SI8610655A8 - Postopek za pripravo 1-fenil-1-dietilaminokarbonil-2-aminometil-ciklopropanhidroklorida (z) - Google Patents

Description

POSTUPAK ZA DOBIJANJE 1-FENIL 1-DIETILAMINOKARBONIL 2-AMINOMETIL

CIKLOPROPANHLORHIDRATA (Z)

Oblast tehnike

Pronalazak je iz oblasti organske sinteze. U užem smislu odnosi se na dobijanje derivata amida cikloalifatične karbonske kiseline, kao i na medicinske preparate u kojima ova kiselina čini aktivnu supstancu.

MKP: C 07 C 103/737 ; A 61 K 31/16

Tehnički problem

Tehnički problem koji se pronalaskom rešava jeste iznalaženje novog postupka za dobijanje 1-fenil 1-dietilaminokarbonil 2-aminometil ciklopropanhlorhidrata (Z) poznatog pod opštim nazivom MIDALCIPRAN i koji odgovara formuli I

CD i ima dejstvo antidepresora.

Za razliku od poznatih rešenja postupak prema pronalasku odvija se bez sporednih reakcija, uz manji broj stupnjeva i bez potrebe za dodatnim prečiščavanjima tako da se željeni proizvod dobija sa večim prinosom i na ekonomičan način.

.Stanje tehnike

Kod ranije tehnike, koju ilustruje FR-A-2.508.035, ovo jedinjenje se dobija postupkom u 5 etapa, pri čemu se polazi od l-fenil 2-okso 3-oksabiciklo (3:1:0) heksana, a ovaj zadnji derivat je opisan u FR-A-2.302.994·.

Prema ovoj ranijoj tehnici, ograničavajuca etapa postupka za dobijanje naiazi se u etapi reakcije l-fenil 2-aminometilciklo propan hlorhidrathlorida sa dietilaminom. U toku ove reakcije dolazi u stvari do sekundarne reakcije, naime intramolekularne ciklizacije, koja vodi stvaranju laktama:l-fenil 2-okso 3-azabiciklo (1:1:0) heksana

ŠBMA SEKUNDARNE PARAZITNE RBAKOIJB

> H

Sliminisanje laktama zahteva dodatno njuje prinos MIDALCIPRAN-a.

Opis sa primerom izvodjenja

Predmet sadašnjeg pronalaska je novi za dobijanje MIDALCIPRAN-a u 3 etape naznačen činjenicom da, u prvoj etapi dolazi do nastajanje prečiščevanje koje srnav industrijski postupak sinteze. Postupak je aminske funkcije u zašticenom obliku, koji tako dozvoljava aktiviranja karboksilne funkcije u vidu kondenzovanja na dietilamin bez stvaranja sekundarnog proizvoda.

Postupak prema pronalasku može se šematski prikazati kako sledi;

-- .....:

reakciona šbu

Prva etapa

Druga etapa

/ v

N

(XII)

Trača etapa (IV)

1) R-NH

2) HCI

® © NH^ Cl

O=C (IV)

Et

Et (I)

Prva etapa u postupku sastoji se u kondenzaciji laktona formule II sa soli ftalimida, prvenstveno kalijum ftalimidona, u organskom rastvaraču, prvenstveno odabranom iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid i metilpirolidon. Reakciona temperatura se prvenstveno nalazi izmedju 150° i 200°C, a vreme reakcije varila od 5 do 15 časova.

U toku druge reakcione etap«, kiselina formule III se tretira hloridom kiseline, naročito tionilhloridom, koji se koristi prvenstveno u stehiometriiskom višku. Dobro je da se reakcija izvodi zagrevanjem uz τ·°ίiuksiranje, u toku perioda koji se nalazi izmedju 0,5 i 2 časa. Posle uklanjanja tionilhlorida, nastali hlorid kiseline se kondenzuje na dietilamin u organskom rastvaraču, prvenstveno odabranom iz grupe koju čine metilenhlorid, hloroform, tetrahidrofuran i dioksan. Dobro je da se temperatura pri ovoj amidifikaciji nalazi izmedju 5 i 3θ°0·

U toku treče reakcione etape, funkcija primarnog amina se oslobadja tretiranjem amida formule IV alkoilaminom ili hidroksialkoilaminom male molekulske mase, naročito etanolaminom, koji se koristi sam ili u prisustvu rastvarača, kao što je voda ili alkohol male molekulske težine (metanol, etanol, propanol, izopropanol). Ova reakcija se izvodi na temperaturi, koja se nalazi izmedju temperature okoline i tačke ključanja reakcione sredine.

Posle ekstrakcije reakcione sredine rastvaračem, kao što je metilenhlorid, hloroform ili etilacetat, zaostalo ulje dobijeno posle uklanjanja rastvarača se hlorhidrati^sa, na primer, pomoču etanolnog rastvora hlorovodonične kiseline, pa se jedinjenje formule I iskristališe dodavanjem etra, izopropiletra ili metilala.

NAČIN RADA

Prva etapa l-Fenil 2-f talimidometilciklopropan-l-kar boks ilna kiselina (jedinjenje III)

Suspenzija 52,56 g (0,3 mola) l-fenil 2-okso 3-oksabiciklo(3*1:0) heksana (jedinjenje II) i 61 g (0,33 mola) kalijum

X ftalimida u 270 cm dimetilformamida, održava se 12 časova na 150°C uz mešanje.

Rastvor dobijen posle vračanja na temperaturu okoline izruči se u 1000 cnr’ vode. Posle ekstrakcije pomoču etilacetata, vodena faza se zakiseli viškom sircetne kiseline, a zatim se zamrzne. Kiselina koja kristališe se očedi, opere vodom i prekristališe u etanolu, čime se dobija 62,6 g jedinjenja III (prinos: 65%).

N

COOH

II —1—., . 1

Tačka topljenja: 186°

Formula: 521,22

CGM (silicijumdioksid - GF 254 Merck)

Rf: 0,6 (hloroform 85 - metanol 15)

IR: (KBr) C=0 : 1775, 1710 i 1650 cm^-1

RMN (CDCl^) ppm (TMS) : 1,1 do 2 (m, 5H, ciklopropanski);

5,9 (d, 2H, GH₂N); 7.15 (s, 5H, aromatski); 7,75 (s, 4H, aromatski)

Druga etapa l-Fenil l-dietilaminokarbonil 2-ftalimidometilciklopropan (Z) (jedinjenje IV) x

U 50 cm tionilhlorida, uz mešanje na temperaturi okoline, dodato je u delovima 16,2 g (0,05 mola) l-fenil 2-ftalimidometilciklopropan karbonske kiseline (jedinjenje III). Posle dva časa na temperaturi okoline dobija se rastvor.

Rastvor se zatim održava na refluksu u toku 2 sata. Posle uklanjanja viška tionilhlorida, sirovi hlorid kiseline rastvoren

X u 5θ cm metilenhlorida se uvodi kap po kap uz mešanje na kupatilu s ledom. Posle jedne noči uz mešanje na temperaturi okoline, dobijeni rastvor se opere vodom, osuši bezvodnim natatrijum sulfatom, filtruje i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dodavanjem izopropiletra dobija se 15»4 g jedinjenja IV (prinos: 82/»).

---8-4 :......

O

O

Tačka topljenja: 131°

Formula θ23^24^2θ3^: 376,46

G CM (silicijumdioksid GF 234 Merck)

Rf: 0,66 (hloroform 95 - metanol 5)

IR (KBr) Sl 0=0 1630, l?05 i 1770 cm'^{1 X}H RMN (CDCl^) J ppm (TMS): 0,65 (t, 3H, CH^); 1,15 (t, 3H,GH^) 1,25 (m, IH, ciklopropanski); 1,5-2,5 (m, 2H, ciklopropanski);

3-3,7 (m, 5H, CH₂N, ciklo-CH-N); 4,15 (dd, IH, ciklo-CH-N);

7,1 (s, 5H, aromatski); 7,6 (m, 4H, aromatski).

Treca etapa

1- Fenil l-dietilaminokarbonil 2-aminometilciklopropan (Z) hlorhidrat (jedinjenje I). MIDALCIPRAN

a) Suspenzija 18,82 g (0,05 mola) 1-fenil l-dietilaminokarbonil 5

2- ftalimidometil ciklopropana (jedinjenje je IV) u 95 ^cm 40/6-nog vodenog rastvora metilamina održava se uz mešanje 5 časova na temperaturi okoline.

Dolazi do rastvaranja, a zatim se Ν,Ν-dimetilftalimid iskristalise. Suspenzija se 3 puta ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se opere vodom, osuši bezvodnim natrijum sulfatom, filtruje, pa se rastvarač udalji pod sniženim pritiskom. Posle dodavanja etanolnog rastvora hlorovodonične kiseline, a zatim etra, dobija se 10 g kristala jedinjenja I (prinos: 71%)·

Cl

CONEt

Tačka topljenja: 180°

Formula C-^H^Cl^O : 282,82

CCM (silicijumdioksid GF 245 Merck)

Rf : 0,43 (hloroform 84 - metanol 14 - NH^OH)

IR (KBr) : J 0=0 1610 cm^{1 1}H RMN (D₂0)/~ ppm (T.8.P.) 0,8 (t, 3H, CH^) ; 1,15 t, 3H, CH^) ;

1,5-2,1 (m, 3H, ciklopropanski) j 3-3,7 (m, CH^N); 7,3 (s, aromatski).

b) Suspenzija 60 g (0,159 mola) 1-fenil l-dietilamino karbonil.

Posle dodavnnja 300 ml ledene vode, ekstrahuje se 3 puta etilacetatom.

,: -ΙΌ- Organska faza se opere ledenom vodom, osuši se bezvodnim natrijum sulfatom, filtruje i rastvarač udalji pod sniženim pritiskom.

Posle dodavanja 3N etanolnog rastvora hlorovodonične kiseli ne a zatim etra, dobija se 39,7 g kristala jedinjenja I (Prinor 88%).

Tačka topljenja: 178 - 180°C.

Claims (1)

1. Postupak za dobijanje 1-fenil 1-dietilaminokarbonil 2-aminometil ciklopropanhlorhidrata (Z) formule I ačen time, što se heksanu formule II e

   (I) n a z n (3:1:0)

   1-fenil 2-okso biciklo (II) u prvom stupnju otvara laktonski prsten pomoču soli ftalimida, prvenstveno kalijum ftalimida, u organskom rastvaraču iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid i metilpirolidon, na temperaturi izmedju 150° i 200°C, pa se dobljeni 1-fenil 2-ftalimidometil-ciklopropan (Z) formule III (III) tretira u drugom stupnju hloridom kiseline, prvenstveno tionilhlo ridom, zagrevanjem uz refluks posle čega se nastali hlorid kiseline amidifikuje kondenzacijom sa dietilaminom u organskom rastvaraču iz grupe koju čine metilenhlorid,hloroform, tetrahidrofuran i dioksan na temperaturi izmedju 5° i 30°C, i

   - 12 — što se zatim u trečem stupnju tako dobijeni 1-fenil 1-dietilaminokarbonil 2-ftalimidometilciklopropan (Z) formule IV (IV) tretira sa primarnim aminom, prvenstveno etanolaminom na temperaturi izmedju 60° i 100°C, i konačno se pomocu etanolnog rastvora hlorovodonične kiseline postiže hlorhidra tacija i dobija željeno jedinjenje formule I.

   11023

   POSTUPAK ZA DOBIJANJE 1-FENIL i-dietilaminokarbonil 2-AMIN0METIL0IKL0PR0PANHL0RHIDRATA (Z)