NO165143B - Fremgangsmaate til fremstilling av hydrokloridet av fenyl-1-dietylaminokarbonyl-1-aminometyl-2-cyklopropan (z). - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av hydrokloridet av fenyl-1-dietylaminokarbonyl-1-aminometyl-2-cyklopropan (z). Download PDFInfo
- Publication number
- NO165143B NO165143B NO861573A NO861573A NO165143B NO 165143 B NO165143 B NO 165143B NO 861573 A NO861573 A NO 861573A NO 861573 A NO861573 A NO 861573A NO 165143 B NO165143 B NO 165143B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- stated
- formula
- phenyl
- carried out
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 3
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007038 hydrochlorination reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- FCVIWMMSEWILOP-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dimethylbenzene-1,2-dicarboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O FCVIWMMSEWILOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en ny industriell fremgangsmåte til fremstilling av Midalcipran (felles inter-nasjonal betegnelse for hydrokloridet av fenyl-l-diétylamino-karbonyl-l-aminometyl-2-cyklopropan "Z") med formelen:
Midalcipran har i realiteten vært utviklet på klinikk som antidepressivt middel.
I tidligere teknikk som representert ved FR-A-2 508 035, ble denne forbindelse fremstilt ved en fremgangsmåte i 5 trinn ut fra fenyl-1-okso-2-oksa-3-bicyklo-(3:1:0)-heksan, som har vært beskrevet i FR-A-2 302 994.
Ifølge denne tidligere teknikk ligger det begrensende trinn ved fremstillingsmåten på stadiet for reaksjonen av kloridet hos fenyl-1-aminometyl-2-cyklopropanhydrokloridet med dietylamin. Således inntrer der i løpet av denne reaksjon en sekundær reaksjonseffekt, nemlig intramolekylær .cyklisering. som fører til dannelsen av et laktam: fenyl-1-okso-2-aza-3-bicyklo-(3:1:0)-heksan.
Fjernelsen av laktamet krever en ekstra rensning som minsker utbyttet av Midalcipran.
Den foreliggende oppfinnelse går ut på en ny industriell fremgangsmåte til fremstilling av Midalcipran i 3 syntesetrinn. Denne fremgangsmåte er karakterisert ved at der etter første trinn gjennomføres en frembringelse av aminfunksjonen i en beskyttet form som dermed tillater aktivering av karboksyl-funksjonen med henblikk på kondensasjonen av dietylaminet uten dannelse av sekundært produkt.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anskueliggjøres skjematisk som følger:
Fremgangsmåtens første trinn består i kondensasjon av laktonet med formel II med et ftalimidsalt, særlig kaliumftalimid, i et organisk oppløsningsmiddel som fortrinnsvis er valgt blant dimetylformamid, dimetylacetamid og metylpyrro-lidon. Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis mellom 150
og 200°C og reaksjonstiden kan variere mellom 5 og 15 timer.
I løpet av annet reaksjonstrinn blir syren med formel
III behandlet med et syreklorid, særlig tionylklorid, som fortrinnsvis benyttes i støkiometrisk overskudd. Reaksjonen blir fortrinnsvis realisert ved oppvarmning under tilbakestrøm-ning og i et tidsrom mellom 0,5 og 2 timer. Etter at tionyl-kloridet er fjernet, blir det dannede syreklorid kondensert på dietylaminet i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis valgt blant metylenklbrid, kloroform, tetrahydrofuran og dioksan. Temperaturen ved denne amidering ligger fortrinnsvis mellom 5 og 30°C.
I løpet av tredje reaksjonstrinn blir den primære amin-funksjon frigjort ved at amidet med formel IV behandles med et alkylamin eller et hydroksyalkylamin med liten molekylvekt, særlig' etanolamin, som benyttes alene eller i nærvær av et oppløsningsmiddel som f.eks. vann eller en alkohol med lav molekylvekt (metanol, etanol, propanol, isopronalol).
Denne reaksjon gjennomføres ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og reaksjonsmiljøets kokepunkt.
Etter ekstraksjon av reaksjonsmiljøet med et oppløsnings-middel som f.eks. metylenklorid, kloroform eller etylacetat blir den restolje som fås etter fjernelse av oppløsnings-middelet, hydroklorert, f.eks. ved hjelp av en etanolopp-løsning av saltsyre, og forbindelsen med formel I krystallisert ved tilsetning av eter, isopropyleter eller metylal.
UTFØRELSESFORM
Første trinn
Fenyl-1-ftalimidometyl-2-cyklopropan-1
karboksyl- Z- syre ( forbindelse III)
Suspensjon av 52,56 g (0,3 mol) fenyl-1-okso-2-oksa-3-bicyklo-(3:1:0)-heksan (forbindelse II) og 61 g (0,33 mol) kaliumftalimid i 270 cm 3 dimetylformamid vedlikeholdes under omrøring ved 150°C i 12 timer.
Den oppnådde oppløsning etter tilbakegang til omgivelsestemperatur helles i 1000 cm"^ vann. Etter ekstraksjon med etylacetat blir den vandige fase syrnet med et overskudd av eddik-syre og derpå frosset. Den syre som krystalliserer blir tørket, vasket med vann og rekrystallisert i etanol for å gi 62,6 g av forbindelse III (utbytte 65%).
Smeltepunkt: 186 C
Formel: C^H^NC^: 321,22
CCM (Si02 - GF 254 Merck)
Rf: 0,6 (kloroform 85 - metanol 15)
IR: (KBr) v C=0 : 1775, 1710 og 1650 cm"<1>
<1>H RMN (CDC13) 6 ppm (TMS) : 1,1-2 (m, 3H, cyklopropaniske); 3,9 (d, 2H, CH2N); 7,15 (s, 5H, aromatiske);
7,75 (s, 4H, aromatiske).
A nnet trinn
Fenyl-1-dietylaminokarbonyl-1-ftalimidometyl-2-
cyklopropan ( Z) (' forbindelse IV)
I 30 cm^ tionylklorid blir der under omrøring ved omgivelsestemperatur porsjonsvis tilsatt 16,2 g (0,05 mol) fenyl-1 -f talimidomety.l-2-cyklopropankarboksylsyre ( forbindelse III) . Man får en oppløsning etter 2 timer ved omgivelsestemperatur.
Oppløsningen blir så holdt på tilbakeløp i 2 timer. Etter fjernelse av overskytende tionylklorid blir det rå syreklorid i oppløsning i 50 cm^ metylenklorid innført dråpevis
3 3
i oppløsningen av 10,3 cm (0,1 mol) dietylamin og 150 cm metylenklorid under omrøring på isbad. Etter en natt under omrøring ved værelsetemperatur blir den oppnådde oppløsning
vasket med vann, tørket på Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Ved tilsetning av isopropyleter får man 15,4 g av forbindelse IV (utbytte: 82%).
Smeltepunkt 131°
Formel: C^H-.N 0 • <3>76,46
23 24 2 3
CCM (Si02 GF 254 Merck);
Rf: 0,66 (kloroform 95 - metanol 5)
IR (KBr) v C=0 1630, 1705'og 1770 cm<-1>
<1>H RMN (CDC13) <5 ppm (TMS): 0,65 (t, 3H, CH3); 1,15
(t, 3H, CH3); 1,25 (m, 1H, cyklopropanisk);
1,5-2,3 (m, 2H, cyklopropaniske); 3-3,7 (m, 5H, CH2N, cyklo-CH-N); 4,15 (dd, 1H, cyklo-CH-N); 7,1 (s, 5H, aromatiske); 7,6 (m, 4H, aromatiske).
Tredje trinn
Fenyl-1-dietylaminokarbonyl-1-aminometyl-2-cyklopropan-( 2)- hydroklorid ( forbindelse I). Midalcipran
a) Suspensjon av 18,82 g (0,05 mol) fenyl-1-dietyl-aminokarbonyl-1-ftalimidometyl-2-cyklopropan (forbindelse
IV) i 95 cm? vandig 40%'s oppløsning av metylamin blir vedlike-holdt under omrøring ved omgivelsestemperatur i 5 timer.
Oppløsning og deretter krystallisasjon av N,N-dimetyl-ftalamid. Suspensjonen ekstraheres 3 ganger med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes på Na2S04 og filtreres, og oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk. Etter tilsetning av en etanoloppløsning av saltsyre og deretter eter får man 10 g krystaller av forbindelse I (utbytte : 71%).
Smeltepunkt: 180°C v
Formel: C15H23C1N20: 282,82
CCM (Si02 GF 245 Merck)
Rf: 0,43 (kloroform 84 - metanol 14 - NH4OH)
IR (KBr): v C=0 1610 cmA
<1>H RMN (D20) 6 ppm (T.S.P.) 0,8 (t, 3H, CH3); 1,15 (t,
3H, CH3); 1,5-2,1 (m, 3H, cyklopropanisk); 3-3,7 (m, CH2N);
7,3 (s, aromatiske).
b) Suspensjon av 60 g (0,159 mol) fenyl-1-dietyl-aminokarbonyl-1 -ftalimidometyl-2-cyklopropan i 60 cm"* etanolamin
vedlikeholdes i 1 time ved 90°C under omrøring.
Etter tilsetning av 300 ml isvann ekstraherer man 3 ganger med etylacetat.
Den organiske fase vaskes med vann, tørkes på Na2S04
og filtreres, og oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk.
Etter tilsetning av en etanoloppløsning av saltsyre 3N
og deretter eter får man 39,7 g krystaller av forbindelse I (utbytte: 88%).
Smeltepunkt: 178-180°C.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte til industriell fremstilling av hydroklorid av fenyl-1-dietylaminokarbonyl-1-aminometyl-2-cyklopropan-(Z) med formelen:
karakterisert ved at den gjennomføres i følgende suksessive reaksjonstrinn: i) fenyl-1-okso-2-oksa-3-bicyklo-(3:1:0)-heksan med formelen:
åpnes ved behandling med et ftalimidsalt i en organisk oppløs-ning; ii) den således oppnådde fenyl-1-ftalimido-metyl-2-cyklopropan-1-karboksyl-(Z)-syre med formel:
behandles med et syreklorid, hvoretter det således oppnådde syreklorid amideres ved kondensasjon med dietylamin i et organisk oppløsningsmiddel, og iii) det således oppnådde fenyl-1-dietylaminokarbonyl-1-ftalimidometyl-2-cyklopropan (Z) med formel:
blir så behandlet med et primært alkylamin eller hydroksyalkylamin alene eller i nærvær av et oppløsningsmiddel for etter hydroklorerlng å gi den ovennevnte forbindelse med formel I.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det benyttede ftalimidsalt er kaliumftalimid.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at behandlingen av laktonet med formel II med ftalimidsaltet gjennomføres i et organisk oppløsningsmiddel valgt blant dimetylformamid, dimetylacetamid og metylpyrrolidpn.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at første trinn med kondensasjon av ftalimidsaltet med laktonet med formel II utføres ved en reaksjonstemperatur innen området for kokepunktet for det oppløsningsmiddel som benyttes under dett^ ■ .rinn, fortrinnsvis mellom 150 og 200°C ..
5. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-4, karakterisert ved at det syreklorid som benyttes under annet reaksjonstrinn, er tionylklorid.
6. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-5, karakterisert ved at behandlingen av forbindelsen med formel III med syrekloridet gjennomføres ved oppvarming under tilbakestrømning.
7. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-6, karakterisert ved at amideringen i annet reaksjonstrinn utføres i et organisk oppløsningsmiddel valgt blant metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran og dioksan.
8. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-7, karakterisert ved at reaksjonstemperaturen ved amideringen i annet trinn er mellom 5 og 30°C.
9. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-8, karakterisert ved at det primære amin som benyttes under tredje reaksjonstrinn, er etanolamin.
10. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-9, karakterisert ved at reaksjonen av amidet med formel IV med det primære hydroksyalkylamin gjennomføres ved temperatur mellom 60 og 100°C.
11. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-10, karakterisert ved at den sluttelige hydro-klorering tilveiebringes ved hjelp av en etanoloppløsning av saltsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8506335A FR2581059B1 (fr) | 1985-04-25 | 1985-04-25 | Procede de preparation du chlorhydrate de phenyl-1 diethyl amino carbonyl-1 aminomethyl-2 cyclopropane (z) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO861573L NO861573L (no) | 1986-10-27 |
| NO165143B true NO165143B (no) | 1990-09-24 |
| NO165143C NO165143C (no) | 1991-01-09 |
Family
ID=9318686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO861573A NO165143C (no) | 1985-04-25 | 1986-04-22 | Fremgangsmaate til fremstilling av hydrokloridet av fenyl-1-dietylaminokarbonyl-1-aminometyl-2-cyklopropan (z). |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0200638B1 (no) |
| JP (1) | JPS61251650A (no) |
| KR (1) | KR940006764B1 (no) |
| AR (1) | AR240695A1 (no) |
| AT (1) | ATE42273T1 (no) |
| AU (1) | AU587613B2 (no) |
| CA (1) | CA1266486A (no) |
| DE (1) | DE3662877D1 (no) |
| DK (1) | DK170888B1 (no) |
| ES (1) | ES8704449A1 (no) |
| FI (1) | FI87196C (no) |
| FR (1) | FR2581059B1 (no) |
| GE (1) | GEP19970789B (no) |
| GR (1) | GR860980B (no) |
| HU (1) | HU195182B (no) |
| IE (1) | IE59015B1 (no) |
| MX (1) | MX162896B (no) |
| NO (1) | NO165143C (no) |
| OA (1) | OA08241A (no) |
| PT (1) | PT82461B (no) |
| SU (1) | SU1443797A3 (no) |
| YU (1) | YU44915B (no) |
| ZA (1) | ZA862929B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2640972B1 (no) * | 1988-12-28 | 1991-04-19 | Pf Medicament | |
| EP0747348A4 (en) * | 1994-02-22 | 1999-07-07 | Asahi Chemical Ind | AMINOALKYLCYCLOPROPAN DERIVATIVES |
| FR2752732B1 (fr) * | 1996-08-28 | 1998-11-20 | Pf Medicament | Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran |
| JP4418717B2 (ja) * | 2004-06-24 | 2010-02-24 | 住友化学株式会社 | （ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法 |
| JP4828863B2 (ja) * | 2005-01-28 | 2011-11-30 | 住友化学株式会社 | （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法 |
| CA2611724C (en) | 2005-06-10 | 2014-07-29 | Pierre Fabre Medicament S.A. | Stabilized milnacipran formulation |
| KR100772244B1 (ko) * | 2005-07-20 | 2007-11-01 | 안국약품 주식회사 | 밀나시프란염산염의 제조방법 |
| JP5338035B2 (ja) * | 2006-04-17 | 2013-11-13 | 住友化学株式会社 | 多環式ラクタム類の製造方法 |
| WO2007122743A1 (ja) * | 2006-04-17 | 2007-11-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 多環式ラクタム類の製造方法 |
| EP2114868A2 (en) * | 2007-02-28 | 2009-11-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of milnacipran hydrochloride |
| FR2941454B1 (fr) | 2009-01-29 | 2011-04-01 | Pf Medicament | Proced de synthese du (1s,2r)-milnacipran |
| US20100274050A1 (en) * | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Glenmark Generics Limited | Solid milnacipran and process for the preparation of the same |
| WO2012145234A2 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Emory University | Cyclopropyl derivatives and methods of use |
| CN103242289B (zh) * | 2012-02-03 | 2015-01-07 | 暨明医药科技（苏州）有限公司 | N,n-二烯丙基-(1r, 2r)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法 |
| WO2014009767A1 (en) | 2012-07-07 | 2014-01-16 | Micro Labs Limited | An improved process for the preparation of 1-aryl 2-aminomethyl cyclopropane carboxyamide (z) derivatives, their isomers and salts |
| JP2015534464A (ja) | 2012-10-09 | 2015-12-03 | カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー | ヘム酵素によって触媒されるインビボおよびインビトロオレフィンシクロプロパン化 |
| FR2998892B1 (fr) * | 2012-12-04 | 2015-01-02 | Pf Medicament | Derives d'aminocyclobutane, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| CN103613513B (zh) * | 2013-12-09 | 2016-01-20 | 上海现代制药股份有限公司 | 盐酸米那普仑中间体及其制备方法和应用 |
| US9399762B2 (en) | 2014-02-18 | 2016-07-26 | California Institute Of Technology | Methods and systems for sulfimidation or sulfoximidation of organic molecules |
| CN104058992A (zh) * | 2014-06-13 | 2014-09-24 | 上海现代制药股份有限公司 | 左旋米那普仑盐酸盐的晶型 |
| CA2966437A1 (en) | 2014-11-04 | 2016-05-12 | Quimica Sintetica, S.A. | Process for the preparation of (1s,2r)-milnacipran |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2508035A1 (fr) * | 1981-06-23 | 1982-12-24 | Fabre Sa Pierre | Derives d'aryl-1-aminomethyl-2 cyclopropanes carboxamides (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central |
-
1985
- 1985-04-25 FR FR8506335A patent/FR2581059B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-04-14 GR GR860980A patent/GR860980B/el unknown
- 1986-04-17 AU AU56343/86A patent/AU587613B2/en not_active Expired
- 1986-04-18 ZA ZA862929A patent/ZA862929B/xx unknown
- 1986-04-21 IE IE105786A patent/IE59015B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 EP EP86400873A patent/EP0200638B1/fr not_active Expired
- 1986-04-22 YU YU655/86A patent/YU44915B/xx unknown
- 1986-04-22 DE DE8686400873T patent/DE3662877D1/de not_active Expired
- 1986-04-22 NO NO861573A patent/NO165143C/no unknown
- 1986-04-22 AT AT86400873T patent/ATE42273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-23 KR KR1019860003133A patent/KR940006764B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-04-23 CA CA000507320A patent/CA1266486A/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-24 JP JP61095850A patent/JPS61251650A/ja active Granted
- 1986-04-24 HU HU861711A patent/HU195182B/hu unknown
- 1986-04-24 DK DK191286A patent/DK170888B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 PT PT82461A patent/PT82461B/pt unknown
- 1986-04-24 MX MX2307A patent/MX162896B/es unknown
- 1986-04-24 ES ES554321A patent/ES8704449A1/es not_active Expired
- 1986-04-24 SU SU864027356A patent/SU1443797A3/ru active
- 1986-04-25 FI FI861755A patent/FI87196C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-25 AR AR30375986A patent/AR240695A1/es active
- 1986-04-25 OA OA58846A patent/OA08241A/xx unknown
-
1993
- 1993-03-04 GE GEAP1993566A patent/GEP19970789B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO165143B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av hydrokloridet av fenyl-1-dietylaminokarbonyl-1-aminometyl-2-cyklopropan (z). | |
| SU628812A3 (ru) | Способ получени органических содинений | |
| NO309718B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukter i syntese av benzopyranforbindelser og mellomprodukter i denne fremgangsmåten | |
| KR20020033617A (ko) | 2,2-디메틸-1,3-디옥산 중간체의 염 및 그것의 제조방법 | |
| NO328627B1 (no) | Fremgangsmate for fremstillingen av iopamidol og de nye intermediater deri | |
| US4673761A (en) | Process for preparing anti-inflammatory cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives | |
| DK171274B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy-benzoesyre) samt azobenzener som mellemprodukter dertil | |
| JPH06199759A (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| JPH0524158B2 (no) | ||
| JP3647455B2 (ja) | ３−イソオキサゾールカルボン酸の製造方法 | |
| KR20010053455A (ko) | Ｎ-ｔｅｒｔ-부틸히드록실아민의 신규 염 | |
| SU670216A3 (ru) | Способ получени производных оксима или их солей | |
| RU2248974C2 (ru) | Способ получения {2-[4-(альфа-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-этокси}-уксусной кислоты и новые промежуточные соединения | |
| HU182436B (en) | Process for producing 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-3,5-dion derivatives | |
| PL130528B1 (en) | Process for preparing n-/halomethyl/-acylamides | |
| US5142091A (en) | α, β-unsaturated ketones and ketoxime derivatives | |
| US4555362A (en) | Method and intermediates for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine | |
| DK165113B (da) | N-(alkoxyalkyl)-2,4-dialkyltetrahydrothien-3-ylideniminderivater og fremgangsmaade til fremstilling af n-(2,4-dialkylthien-3-yl)-n-(alkoxy-alkyl)chloracetamidderivater under anvendelse af n-(alkoxyalkyl)-2,4-dialkyltetrahydrothien-3-ylideniminderivaterne | |
| NO144067B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av di-n-propylacetonitril | |
| SI8610655A8 (sl) | Postopek za pripravo 1-fenil-1-dietilaminokarbonil-2-aminometil-ciklopropanhidroklorida (z) | |
| MXPA02004873A (es) | Procedimiento para la obtencion de benzofuranonoximas. | |
| IE47017B1 (en) | 3-(4-bromophenyl)-3-(3-pyridyl)-3-hydroxy-prop-1-ene and its use to prepare pharmaceutically active compounds | |
| HUT53584A (en) | Process for producing substituted biphenyl-carboxylic acid derivatives | |
| JPH11236370A (ja) | ６−（アリールカルボニル）−４−オキシモ−ジヒドロベンゾチオピラン除草剤およびそれらに有用な中間体の製造方法 | |
| DK154077B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1,5-benzothiazepinderivater |