SI8610655A8 - Postopek za pripravo 1-fenil-1-dietilaminokarbonil-2-aminometil-ciklopropanhidroklorida (z) - Google Patents
Postopek za pripravo 1-fenil-1-dietilaminokarbonil-2-aminometil-ciklopropanhidroklorida (z) Download PDFInfo
- Publication number
- SI8610655A8 SI8610655A8 SI8610655A SI8610655A SI8610655A8 SI 8610655 A8 SI8610655 A8 SI 8610655A8 SI 8610655 A SI8610655 A SI 8610655A SI 8610655 A SI8610655 A SI 8610655A SI 8610655 A8 SI8610655 A8 SI 8610655A8
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- diethylaminocarbonyl
- preparation
- temperature
- Prior art date
Links
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
POSTUPAK ZA DOBIJANJE 1-FENIL 1-DIETILAMINOKARBONIL 2-AMINOMETIL
CIKLOPROPANHLORHIDRATA (Z)
Oblast tehnike
Pronalazak je iz oblasti organske sinteze. U užem smislu odnosi se na dobijanje derivata amida cikloalifatične karbonske kiseline, kao i na medicinske preparate u kojima ova kiselina čini aktivnu supstancu.
MKP: C 07 C 103/737 ; A 61 K 31/16
Tehnički problem
Tehnički problem koji se pronalaskom rešava jeste iznalaženje novog postupka za dobijanje 1-fenil 1-dietilaminokarbonil 2-aminometil ciklopropanhlorhidrata (Z) poznatog pod opštim nazivom MIDALCIPRAN i koji odgovara formuli I
CD i ima dejstvo antidepresora.
Za razliku od poznatih rešenja postupak prema pronalasku odvija se bez sporednih reakcija, uz manji broj stupnjeva i bez potrebe za dodatnim prečiščavanjima tako da se željeni proizvod dobija sa večim prinosom i na ekonomičan način.
.Stanje tehnike
Kod ranije tehnike, koju ilustruje FR-A-2.508.035, ovo jedinjenje se dobija postupkom u 5 etapa, pri čemu se polazi od l-fenil 2-okso 3-oksabiciklo (3:1:0) heksana, a ovaj zadnji derivat je opisan u FR-A-2.302.994·.
Prema ovoj ranijoj tehnici, ograničavajuca etapa postupka za dobijanje naiazi se u etapi reakcije l-fenil 2-aminometilciklo propan hlorhidrathlorida sa dietilaminom. U toku ove reakcije dolazi u stvari do sekundarne reakcije, naime intramolekularne ciklizacije, koja vodi stvaranju laktama:l-fenil 2-okso 3-azabiciklo (1:1:0) heksana
ŠBMA SEKUNDARNE PARAZITNE RBAKOIJB
> H
Sliminisanje laktama zahteva dodatno njuje prinos MIDALCIPRAN-a.
Opis sa primerom izvodjenja
Predmet sadašnjeg pronalaska je novi za dobijanje MIDALCIPRAN-a u 3 etape naznačen činjenicom da, u prvoj etapi dolazi do nastajanje prečiščevanje koje srnav industrijski postupak sinteze. Postupak je aminske funkcije u zašticenom obliku, koji tako dozvoljava aktiviranja karboksilne funkcije u vidu kondenzovanja na dietilamin bez stvaranja sekundarnog proizvoda.
Postupak prema pronalasku može se šematski prikazati kako sledi;
-- .....:
reakciona šbu
Prva etapa
Druga etapa
/ v
N
(XII)
Trača etapa (IV)
1) R-NH
2) HCI
® © NH^ Cl
O=C (IV)
Et
Et (I)
Prva etapa u postupku sastoji se u kondenzaciji laktona formule II sa soli ftalimida, prvenstveno kalijum ftalimidona, u organskom rastvaraču, prvenstveno odabranom iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid i metilpirolidon. Reakciona temperatura se prvenstveno nalazi izmedju 150° i 200°C, a vreme reakcije varila od 5 do 15 časova.
U toku druge reakcione etap«, kiselina formule III se tretira hloridom kiseline, naročito tionilhloridom, koji se koristi prvenstveno u stehiometriiskom višku. Dobro je da se reakcija izvodi zagrevanjem uz τ·°ίiuksiranje, u toku perioda koji se nalazi izmedju 0,5 i 2 časa. Posle uklanjanja tionilhlorida, nastali hlorid kiseline se kondenzuje na dietilamin u organskom rastvaraču, prvenstveno odabranom iz grupe koju čine metilenhlorid, hloroform, tetrahidrofuran i dioksan. Dobro je da se temperatura pri ovoj amidifikaciji nalazi izmedju 5 i 3θ°0·
U toku treče reakcione etape, funkcija primarnog amina se oslobadja tretiranjem amida formule IV alkoilaminom ili hidroksialkoilaminom male molekulske mase, naročito etanolaminom, koji se koristi sam ili u prisustvu rastvarača, kao što je voda ili alkohol male molekulske težine (metanol, etanol, propanol, izopropanol). Ova reakcija se izvodi na temperaturi, koja se nalazi izmedju temperature okoline i tačke ključanja reakcione sredine.
Posle ekstrakcije reakcione sredine rastvaračem, kao što je metilenhlorid, hloroform ili etilacetat, zaostalo ulje dobijeno posle uklanjanja rastvarača se hlorhidratisa, na primer, pomoču etanolnog rastvora hlorovodonične kiseline, pa se jedinjenje formule I iskristališe dodavanjem etra, izopropiletra ili metilala.
NAČIN RADA
Prva etapa l-Fenil 2-f talimidometilciklopropan-l-kar boks ilna kiselina (jedinjenje III)
Suspenzija 52,56 g (0,3 mola) l-fenil 2-okso 3-oksabiciklo(3*1:0) heksana (jedinjenje II) i 61 g (0,33 mola) kalijum
X ftalimida u 270 cm dimetilformamida, održava se 12 časova na 150°C uz mešanje.
Rastvor dobijen posle vračanja na temperaturu okoline izruči se u 1000 cnr’ vode. Posle ekstrakcije pomoču etilacetata, vodena faza se zakiseli viškom sircetne kiseline, a zatim se zamrzne. Kiselina koja kristališe se očedi, opere vodom i prekristališe u etanolu, čime se dobija 62,6 g jedinjenja III (prinos: 65%).
N
COOH
II —1—., . 1
Tačka topljenja: 186°
Formula: 521,22
CGM (silicijumdioksid - GF 254 Merck)
Rf: 0,6 (hloroform 85 - metanol 15)
IR: (KBr) C=0 : 1775, 1710 i 1650 cm-1
RMN (CDCl^) ppm (TMS) : 1,1 do 2 (m, 5H, ciklopropanski);
5,9 (d, 2H, GH2N); 7.15 (s, 5H, aromatski); 7,75 (s, 4H, aromatski)
Druga etapa l-Fenil l-dietilaminokarbonil 2-ftalimidometilciklopropan (Z) (jedinjenje IV) x
U 50 cm tionilhlorida, uz mešanje na temperaturi okoline, dodato je u delovima 16,2 g (0,05 mola) l-fenil 2-ftalimidometilciklopropan karbonske kiseline (jedinjenje III). Posle dva časa na temperaturi okoline dobija se rastvor.
Rastvor se zatim održava na refluksu u toku 2 sata. Posle uklanjanja viška tionilhlorida, sirovi hlorid kiseline rastvoren
X u 5θ cm metilenhlorida se uvodi kap po kap uz mešanje na kupatilu s ledom. Posle jedne noči uz mešanje na temperaturi okoline, dobijeni rastvor se opere vodom, osuši bezvodnim natatrijum sulfatom, filtruje i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dodavanjem izopropiletra dobija se 15»4 g jedinjenja IV (prinos: 82/»).
---8-4 :......
O
O
Tačka topljenja: 131°
Formula θ23^24^2θ3: 376,46
G CM (silicijumdioksid GF 234 Merck)
Rf: 0,66 (hloroform 95 - metanol 5)
IR (KBr) Sl 0=0 1630, l?05 i 1770 cm'1 XH RMN (CDCl^) J ppm (TMS): 0,65 (t, 3H, CH^); 1,15 (t, 3H,GH^) 1,25 (m, IH, ciklopropanski); 1,5-2,5 (m, 2H, ciklopropanski);
3-3,7 (m, 5H, CH2N, ciklo-CH-N); 4,15 (dd, IH, ciklo-CH-N);
7,1 (s, 5H, aromatski); 7,6 (m, 4H, aromatski).
Treca etapa
1- Fenil l-dietilaminokarbonil 2-aminometilciklopropan (Z) hlorhidrat (jedinjenje I). MIDALCIPRAN
a) Suspenzija 18,82 g (0,05 mola) 1-fenil l-dietilaminokarbonil 5
2- ftalimidometil ciklopropana (jedinjenje je IV) u 95 cm 40/6-nog vodenog rastvora metilamina održava se uz mešanje 5 časova na temperaturi okoline.
Dolazi do rastvaranja, a zatim se Ν,Ν-dimetilftalimid iskristalise. Suspenzija se 3 puta ekstrahuje etilacetatom. Organska faza se opere vodom, osuši bezvodnim natrijum sulfatom, filtruje, pa se rastvarač udalji pod sniženim pritiskom. Posle dodavanja etanolnog rastvora hlorovodonične kiseline, a zatim etra, dobija se 10 g kristala jedinjenja I (prinos: 71%)·
Cl
CONEt
Tačka topljenja: 180°
Formula C-^H^Cl^O : 282,82
CCM (silicijumdioksid GF 245 Merck)
Rf : 0,43 (hloroform 84 - metanol 14 - NH^OH)
IR (KBr) : J 0=0 1610 cm1 1H RMN (D20)/~ ppm (T.8.P.) 0,8 (t, 3H, CH^) ; 1,15 t, 3H, CH^) ;
1,5-2,1 (m, 3H, ciklopropanski) j 3-3,7 (m, CH^N); 7,3 (s, aromatski).
b) Suspenzija 60 g (0,159 mola) 1-fenil l-dietilamino karbonil.
Posle dodavnnja 300 ml ledene vode, ekstrahuje se 3 puta etilacetatom.
,: -ΙΌ- Organska faza se opere ledenom vodom, osuši se bezvodnim natrijum sulfatom, filtruje i rastvarač udalji pod sniženim pritiskom.
Posle dodavanja 3N etanolnog rastvora hlorovodonične kiseli ne a zatim etra, dobija se 39,7 g kristala jedinjenja I (Prinor 88%).
Tačka topljenja: 178 - 180°C.
Claims (1)
- Postupak za dobijanje 1-fenil 1-dietilaminokarbonil 2-aminometil ciklopropanhlorhidrata (Z) formule I ačen time, što se heksanu formule II e(I) n a z n (3:1:0)1-fenil 2-okso biciklo (II) u prvom stupnju otvara laktonski prsten pomoču soli ftalimida, prvenstveno kalijum ftalimida, u organskom rastvaraču iz grupe koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid i metilpirolidon, na temperaturi izmedju 150° i 200°C, pa se dobljeni 1-fenil 2-ftalimidometil-ciklopropan (Z) formule III (III) tretira u drugom stupnju hloridom kiseline, prvenstveno tionilhlo ridom, zagrevanjem uz refluks posle čega se nastali hlorid kiseline amidifikuje kondenzacijom sa dietilaminom u organskom rastvaraču iz grupe koju čine metilenhlorid,hloroform, tetrahidrofuran i dioksan na temperaturi izmedju 5° i 30°C, i- 12 — što se zatim u trečem stupnju tako dobijeni 1-fenil 1-dietilaminokarbonil 2-ftalimidometilciklopropan (Z) formule IV (IV) tretira sa primarnim aminom, prvenstveno etanolaminom na temperaturi izmedju 60° i 100°C, i konačno se pomocu etanolnog rastvora hlorovodonične kiseline postiže hlorhidra tacija i dobija željeno jedinjenje formule I.11023POSTUPAK ZA DOBIJANJE 1-FENIL i-dietilaminokarbonil 2-AMIN0METIL0IKL0PR0PANHL0RHIDRATA (Z)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8506335A FR2581059B1 (fr) | 1985-04-25 | 1985-04-25 | Procede de preparation du chlorhydrate de phenyl-1 diethyl amino carbonyl-1 aminomethyl-2 cyclopropane (z) |
YU655/86A YU44915B (en) | 1985-04-25 | 1986-04-22 | Process for obtaining 1-phenyl 1-diethyl-aminocarbonyl 2-aminomethylcyclopropane-chlorhydrate (z) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI8610655A8 true SI8610655A8 (sl) | 1996-08-31 |
Family
ID=26224479
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI8610655A SI8610655A8 (sl) | 1985-04-25 | 1986-04-22 | Postopek za pripravo 1-fenil-1-dietilaminokarbonil-2-aminometil-ciklopropanhidroklorida (z) |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
HR (1) | HRP931277B1 (sl) |
SI (1) | SI8610655A8 (sl) |
-
1986
- 1986-04-22 SI SI8610655A patent/SI8610655A8/sl unknown
-
1993
- 1993-10-06 HR HRP-655/86A patent/HRP931277B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HRP931277B1 (en) | 1996-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0200638B1 (fr) | Procédé de préparation du chlorhydrate de phényl-1 diéthyl amino carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z) | |
IE73223B1 (en) | 2-thienylglycidic acid derivative process for its preparation and its use as synthetic intermediate | |
US4193998A (en) | 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-11BαH-benzo[a]quinolizine-derivatives | |
SE449358B (sv) | Forfarande for framstellning av 4-aminohex-5-ensyra eller salter derav | |
SU479290A3 (ru) | Способ получени 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов | |
SK68794A3 (en) | Method of preparation of flunixide and it's interproducts | |
IE56312B1 (en) | Nitro aliphatic compounds,process for preparation thereof and use thereof | |
SI8610655A8 (sl) | Postopek za pripravo 1-fenil-1-dietilaminokarbonil-2-aminometil-ciklopropanhidroklorida (z) | |
JPS6121235B2 (sl) | ||
US4659728A (en) | Hydroxy substituted 4,5-diphenyl-2-oxazole propanoic acid | |
US2266754A (en) | Synthesis of vitamin | |
Miyashita et al. | Synthesis of several 3-substituted 2-trifluoromethylindoles via Mannich reaction of 2-trifluoromethylindoles | |
SU670216A3 (ru) | Способ получени производных оксима или их солей | |
ES2218109T3 (es) | Sintesis de 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina a partir de malononitrilo y acetona. | |
JP3512236B2 (ja) | ピラゾロピリジンオキソアルキレン酸誘導体及びその製造法 | |
US4614824A (en) | Novel apovincaminic acid derivatives | |
ES2251964T3 (es) | Sintesis de 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina a partir de acetona y cianoacetato de etilo. | |
JP2005504019A (ja) | イソクマリンを調製するための方法 | |
EP0066762B1 (en) | 1,7-dihydro-pyrrolo(3,4-e)(1,4)diazepin-2(1h)-one derivatives | |
FR2499570A1 (fr) | Nouveaux derives du b-amino-3 nor-tropane et leur procede de preparation | |
HU214086B (en) | Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid and intermediates thereof | |
DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
US4453005A (en) | Process for preparing substituted phenylalkenoic acids | |
FI59793C (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av en heterocyklisk benzamid med farmakologisk aktivitet och foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten | |
HU197894B (en) | Process for producing 4-acetyl-1-methyl-7-/4-pyridyl/-5,6,7,8-tetrahydro-3/2h/-isoquinolinone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF | Valid on the event date |