan, erikoisesti kaliumftaali-imidin kanssa, orgaanisessa liuotti-messa, joka on edullisesti valittu seuraavista: dimetyyli-5 formamidi, dimetyyliasetamidi ja metyylipyrrolidoni. Reak-tiolämpötila pidetään edullisesti 150°C:n ja 200°C:n välillä ja reaktioaika vaihtelee ollen 5-15 tuntia.
Toisessa reaktiovaiheessa kaava III mukainen happo käsitellään happokloridillä, erikoisesti tionyylikloridil-10 la, edullisesti käyttäen stökiömetristä ylimäärää. Reaktio toteutetaan edullisesti palautusjäähdytyksellä lämmittäen 0,5 - 2 tunnin ajan. Tionyylikloridin poistamisen jälkeen muodostunut happokloridi kondensoidaan dietyyli-amiinilla orgaanisessa liuottimessa, joka valitaan edulli-15 sesti seuraavista: metyleenikloridi, kloroformi, tetrahyd-rofuraani ja dioksaani. Tämän amidoinnin lämpötila on edullisesti alueella 5 - 30°C.
Kolmannessa reaktiovaiheessa primaarinen funktionaalinen amiiniryhmä vapautetaan käsittelemällä kaavan IV 20 mukaista amidia alkyyliamiinilla tai pienen moolimassan omaavalla hydroksialkyyliamiinilla (erikoisesti etanoli-amiinilla), sellaisenaan tai liuottimen, kuten veden tai pienen molekyylipainon omaavan alkoholin (metanolin, etanolin, propanolin, isopropanolin) läsnäollessa. Tämä reak-25 tio suoritetaan ympäristön lämpötilan ja reaktioväliaineen kiehumispisteen välillä.
Reaktioliuos ekstrahoidaan metyleenikloridilla, kloroformilla tai etyyliasetaatilla, ja liuottimen poistamisen jälkeen saatu jäännösöljy hydrokloorataan esim.
30 kloorivetyhapon etanoliliuoksen avulla, ja kaavan I mukainen yhdiste kiteytetään lisäämällä eetteriä (isopropyyli-eetteri tai formaldehydimetyylietyyliasetaali).
5 87196
Valmi stusohj e 1. vaihe (Z)-l-fenyyli-2-ftaali-imidimetyylisyklopropaani- 1- karboksyylihappo (yhdiste III) 5 Suspensiota, jossa on 52,56 g (0,3 mol) 1-fenyyli- 2- okso-3-oksabisyklo(3:1:0)heksaania (yhdiste II) ja 61 g (0,33 mol) kaliumftaali-imidiä 270 cm3:ssa dimetyyliform-amidia, lämmitetään 150°C:ssa samalla sekoittaen 12 tunnin ajan.
10 Liuos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja lisä tään 1 000 cm3:iin vettä. Ekstrahoidaan etyyliasetaatilla, minkä jälkeen vesifaasi tehdään happameksi ylimäärällä etikkahappoa ja jäähdytetään jäissä. Kiteytynyt happo suodatetaan, pestään vedellä ja uudelleenkiteytetään etano-15 lista, jolloin saadaan 62,6 g yhdistettä III (saanto 65 %).
' ®7^<S§) C00H j 0 25
Sulamispiste: 186°C
Kaava: C19H15N04 : 321,22 CCM (piidioksidi - GF 254 Merck)
Rf: 0,6 (kloroformi 85 - metanoli 15) 30 IR : (KBr) υ C=0 : 1775, 1710 ja 1650 cm'1 *H NMR (CDC13) 6 ppm (TMS) : 1,1 - 2 (m, 3H, syklopropaa-nit); 3,9 (d, 2H, CH2N); 7,15 (s, 5H, aromaattiset); 7,75 (s, 4H, aromaattiset) 35 6 87196 2. vaihe (Z )-l-fenyyli-l-dietyyliaminokarbonyyli-2-ftaali-imidometyylisyklopropaani (yhdiste IV) 30 cm3:iin tionyylikloridia lisätään vähitellen 5 sekoittaen ympäristön lämpötilassa 16,2 g (0,05 mol) 1-fenyyli-2-ftaali-imidometyylisyklopropaanikarboksyylihap-poa (yhdiste III). Ympäristön lämpötilassa saadaan 2 tunnin kuluttua homogeeninen liuos.
Liuosta pidetään sitten palautusjäähdyttimessä 2 10 tuntia. Ylimääräisen tionyylikloridin poistamisen jälkeen liuos, jossa on raaka happokloridi 50 cm3:ssa metyleeni-kloridia, lisätään vähitellen liuokseen, jossa on 10,3 cm3 (0,1 mol) dietyyliamiinia ja 150 cm3 metyleenikloridia, jäähauteessa samalla sekoittaen. Yhden yön ympäristön läm-15 pötilassa tapahtuvan sekoituksen jälkeen saatu liuos pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä, suodatetaan ja konsentroidaan alipaineessa. Lisäämällä isopropyylieetteriä saadaan 15,4 g yhdistetä IV (saanto 82 %).
20 p. /\
25 J
0
Sulamispiste 131°C Kaava : C23H24N203 : 376,46 30 CCM (piidioksidi GF 254 Merck); RF : 0,66 (kloroformi 95 - metanoli 5) IR (KBr) υ C=0 1630, 1705 ja 1770 cm"1 XH NMR (CDC13) δ ppm (TMS) : 0,65 (t, 3H, CH3); 1,15 (t, 3H, CH3); 1,25 (m, 1H, syklopropaanit); 1,5 - 2,3 (m, 35 2H, syklopropaanit); 3 - 3,7 (m, 5H, CH2N, syklo-CH-N); 7 87196 4,15 (dd, 1H, syklo-CH-N); 7,1 (s, 5H, aromaattiset); 7,6 (m, 4H, aromaattiset).
3. vaihe (Z )-l-fenyyli-l-etyyliaminokarbonyyli-2-aminometyy-5 lisyklopropaanlhydrokloridi (yhdiste I). Midalclpran a) Suspensiota, jossa 18,82 g (0,05 mol) 1-fenyyli-l-dietyyliaminokarbonyyli-2-ftaali-imidometyylisyklopro-paania (yhdiste IV) 95 cm3:ssä metyyliamiinin 40 %:ista vesiliuosta, sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 5 tunnin 10 ajan.
Tuote liuotetaan ja sitten kiteytetään Ν,Ν-dimetyy-liftaaliamidista. Suspensio ekstrahoidaan 3 kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä, suodatetaan ja liuotin poistetaan alipaineessa. 15 Kloorivetyhapon etanoliliuoksen ja sitten eetterin lisäyksen jälkeen saadaan 10 g kiteistä yhdistettä I (saanto 71 %).
0../X.
j e,® CONEtj 25
Sulamispiste: 180°C Kaava: C15H23C1NH40H: 282,82 CCM (piidioksidi GF 245 Merck)
Rf: 0,43 (kloroformi 84 - metanoli 14 - NH OH) 30 IR (KBr): υ C=0 1610 cm'1 3H NMR (D20) 6 ppm (T.S.P.) 0,8 (t, 3H, CH3); 1,15 (t, 3H, CH3); 1,5 - 2,1 (m, 3H, syklopropaanit); 3 - 3,7 (m, CH2N); 7,3 (s, aromaattiset).
b) Suspensiota, jossa on 60 g (0,159 mol) 1-fenyy- 35 li-l-dietyyliaminokarbonyyli-2-f taali-imidometyy li syklo- 8 87196 propaania 60 cm3:ssa etanoliamiinia, sekoitetaan 1 tunnin ajan 90°C:ssa.
Lisätään 300 ml jäävettä, minkä jälkeen ekstrahoi-daan 3 kertaa etyyliasetaatilla.
5 Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan
Na2S04:llä, suodatetaan ja liuotin poistetaan alipaineessa.
3N kloorivetyhapon etanoliliuoksen ja sitten eetterin lisäyksen jälkeen saadaan 39,7 g kiteistä yhdistettä I (saanto 88 %).
10 Sulamispiste: 178 - 180°C.
Claims (11)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen (Z)-l-fenyyli-l-dietyyliaminokarbonyyli-2-aminometyylisyklopropaanin hyd-5 rokloridin valmistamiseksi teollisesti, ® e y C1 (i) 10 0=(\^ y CH2CHj \ CU,CU1 15 jossa menetelmässä i) l-fenyyli-2-okso-3-oksabisyklo(3:1:0)heksaani, jonka rakennekaava on (II) ” Q,/\. 25 avataan ftaali-imidin suolalla orgaanisessa liuottimessa, tunnettu siitä, että sen jälkeen ii) näin saatu (Z )-l-fenyyli-2-ftaali-imidometyyli-syklopropaani-l-karboksyylihappo, jonka rakennekaava on (III) 30 xV) 35 0=\ If X0H 0 87196 käsitellään happokloridillä, minkä jälkeen näin muodostunut happokloridi amidoidaan kondensoimalla dietyyliamiinin kanssa orgaanisessa liuottimessa, ja iii) näin saatu (Z)-l-fenyyli-l-dietyyliaminokarbo-5 nyyli-2-ftaali-imidometyylisyklopropaani, jonka rakenne-kaava on (IV) 0=f Et '' \/ \c 15 käsitellään alkyyliamiinilla tai primaarisella hydroksial-kyyliamiinilla sellaisenaan tai liuottimen läsnäollessa, jolloin hydrokloridin muodostamisen jälkeen saadaan rakennekaavan (I) mukainen yhdiste.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että käytetty ftaali-imidin suola on kaliumftaali-imidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaisen laktonin 25 käsittely ftaali-imidin suolalla toteutetaan orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu dimetyyliformamidista, dime-tyyliasetamidista ja metyylipyrrolidonista.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ftaali-imidin suo- 30 lan kondensaation ensimmäinen vaihe kaavan (II) mukaisen laktonin kanssa toteutetaan reaktiolämpötilassa, joka on tässä vaiheessa käytettävän liuottimen kiehumispisteen alueella, edullisesti 150 - 200°C.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3 tai 4 mukai- 35 nen menetelmä, tunnettu siitä, että toisessa reak- tiovaiheessa käytetty happokloridi on tionyylikloridi. 87196
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (III) mukaisen yhdisteen käsittely happokloridilla suoritetaan kuumentaen palautusjäähdyttäen.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toisen reaktiovaiheen amidointi toteutetaan orgaanisessa liuotti-messa, joka on valittu metyleenikloridista, tetrahydro-furaanista ja dioksaanista.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5, 6 tai 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toisen vaiheen amidoinnin reaktiolämpötila on 5 - 30°C.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 15 kolmannessa reaktiovaiheessa käytetty primaarinen amiini on etanoliamiini.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 tai 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukaisen amidin reaktio primaarisen hydroksi- 20 alkyyliamiinin kanssa toteutetaan lämpötilassa 60 - 100°C.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lopullinen hydrokloridin muodostus toteutetaan kloo-rivetyhapon etanoliliuoksen avulla. 25 12 871 96
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8506335 | 1985-04-25 | ||
| FR8506335A FR2581059B1 (fr) | 1985-04-25 | 1985-04-25 | Procede de preparation du chlorhydrate de phenyl-1 diethyl amino carbonyl-1 aminomethyl-2 cyclopropane (z) |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861755A0 FI861755A0 (fi) | 1986-04-25 |
| FI861755L FI861755L (fi) | 1986-10-26 |
| FI87196B FI87196B (fi) | 1992-08-31 |
| FI87196C true FI87196C (fi) | 1992-12-10 |
Family
ID=9318686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861755A FI87196C (fi) | 1985-04-25 | 1986-04-25 | Foerfarande foer framstaellning av (z)-1-fenyl-1-dietylaminokarbonyl-2-aminometylcyklopropan hydroklorid |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0200638B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61251650A (fi) |
| KR (1) | KR940006764B1 (fi) |
| AR (1) | AR240695A1 (fi) |
| AT (1) | ATE42273T1 (fi) |
| AU (1) | AU587613B2 (fi) |
| CA (1) | CA1266486A (fi) |
| DE (1) | DE3662877D1 (fi) |
| DK (1) | DK170888B1 (fi) |
| ES (1) | ES8704449A1 (fi) |
| FI (1) | FI87196C (fi) |
| FR (1) | FR2581059B1 (fi) |
| GE (1) | GEP19970789B (fi) |
| GR (1) | GR860980B (fi) |
| HU (1) | HU195182B (fi) |
| IE (1) | IE59015B1 (fi) |
| MX (1) | MX162896B (fi) |
| NO (1) | NO165143C (fi) |
| OA (1) | OA08241A (fi) |
| PT (1) | PT82461B (fi) |
| SU (1) | SU1443797A3 (fi) |
| YU (1) | YU44915B (fi) |
| ZA (1) | ZA862929B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2640972B1 (fi) * | 1988-12-28 | 1991-04-19 | Pf Medicament | |
| WO1995022521A1 (en) * | 1994-02-22 | 1995-08-24 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Aminoalkylcyclopropane derivative |
| FR2752732B1 (fr) * | 1996-08-28 | 1998-11-20 | Pf Medicament | Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran |
| JP4418717B2 (ja) * | 2004-06-24 | 2010-02-24 | 住友化学株式会社 | （ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法 |
| JP4828863B2 (ja) | 2005-01-28 | 2011-11-30 | 住友化学株式会社 | （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法 |
| US8309128B2 (en) | 2005-06-10 | 2012-11-13 | Pierre Fabre Medicament | Stabilized milnacipran formulation |
| KR100772244B1 (ko) * | 2005-07-20 | 2007-11-01 | 안국약품 주식회사 | 밀나시프란염산염의 제조방법 |
| JP5338035B2 (ja) * | 2006-04-17 | 2013-11-13 | 住友化学株式会社 | 多環式ラクタム類の製造方法 |
| CN101415677B (zh) * | 2006-04-17 | 2012-05-23 | 住友化学株式会社 | 多环式内酰胺类的制造方法 |
| EP2114868A2 (en) * | 2007-02-28 | 2009-11-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of milnacipran hydrochloride |
| FR2941454B1 (fr) | 2009-01-29 | 2011-04-01 | Pf Medicament | Proced de synthese du (1s,2r)-milnacipran |
| US20100274050A1 (en) * | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Glenmark Generics Limited | Solid milnacipran and process for the preparation of the same |
| US20140045936A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-13 | Wake Forest University Health Sciences | Cyclopropyl derivatives and methods of use |
| CN103242289B (zh) * | 2012-02-03 | 2015-01-07 | 暨明医药科技（苏州）有限公司 | N,n-二烯丙基-(1r, 2r)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法 |
| WO2014009767A1 (en) | 2012-07-07 | 2014-01-16 | Micro Labs Limited | An improved process for the preparation of 1-aryl 2-aminomethyl cyclopropane carboxyamide (z) derivatives, their isomers and salts |
| EP2906518A4 (en) | 2012-10-09 | 2016-07-27 | California Inst Of Techn | CYCLES CATALYZED IN VIVO AND IN VITRO OLEFINCYCLOPROPANATION |
| FR2998892B1 (fr) * | 2012-12-04 | 2015-01-02 | Pf Medicament | Derives d'aminocyclobutane, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| CN103613513B (zh) * | 2013-12-09 | 2016-01-20 | 上海现代制药股份有限公司 | 盐酸米那普仑中间体及其制备方法和应用 |
| US9399762B2 (en) | 2014-02-18 | 2016-07-26 | California Institute Of Technology | Methods and systems for sulfimidation or sulfoximidation of organic molecules |
| CN104058992A (zh) * | 2014-06-13 | 2014-09-24 | 上海现代制药股份有限公司 | 左旋米那普仑盐酸盐的晶型 |
| CA2966437A1 (en) | 2014-11-04 | 2016-05-12 | Quimica Sintetica, S.A. | Process for the preparation of (1s,2r)-milnacipran |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2508035A1 (fr) * | 1981-06-23 | 1982-12-24 | Fabre Sa Pierre | Derives d'aryl-1-aminomethyl-2 cyclopropanes carboxamides (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central |
-
1985
- 1985-04-25 FR FR8506335A patent/FR2581059B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-04-14 GR GR860980A patent/GR860980B/el unknown
- 1986-04-17 AU AU56343/86A patent/AU587613B2/en not_active Expired
- 1986-04-18 ZA ZA862929A patent/ZA862929B/xx unknown
- 1986-04-21 IE IE105786A patent/IE59015B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 EP EP86400873A patent/EP0200638B1/fr not_active Expired
- 1986-04-22 DE DE8686400873T patent/DE3662877D1/de not_active Expired
- 1986-04-22 AT AT86400873T patent/ATE42273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 NO NO861573A patent/NO165143C/no unknown
- 1986-04-22 YU YU655/86A patent/YU44915B/xx unknown
- 1986-04-23 CA CA000507320A patent/CA1266486A/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-23 KR KR1019860003133A patent/KR940006764B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-24 JP JP61095850A patent/JPS61251650A/ja active Granted
- 1986-04-24 PT PT82461A patent/PT82461B/pt unknown
- 1986-04-24 DK DK191286A patent/DK170888B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 MX MX2307A patent/MX162896B/es unknown
- 1986-04-24 SU SU864027356A patent/SU1443797A3/ru active
- 1986-04-24 HU HU861711A patent/HU195182B/hu unknown
- 1986-04-24 ES ES554321A patent/ES8704449A1/es not_active Expired
- 1986-04-25 AR AR30375986A patent/AR240695A1/es active
- 1986-04-25 OA OA58846A patent/OA08241A/xx unknown
- 1986-04-25 FI FI861755A patent/FI87196C/fi not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-04 GE GEAP1993566A patent/GEP19970789B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87196C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av (z)-1-fenyl-1-dietylaminokarbonyl-2-aminometylcyklopropan hydroklorid | |
| Rai et al. | Convenient access to 1, 3, 4-trisubstituted pyrazoles carrying 5-nitrothiophene moiety via 1, 3-dipolar cycloaddition of sydnones with acetylenic ketones and their antimicrobial evaluation | |
| FI103889B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo£3,2-c|-kinoliini-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH01238571A (ja) | ピロロピリジン―アセトニトリル類および―アセトアミド類、並びに除草剤としての使用 | |
| AU2004313729A1 (en) | A process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride | |
| DK148232B (da) | 2-methoxyethylesteren af 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid og fremgangsmaade til omdannelse af denne til 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (piroxicam) | |
| US5302721A (en) | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes | |
| US20100152447A1 (en) | Novel Method for Producing 4,4-(1-Methyl-1,2-Ethanediyl)-BIS-(2,6-Piperazinedione) | |
| HU195953B (en) | Process for producing occasionally substituted 2-carbamoyl-nicotinic acids, -3-quinolinecarboxylic acids and occasionally their optical isomers | |
| FI81339C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
| AU594858B2 (en) | Process and intermediates for quinolonecarboxylic acid | |
| CA1268463A (en) | Preparation of substituted and unsubstituted 2-[(1- carbamoyl-1,2-dimethylpropyl)-carbamoyl]-3- quinolinecarboxylic, nicotinic and benzoic acids | |
| AU744272B2 (en) | Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds | |
| JP2524491B2 (ja) | 新規なアミノカルボン酸エステル及びその製法 | |
| JPH059177A (ja) | 新規な窒素複素環式化合物 | |
| CA1293509C (en) | Method for the preparation of anilinofumarate | |
| CA1063106A (en) | Pharmacologically active pyrrolodiazepines | |
| US4766218A (en) | Method for the preparation of quinoline-2,3-dicarboxylic acid | |
| PL172906B1 (pl) | Sposób otrzymywania indobufenu w korzystnej farmaceutycznie postaci krystalicznej | |
| US4421919A (en) | 4-Oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives | |
| FI105400B (fi) | Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen | |
| HU200996B (en) | Process for producing n-(3', 4'-dimethoxycinnamoyl)-anthranilic acid (tranilast) | |
| US5001254A (en) | Novel method for the preparation of quinoline-2,3-dicarboxylic | |
| US5189210A (en) | Process for the preparation of 3- and/or 5-substituted anthranilic acids | |
| US4772747A (en) | Preparation of 2,4,6-trichlorophenylhydrazine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L139 Extension date: 20090224 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: P. F. MEDICAMENT |
|
| MA | Patent expired |