FI87196C - Foerfarande foer framstaellning av (z)-1-fenyl-1-dietylaminokarbonyl-2-aminometylcyklopropan hydroklorid - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av (z)-1-fenyl-1-dietylaminokarbonyl-2-aminometylcyklopropan hydroklorid Download PDFInfo
- Publication number
- FI87196C FI87196C FI861755A FI861755A FI87196C FI 87196 C FI87196 C FI 87196C FI 861755 A FI861755 A FI 861755A FI 861755 A FI861755 A FI 861755A FI 87196 C FI87196 C FI 87196C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- process according
- phenyl
- carried out
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
87196
Menetelmä (Z)-l-fenyyli-l-dietyyliaminokarbonyyli-2-ami-nometyylisyklopropaani hydrokloridin valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö on toteutettu P.F. Medica-5 ment-tutkimuskeskuksessa ja koskee "Midalcipran"in ((Z)-l-fenyyli-l-dietyyliaminokarbonyyli-2-aminometyylisyklo-propaanin hydrokloridin yhtenäinen kansainvälinen nimitys) uutta teollista valmistusmenetelmää, jolla yhdisteellä on rakennekaava (I) 10 n ^ 0=C , ΓΗ ΓΗ 15 \ / 2 3 \ CH2CH3
Midalcipran on tällä hetkellä kehitetty kliinisesti anti-20 depressiivisenä aineena käytettäväksi.
Aikaisemmin käytetyssä menetelmässä, joka on kuvattu patentissa FR-A-2 508 035, yhdiste on valmistettu vii-sivaiheisella menetelmällä käyttäen lähtöaineena 1-fenyy-li-2-okso-3-oksabisyklo(3:1:0)heksaania, jolloin tämä vii-. 25 meinen johdannainen on kuvattu patentissa FR-A-2 302 994.
Tunnetun tekniikan mukaisesti menetelmän rajoittava vaihe on l-fenyyli-2-aminometyylisyklopropaanihappoklori-din hydrokloridin reaktio dietyyliamiinin kanssa. Tämän reaktion aikana tapahtuu sivureaktio, nimittäin molekyy-30 linsisäinen syklisaatio, josta on seurauksena laktaamin, so. l-fenyyli-2-okso-3-atsa-bisyklo(3:1:0)heksaanin muodostuminen .
87196 2
Rinnakkaisen sekundaarisen reaktion reaktioyhtälö 5 ^ H"Ee‘ o=c C1 A. J" \ /\N/
Cl o ,
H
10
Laktaamin eliminoinnin vuoksi on tehtävä ylimääräinen puhdistus, joka pienentää Midalcipranin saantoa.
Esillä oleva keksintö koskee Midalcipranin uutta teollista valmistusmenetelmää, joka käsittää kolme syn-15 teesivaihetta. Menetelmälle on tunnusomaista, että ensim mäisestä vaiheesta lähtien muodostuu suojatussa muodossa oleva funktionaalinen amiini, joka täten sallii funktionaalisen karboksyylin aktivoinnin dietyyliamiinin konden-saatiota ajatellen ilman sekundaarisen tuotteen muodostu-20 mistä.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan esittää seu-raavilla reaktioyhtälöillä: J 87196
Reaktiokaavio 1. vaihe /\ o / \ ftaali-imidin f 11 JV suola; liuo-
^ τΓ- 200-c ’ o=/v^yXJ
^OH 0 (II) (I IL) (1. vaihe tunnettu julkaisusta
Boll. Chim. Farm. 117 (1978), s. 331-342) 2. vaihe
°/νίθ ίΗΞτ ^'Λ/yQ
°=\ // /'Λ OH ( f) (III) (IV) 3. vaihe o.y\.· \/ 0 0=CN Et \t \ (IV) (I) Et 4 87196
Menetelmän ensimmäinen vaihe käsittää kaavan II mukaisen laktonin kondensaation ftaali-imidin suolan, erikoisesti kaliumftaali-imidin kanssa, orgaanisessa liuotti-messa, joka on edullisesti valittu seuraavista: dimetyyli-5 formamidi, dimetyyliasetamidi ja metyylipyrrolidoni. Reak-tiolämpötila pidetään edullisesti 150°C:n ja 200°C:n välillä ja reaktioaika vaihtelee ollen 5-15 tuntia.
Toisessa reaktiovaiheessa kaava III mukainen happo käsitellään happokloridillä, erikoisesti tionyylikloridil-10 la, edullisesti käyttäen stökiömetristä ylimäärää. Reaktio toteutetaan edullisesti palautusjäähdytyksellä lämmittäen 0,5 - 2 tunnin ajan. Tionyylikloridin poistamisen jälkeen muodostunut happokloridi kondensoidaan dietyyli-amiinilla orgaanisessa liuottimessa, joka valitaan edulli-15 sesti seuraavista: metyleenikloridi, kloroformi, tetrahyd-rofuraani ja dioksaani. Tämän amidoinnin lämpötila on edullisesti alueella 5 - 30°C.
Kolmannessa reaktiovaiheessa primaarinen funktionaalinen amiiniryhmä vapautetaan käsittelemällä kaavan IV 20 mukaista amidia alkyyliamiinilla tai pienen moolimassan omaavalla hydroksialkyyliamiinilla (erikoisesti etanoli-amiinilla), sellaisenaan tai liuottimen, kuten veden tai pienen molekyylipainon omaavan alkoholin (metanolin, etanolin, propanolin, isopropanolin) läsnäollessa. Tämä reak-25 tio suoritetaan ympäristön lämpötilan ja reaktioväliaineen kiehumispisteen välillä.
Reaktioliuos ekstrahoidaan metyleenikloridilla, kloroformilla tai etyyliasetaatilla, ja liuottimen poistamisen jälkeen saatu jäännösöljy hydrokloorataan esim.
30 kloorivetyhapon etanoliliuoksen avulla, ja kaavan I mukainen yhdiste kiteytetään lisäämällä eetteriä (isopropyyli-eetteri tai formaldehydimetyylietyyliasetaali).
5 87196
Valmi stusohj e 1. vaihe (Z)-l-fenyyli-2-ftaali-imidimetyylisyklopropaani- 1- karboksyylihappo (yhdiste III) 5 Suspensiota, jossa on 52,56 g (0,3 mol) 1-fenyyli- 2- okso-3-oksabisyklo(3:1:0)heksaania (yhdiste II) ja 61 g (0,33 mol) kaliumftaali-imidiä 270 cm3:ssa dimetyyliform-amidia, lämmitetään 150°C:ssa samalla sekoittaen 12 tunnin ajan.
10 Liuos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja lisä tään 1 000 cm3:iin vettä. Ekstrahoidaan etyyliasetaatilla, minkä jälkeen vesifaasi tehdään happameksi ylimäärällä etikkahappoa ja jäähdytetään jäissä. Kiteytynyt happo suodatetaan, pestään vedellä ja uudelleenkiteytetään etano-15 lista, jolloin saadaan 62,6 g yhdistettä III (saanto 65 %).
' ®7^<S§) C00H j 0 25
Sulamispiste: 186°C
Kaava: C19H15N04 : 321,22 CCM (piidioksidi - GF 254 Merck)
Rf: 0,6 (kloroformi 85 - metanoli 15) 30 IR : (KBr) υ C=0 : 1775, 1710 ja 1650 cm'1 *H NMR (CDC13) 6 ppm (TMS) : 1,1 - 2 (m, 3H, syklopropaa-nit); 3,9 (d, 2H, CH2N); 7,15 (s, 5H, aromaattiset); 7,75 (s, 4H, aromaattiset) 35 6 87196 2. vaihe (Z )-l-fenyyli-l-dietyyliaminokarbonyyli-2-ftaali-imidometyylisyklopropaani (yhdiste IV) 30 cm3:iin tionyylikloridia lisätään vähitellen 5 sekoittaen ympäristön lämpötilassa 16,2 g (0,05 mol) 1-fenyyli-2-ftaali-imidometyylisyklopropaanikarboksyylihap-poa (yhdiste III). Ympäristön lämpötilassa saadaan 2 tunnin kuluttua homogeeninen liuos.
Liuosta pidetään sitten palautusjäähdyttimessä 2 10 tuntia. Ylimääräisen tionyylikloridin poistamisen jälkeen liuos, jossa on raaka happokloridi 50 cm3:ssa metyleeni-kloridia, lisätään vähitellen liuokseen, jossa on 10,3 cm3 (0,1 mol) dietyyliamiinia ja 150 cm3 metyleenikloridia, jäähauteessa samalla sekoittaen. Yhden yön ympäristön läm-15 pötilassa tapahtuvan sekoituksen jälkeen saatu liuos pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä, suodatetaan ja konsentroidaan alipaineessa. Lisäämällä isopropyylieetteriä saadaan 15,4 g yhdistetä IV (saanto 82 %).
20 p. /\
25 J
0
Sulamispiste 131°C Kaava : C23H24N203 : 376,46 30 CCM (piidioksidi GF 254 Merck); RF : 0,66 (kloroformi 95 - metanoli 5) IR (KBr) υ C=0 1630, 1705 ja 1770 cm"1 XH NMR (CDC13) δ ppm (TMS) : 0,65 (t, 3H, CH3); 1,15 (t, 3H, CH3); 1,25 (m, 1H, syklopropaanit); 1,5 - 2,3 (m, 35 2H, syklopropaanit); 3 - 3,7 (m, 5H, CH2N, syklo-CH-N); 7 87196 4,15 (dd, 1H, syklo-CH-N); 7,1 (s, 5H, aromaattiset); 7,6 (m, 4H, aromaattiset).
3. vaihe (Z )-l-fenyyli-l-etyyliaminokarbonyyli-2-aminometyy-5 lisyklopropaanlhydrokloridi (yhdiste I). Midalclpran a) Suspensiota, jossa 18,82 g (0,05 mol) 1-fenyyli-l-dietyyliaminokarbonyyli-2-ftaali-imidometyylisyklopro-paania (yhdiste IV) 95 cm3:ssä metyyliamiinin 40 %:ista vesiliuosta, sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 5 tunnin 10 ajan.
Tuote liuotetaan ja sitten kiteytetään Ν,Ν-dimetyy-liftaaliamidista. Suspensio ekstrahoidaan 3 kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan Na2S04:llä, suodatetaan ja liuotin poistetaan alipaineessa. 15 Kloorivetyhapon etanoliliuoksen ja sitten eetterin lisäyksen jälkeen saadaan 10 g kiteistä yhdistettä I (saanto 71 %).
0../X.
j e,® CONEtj 25
Sulamispiste: 180°C Kaava: C15H23C1NH40H: 282,82 CCM (piidioksidi GF 245 Merck)
Rf: 0,43 (kloroformi 84 - metanoli 14 - NH OH) 30 IR (KBr): υ C=0 1610 cm'1 3H NMR (D20) 6 ppm (T.S.P.) 0,8 (t, 3H, CH3); 1,15 (t, 3H, CH3); 1,5 - 2,1 (m, 3H, syklopropaanit); 3 - 3,7 (m, CH2N); 7,3 (s, aromaattiset).
b) Suspensiota, jossa on 60 g (0,159 mol) 1-fenyy- 35 li-l-dietyyliaminokarbonyyli-2-f taali-imidometyy li syklo- 8 87196 propaania 60 cm3:ssa etanoliamiinia, sekoitetaan 1 tunnin ajan 90°C:ssa.
Lisätään 300 ml jäävettä, minkä jälkeen ekstrahoi-daan 3 kertaa etyyliasetaatilla.
5 Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan
Na2S04:llä, suodatetaan ja liuotin poistetaan alipaineessa.
3N kloorivetyhapon etanoliliuoksen ja sitten eetterin lisäyksen jälkeen saadaan 39,7 g kiteistä yhdistettä I (saanto 88 %).
10 Sulamispiste: 178 - 180°C.
Claims (11)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen (Z)-l-fenyyli-l-dietyyliaminokarbonyyli-2-aminometyylisyklopropaanin hyd-5 rokloridin valmistamiseksi teollisesti, ® e y C1 (i) 10 0=(\^ y CH2CHj \ CU,CU1 15 jossa menetelmässä i) l-fenyyli-2-okso-3-oksabisyklo(3:1:0)heksaani, jonka rakennekaava on (II) ” Q,/\. 25 avataan ftaali-imidin suolalla orgaanisessa liuottimessa, tunnettu siitä, että sen jälkeen ii) näin saatu (Z )-l-fenyyli-2-ftaali-imidometyyli-syklopropaani-l-karboksyylihappo, jonka rakennekaava on (III) 30 xV) 35 0=\ If X0H 0 87196 käsitellään happokloridillä, minkä jälkeen näin muodostunut happokloridi amidoidaan kondensoimalla dietyyliamiinin kanssa orgaanisessa liuottimessa, ja iii) näin saatu (Z)-l-fenyyli-l-dietyyliaminokarbo-5 nyyli-2-ftaali-imidometyylisyklopropaani, jonka rakenne-kaava on (IV) 0=f Et '' \/ \c 15 käsitellään alkyyliamiinilla tai primaarisella hydroksial-kyyliamiinilla sellaisenaan tai liuottimen läsnäollessa, jolloin hydrokloridin muodostamisen jälkeen saadaan rakennekaavan (I) mukainen yhdiste.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että käytetty ftaali-imidin suola on kaliumftaali-imidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaisen laktonin 25 käsittely ftaali-imidin suolalla toteutetaan orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu dimetyyliformamidista, dime-tyyliasetamidista ja metyylipyrrolidonista.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ftaali-imidin suo- 30 lan kondensaation ensimmäinen vaihe kaavan (II) mukaisen laktonin kanssa toteutetaan reaktiolämpötilassa, joka on tässä vaiheessa käytettävän liuottimen kiehumispisteen alueella, edullisesti 150 - 200°C.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3 tai 4 mukai- 35 nen menetelmä, tunnettu siitä, että toisessa reak- tiovaiheessa käytetty happokloridi on tionyylikloridi. 87196
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (III) mukaisen yhdisteen käsittely happokloridilla suoritetaan kuumentaen palautusjäähdyttäen.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toisen reaktiovaiheen amidointi toteutetaan orgaanisessa liuotti-messa, joka on valittu metyleenikloridista, tetrahydro-furaanista ja dioksaanista.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5, 6 tai 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toisen vaiheen amidoinnin reaktiolämpötila on 5 - 30°C.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 15 kolmannessa reaktiovaiheessa käytetty primaarinen amiini on etanoliamiini.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 tai 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukaisen amidin reaktio primaarisen hydroksi- 20 alkyyliamiinin kanssa toteutetaan lämpötilassa 60 - 100°C.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 tai 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lopullinen hydrokloridin muodostus toteutetaan kloo-rivetyhapon etanoliliuoksen avulla. 25 12 871 96
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8506335 | 1985-04-25 | ||
| FR8506335A FR2581059B1 (fr) | 1985-04-25 | 1985-04-25 | Procede de preparation du chlorhydrate de phenyl-1 diethyl amino carbonyl-1 aminomethyl-2 cyclopropane (z) |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861755A0 FI861755A0 (fi) | 1986-04-25 |
| FI861755A FI861755A (fi) | 1986-10-26 |
| FI87196B FI87196B (fi) | 1992-08-31 |
| FI87196C true FI87196C (fi) | 1992-12-10 |
Family
ID=9318686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861755A FI87196C (fi) | 1985-04-25 | 1986-04-25 | Foerfarande foer framstaellning av (z)-1-fenyl-1-dietylaminokarbonyl-2-aminometylcyklopropan hydroklorid |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0200638B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61251650A (fi) |
| KR (1) | KR940006764B1 (fi) |
| AR (1) | AR240695A1 (fi) |
| AT (1) | ATE42273T1 (fi) |
| AU (1) | AU587613B2 (fi) |
| CA (1) | CA1266486A (fi) |
| DE (1) | DE3662877D1 (fi) |
| DK (1) | DK170888B1 (fi) |
| ES (1) | ES8704449A1 (fi) |
| FI (1) | FI87196C (fi) |
| FR (1) | FR2581059B1 (fi) |
| GE (1) | GEP19970789B (fi) |
| GR (1) | GR860980B (fi) |
| HU (1) | HU195182B (fi) |
| IE (1) | IE59015B1 (fi) |
| MX (1) | MX162896B (fi) |
| NO (1) | NO165143C (fi) |
| OA (1) | OA08241A (fi) |
| PT (1) | PT82461B (fi) |
| SU (1) | SU1443797A3 (fi) |
| YU (1) | YU44915B (fi) |
| ZA (1) | ZA862929B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2640972B1 (fi) * | 1988-12-28 | 1991-04-19 | Pf Medicament | |
| EP0747348A4 (en) * | 1994-02-22 | 1999-07-07 | Asahi Chemical Ind | AMINOALKYLCYCLOPROPAN DERIVATIVES |
| FR2752732B1 (fr) * | 1996-08-28 | 1998-11-20 | Pf Medicament | Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran |
| JP4418717B2 (ja) * | 2004-06-24 | 2010-02-24 | 住友化学株式会社 | （ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法 |
| JP4828863B2 (ja) * | 2005-01-28 | 2011-11-30 | 住友化学株式会社 | （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法 |
| CA2611724C (en) | 2005-06-10 | 2014-07-29 | Pierre Fabre Medicament S.A. | Stabilized milnacipran formulation |
| KR100772244B1 (ko) * | 2005-07-20 | 2007-11-01 | 안국약품 주식회사 | 밀나시프란염산염의 제조방법 |
| JP5338035B2 (ja) * | 2006-04-17 | 2013-11-13 | 住友化学株式会社 | 多環式ラクタム類の製造方法 |
| WO2007122743A1 (ja) * | 2006-04-17 | 2007-11-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 多環式ラクタム類の製造方法 |
| EP2114868A2 (en) * | 2007-02-28 | 2009-11-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of milnacipran hydrochloride |
| FR2941454B1 (fr) | 2009-01-29 | 2011-04-01 | Pf Medicament | Proced de synthese du (1s,2r)-milnacipran |
| US20100274050A1 (en) * | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Glenmark Generics Limited | Solid milnacipran and process for the preparation of the same |
| WO2012145234A2 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Emory University | Cyclopropyl derivatives and methods of use |
| CN103242289B (zh) * | 2012-02-03 | 2015-01-07 | 暨明医药科技（苏州）有限公司 | N,n-二烯丙基-(1r, 2r)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法 |
| WO2014009767A1 (en) | 2012-07-07 | 2014-01-16 | Micro Labs Limited | An improved process for the preparation of 1-aryl 2-aminomethyl cyclopropane carboxyamide (z) derivatives, their isomers and salts |
| JP2015534464A (ja) | 2012-10-09 | 2015-12-03 | カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー | ヘム酵素によって触媒されるインビボおよびインビトロオレフィンシクロプロパン化 |
| FR2998892B1 (fr) * | 2012-12-04 | 2015-01-02 | Pf Medicament | Derives d'aminocyclobutane, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| CN103613513B (zh) * | 2013-12-09 | 2016-01-20 | 上海现代制药股份有限公司 | 盐酸米那普仑中间体及其制备方法和应用 |
| US9399762B2 (en) | 2014-02-18 | 2016-07-26 | California Institute Of Technology | Methods and systems for sulfimidation or sulfoximidation of organic molecules |
| CN104058992A (zh) * | 2014-06-13 | 2014-09-24 | 上海现代制药股份有限公司 | 左旋米那普仑盐酸盐的晶型 |
| CA2966437A1 (en) | 2014-11-04 | 2016-05-12 | Quimica Sintetica, S.A. | Process for the preparation of (1s,2r)-milnacipran |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2508035A1 (fr) * | 1981-06-23 | 1982-12-24 | Fabre Sa Pierre | Derives d'aryl-1-aminomethyl-2 cyclopropanes carboxamides (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central |
-
1985
- 1985-04-25 FR FR8506335A patent/FR2581059B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-04-14 GR GR860980A patent/GR860980B/el unknown
- 1986-04-17 AU AU56343/86A patent/AU587613B2/en not_active Expired
- 1986-04-18 ZA ZA862929A patent/ZA862929B/xx unknown
- 1986-04-21 IE IE105786A patent/IE59015B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 EP EP86400873A patent/EP0200638B1/fr not_active Expired
- 1986-04-22 YU YU655/86A patent/YU44915B/xx unknown
- 1986-04-22 DE DE8686400873T patent/DE3662877D1/de not_active Expired
- 1986-04-22 NO NO861573A patent/NO165143C/no unknown
- 1986-04-22 AT AT86400873T patent/ATE42273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-23 KR KR1019860003133A patent/KR940006764B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-04-23 CA CA000507320A patent/CA1266486A/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-24 JP JP61095850A patent/JPS61251650A/ja active Granted
- 1986-04-24 HU HU861711A patent/HU195182B/hu unknown
- 1986-04-24 DK DK191286A patent/DK170888B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 PT PT82461A patent/PT82461B/pt unknown
- 1986-04-24 MX MX2307A patent/MX162896B/es unknown
- 1986-04-24 ES ES554321A patent/ES8704449A1/es not_active Expired
- 1986-04-24 SU SU864027356A patent/SU1443797A3/ru active
- 1986-04-25 FI FI861755A patent/FI87196C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-25 AR AR30375986A patent/AR240695A1/es active
- 1986-04-25 OA OA58846A patent/OA08241A/xx unknown
-
1993
- 1993-03-04 GE GEAP1993566A patent/GEP19970789B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87196B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av (z)-1-fenyl-1-dietylaminokarbonyl-2-aminometylcyklopropan hydroklorid. | |
| FI103889B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo£3,2-c|-kinoliini-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| SU628812A3 (ru) | Способ получени органических содинений | |
| JPH01238571A (ja) | ピロロピリジン―アセトニトリル類および―アセトアミド類、並びに除草剤としての使用 | |
| KR100490220B1 (ko) | 4-옥소이미다졸리늄염의제조방법 | |
| FI70006C (fi) | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av n-alkylerade 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorener | |
| US20100152447A1 (en) | Novel Method for Producing 4,4-(1-Methyl-1,2-Ethanediyl)-BIS-(2,6-Piperazinedione) | |
| DK148232B (da) | 2-methoxyethylesteren af 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid og fremgangsmaade til omdannelse af denne til 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (piroxicam) | |
| HU195953B (en) | Process for producing occasionally substituted 2-carbamoyl-nicotinic acids, -3-quinolinecarboxylic acids and occasionally their optical isomers | |
| FI81339C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
| AU744272B2 (en) | Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds | |
| JPH059177A (ja) | 新規な窒素複素環式化合物 | |
| US5252747A (en) | Chiral quinolone intermediates | |
| FI87770C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av merkaptoacylprolin | |
| NO812871L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte n-pyrrolidiner | |
| CA1293509C (en) | Method for the preparation of anilinofumarate | |
| US4766218A (en) | Method for the preparation of quinoline-2,3-dicarboxylic acid | |
| FI105400B (fi) | Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen | |
| HU217981B (hu) | N-(3-klór-fenil)-piperazin-származékok és eljárás ezek előállítására | |
| US5290947A (en) | Process for the preparation of pyrrole derivates | |
| KR100488444B1 (ko) | 퀴놀론 유도체 및 그 제조 방법 | |
| US5001254A (en) | Novel method for the preparation of quinoline-2,3-dicarboxylic | |
| DK161077B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,7-dihydropyrrol oe3,4-eaa-oe1,4aadiazepin-2(3h)-on-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| FI80459C (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl)substituerade 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara pyrrolotiazol-7-karboxylsyraamider och foerfarande foer framstaellning daerav. | |
| HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L139 Extension date: 20090224 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: P. F. MEDICAMENT |
|
| MA | Patent expired |