DK165113B - N-(alkoxyalkyl)-2,4-dialkyltetrahydrothien-3-ylideniminderivater og fremgangsmaade til fremstilling af n-(2,4-dialkylthien-3-yl)-n-(alkoxy-alkyl)chloracetamidderivater under anvendelse af n-(alkoxyalkyl)-2,4-dialkyltetrahydrothien-3-ylideniminderivaterne - Google Patents

Description

i

DK 165113B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-(alkoxy-alkyl)-2,4-dialkyltetrahydrothien-3-ylideniminderivater og en fremgangsmåde til fremstilling af N-(2,4-dialkylthien-3-yl)-N-(alkoxyalkyl)chloracetamidderivater under anvendelse 5 af N-(alkoxyalkyl)-2,4-dialkyltetrahydrothien-3-ylidenimin-derivaterne.

Mere specifikt angår den foreliggende opfindelse hidtil ukendte tetrahydrothiopheniminer med den almene formel I

R.y. .........^NR

10 * I I

^ s ^r2 hvor R betegner C-^-alkoxy-^^-alkyl, hvor C^,^- alkoxygruppen med mindst 2 carbonatomer er adskilt fra det N-atom, hvortil R er bundet, 15 og hvert af symbolerne R2 og R4 uafhængigt af hinanden betegner CH3 eller C2H5.

Det har vist sig, at forbindelser med formlen I let kan de-20 hydrogeneres til dannelse af forbindelser med den almene formel II

V,_. nh-r 25 hvor R, R2 og R4 har den ovenfor anførte betydning.

Forbindelser med formlen II er kendte mellemprodukter til fremstilling af forbindelser med den almene formel III

2

DK 165113B

R4|—/ V C0-CH2C1 III

S l^2 hvor R, R2 og R4 har den ovenfor anførte betydning.

5 Forbindelser med formlen III er kendte herbicider.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af et N-(2,4-dialkylthien-3-yl)-N-(alkoxyalkyl)chloracetamid-derivat med den almene formel III

10 R4Tj-j/ N<^C0-CH2C1 111

hvor R, R2 og R4 har den ovenfor anførte betydning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen I ved hjælp af thionylchlorid dehydrogeneres til 15 dannelse af en forbindelse med formlen II

R. . NH-R

TX

S^r2 hvor R, R2 og R4 har den ovenfor anførte betydning, og den 20 således vundne forbindelse med formlen II N-chloracetyle-res.

Forbindelser II og III er beskrevet i britisk patentskrift nr. 2.114.566A. I dette patentskrift er der angivet flere fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen 25 III, men ingen af de der beskrevne fremgangsmåder eller andre i litteraturen beskrevne fremgangsmåder muliggør

DK 165113 B

3 fremstilling af forbindelserne med formlen III ud fra let tilgængelige udgangsmaterialer.

Med den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt en meget bekvem vej til fremstilling af forbindelser med 5 formlen III.

Det var overraskende, at thionylchlorid kan anvendes som oxidationsmiddel for 2-iminotetrahydrothiophen-forbindel-ser, og at oxidationsreaktionen giver højt udbytte af 3-aminothiophenforbindelser. Denne reaktion forløber hurtigt 10 ved lave temperaturer (stuetemperaturer), og ingen yderligere uønsket oxidation til fx thiophen observeres.

Thionylchlorid er i den organiske kemi hovedsagelig anvendt til substitution af hydroxygrupper med chlorid, men en sådan reaktion er ikke en oxidation.

15 I sjældne tilfælde, nemlig i forbindelse med C-H-sure forbindelser som malonsyreester, er substitution af det sure H bundet til C-atomet observeret.

Kun få referencer omfatter anvendelsen af thionylchlorid som oxidationsmiddel. I en artikel fra JACS (1964, vol. 86, 20 s. 5654-5658) beskrives omsætning af 3-acetyl-4-hydroxy-5-(S-benzylthio)methyl-3-pyrrolidin-2-on med thionylchlorid under dannelse af 3-acetyl-4-hydroxy-5-(S-benzylthio)methy-len-3-pyrrolin-2-on. Det fremgår af artiklen, at 1) reaktionen var uventet, 25 2) dehydrogenering af sekundære amider ved hjælp af thio nylchlorid var ukendt, 3) den tilsvarende N-methyl-substituerede lactam kunne ikke dehydrogeneres med thionylchlorid, og 4) litteraturen beskriver kun meget få omdannelse, hvor 30 dette reagens virker som oxidationsmiddel.

DK 165113 B

4

De øvrige kendte referencer, som beskriver anvendelsen af thionylchlorid som oxidationsmiddel, angår oxidation af pyridin til N-pyridyl-(4)-pyridiniumchlorid og oxidation af benzoin til benzil. I alle disse reaktioner er udgangsmate-5 rialerne fuldstændig forskellige fra de udgangsmaterialer, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse. Thionylchlorid kan derfor ikke betragtes som et klassisk oxidationsmiddel, og det var uventet, at behandlingen af 3-iminotetrahydrothiophenforbindelserne med 10 formlen I ifølge opfindelsen ville give 3-aminothiophenfor-bindelser med formlen II, endsige at der opnås et så højt udbytte: i eksempel 2 opnås et udbytte på 75%, mens der i eksempel 5a opnås et udbytte på 82%.

Behandlingen med thionylchlorid foretages bekvemt i et 15 opløsningsmiddel, som er inert under reaktionsbetingelserne. Eksempler på egnede opløsningsmidler er chlorerede carbonhydrider, fx CEtøC^, og carbonhydrider såsom toluen eller cyclohexan. Reaktionstemperaturen ligger bekvemt i området mellem -30 og +80° C, fx ved stuetemperatur (ca. 20-20 30°C) .

Thionylchlorid er overraskende velegnet til anvendelse som oxidationsmiddel ved denne reaktion: Reaktionen kan udføres under milde reaktionsbetingelser, og der iagttages ikke uønskede bireaktioner (fx chlorering, yderligere oxidation, 25 etc.).

De således vundne forbindelser med formlen II omdannes til forbindelser med formlen III ved N-chloracetylering. Denne N-chloracetylering kan udføres ved fremgangsmåder, der er kendte til fremstilling af chloracetamider ud fra tilsva-30 rende aminer, fx under de i britisk patentskrift nr.

2.114.456A beskrevne betingelser.

Når forbindelserne med formlen I oxideres ved hjælp af thionylchlorid, fås forbindelserne med formlen II i form af hydrochlorid-syreadditionssaltet. Dette hydrochlorid kan

DK 165113 B

5 omsættes med chloracetylchlorid uden forudgående isolering fra reaktionsblandingen og i fravær af en base, hvorved der fås praktisk taget kvantitative udbytter af forbindelser med formlen III.

5 Forbindelserne med formlen I fås let ud fra de tilsvarende tetrahydrothiophen-3-oner med den almene formel IV

H

10 hvor R2 og R4 har den ovenfor anførte betydning, ved omsætning med en amin med den almene formel V

H2N-R V

hvor R har den ovenfor anførte betydning.

En sådan kondensationsreaktion udføres bekvemt i et opløs-15 ningsmiddel, som er inert under reaktionsbetingelserne, fx cyclohexan eller toluen. Reaktionen foretages fortrinsvis under opvarmning, fx til tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsproduktet tørres hensigtsmæssigt, fx ved hjælp af en vandfælde eller med en egnet molekylsi, fx på 5 Å. Dette 20 kan foretages kontinuerligt ved anvendelse af en køler, fx en vandkøler, og dirigering af kondensatet gennem en kolonne, der omfatter en molekylsi, som fortrinsvis er beskyttet med N2 for at udelukke atmosfærisk oxygen.

Den ovenfor beskrevne reaktionsvej til fremstilling af for-25 bindeiser med formlen III ud fra forbindelser med formlen IV - via forbindelser med formlerne I og II kan foretages i samme reaktionsbeholder, dvs., at forbindelser med formlerne I og II kan fås i gode udbytter og ikke behøver at blive isoleret fra reaktionsbeholderen til næste reaktionstrin.

6

DK 165113B

Forbindelser med formlen IV er hidtil ukendte. De dannes let ved cyclisering af forbindelser med den almene formel VI

HO-CO-CH(R2)-S-CH2-CH(R4)COOH VI

5 hvor R2 og R4 har den ovenfor anførte betydning.

En sådan cyclisering kan udføres under Ruzicka-cycliseringsbetingelser eller modifikationer deraf.

Cycliseringen foretages bekvemt under opvarmning; forekomsten af et kondensationsmiddel, fx Ba(OH)2, MnC03, jernpul-10 ver, acetater af Fe, Co(II) eller Ni(II), eddikesyre-anhydrid/LiCl eller en tertiær amin såsom trialkylamin, fremskynder cyclisering. Anvendelsen af jernpulver eller acetater af Fe, Co(II) eller Ni(II) som kondensationsmiddel er særlig fordelagtig.

15 Udtrykket "acetater af Fe" angiver i nærværende beskrivelse Fe(II)-og Fe(III)-acetatforbindelser såsom Fe(acetat)2 og Fe(OH)2(acetat).

Forbindelser med formlen VI er også hidtil ukendte. De kan dannes ud fra let tilgængelige udgangsmaterialer ved addi-20 tion af en forbindelse med den almene formel VII

HO-CO-CH(R2)-SH VII

hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, til en forbindelse med den almene formel VIII

CH2=C(R4)-C00H VIII

25 hvor R4 har den ovenfor anførte betydning.

Additionen af en forbindelse med formlen VII til en forbindelse med formlen VIII foretages bekvemt under betingelser- 7

DK 165113B

ne for en Michael-addition eller modifikationer deraf.

Additionen foretages bekvemt under opvarmning. Forbindelsen med formlen VII kan anvendes i sin saltform (carboxylat-salt), fx alkalimetalsaltform, fx Na-carboxylatformen. For-5 bindeisen med formlen VII kan imidlertid også anvendes i sin frie syreform, i hvilket tilfælde additionen bekvemt udføres i nærværelse af en tertiær amin, fx en trialkylamin såsom tri(n-butyl)amin, eller et acetat af Fe, Co(II) eller Ni(II). Sidstnævnte procesvariant kan udføres i fravær af 10 opløsningsmiddel, reaktionen foregår hurtigt med højt udbytte, ikke-omsat udgangsmateriale kan genvindes, og forbindelserne med formlen VI kan cycliseres til dannelse af forbindelser med formlen IV, uden at det er nødvendigt at isolere forbindelserne med formlen VI.

15 R2 er fortrinsvis CH3. R4 er fortrinsvis CH3. R betegner fortrinsvis CH(CH3)CH2OCH3, CH2CH2-0-nC3H7 eller CH2CH2-0-iC3H7, navnlig CH(CH3)-CH2-OCH3.

Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1 20 N-(1-Methoxyprop-2-y1)-2,4-dimethyltetrahydrothien-3-yli~ denimin

En reaktionskolbe forsynes med termometer, vandkøler og en søjle, hvori der er 31 g molekylsi (5 Å).

I en reaktionskolbe hældes en blanding af 0,2 mol 2,4-di-25 methyltetrahydrothiophen-3-on, 0,225 mol l-methoxy-2-amino-propan og 50 ml cyclohexan. Reaktionskolben forsynes med termometer, vandkøler og en kolonne med 31 g molekylsi (5 Å) på en sådan måde, at kondensatet fra den kogende reaktionsblanding kontinuert ledes gennem molekylsien.

30 Apparaturet beskyttes med N2 for at udelukke atmosfærisk oxygen.

DK 165113B

δ

Reaktionsblandingen koges i 9 timer. Titelforbindelsen vakuumdestilleres derefter ved 0,5 mm Hg i kogepunktsområdet 65-80°C.

EKSEMPEL 2 5 N-(l-Methoxyprop-2-yl)-2,4-dimethyl-3-aminothiophen 0,1 mol thionylchlorid opløst i 20 ml toluen dryppes under omrøring og afkøling ved 10-20°C til en opløsning af 0,1 mol N- (l-methoxyprop-2-y 1 )-2,4-dimethyltetrahydrothien-3 -ylidenimin i 80 ml toluen.

10 Reaktionsblandingen omrøres i 1 time og indstilles derefter på alkalisk reaktion med en koncentreret natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase fraskilles, den vandige fase vaskes med vand og tørres, og toluenet afdestilleres i vakuum. Remanensen destilleres ved 0,2 mm Hg, hvorved 15 titelforbindelsen fås, kogepunkt 70-72°C.

EKSEMPEL 3 N- (2,4-Dimethylthien-3-yl) -N- (l-methoxyprop-2-yl) chloracet-amid a) Anvendelse af en forbindelse med formlen II i saltform.

20 0,02 mol thionylchlorid i 5 ml toluen dryppes i løbet af 40 minutter til 0,02 mol N-(l-methoxyprop-2-yl)-2,4-dimethyltetrahydrothien-3-ylidenimin op-løst i 10 ml toluen ved 20°C. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer, hvorved der fås hydrochloridet af N-(l-methoxyprop-2-yl)-2,4-dimethyl-25 3-aminothiophen. Der tilsættes derefter 0,02 mol chlorace-tylchlorid opløst i 5 ml toluen. Blandingen opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 1 time, hvorved der undviger HC1. Titelforbindelsen fås ved søjlechromatografi på sili-

DK 165113 B

9 cagel med cyclohexan/ethylacetat (8:2), kogepunkt 148-150°C/0,03 mm Hg.

b) Anvendelse af en forbindelse med formlen II i baseform.

Til en blanding af 315 g (1,58 mol) N-(l-methyl-2-methoxy-5 ethyl)-2,4-dimethyl-3-aminothiophen i 1500 ml CH2CI2 og 240 g (1,75 mol) K2CO3 i 250 ml vand dryppes ved stuetemperatur og under kraftig omrøring 200 g (1,77 mol) chlorace-tylchlorid. Efter 1/2 times reaktionstid ved stuetemperatur fraskilles den organiske fase, vaskes to gange med hver 10 gang 200 ml vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres ved inddampning.

Titel forbindelserne fås ved chromatografi på silicagel med hexan/diethylether (85:15). Rf-Værdi = 0,3 (silicagel; diethylether/hexan 2:1), kogepunkt 148-150°C/0,03 mm Hg.

15 EKSEMPEL 4 2,4-Dimethyltetrahydrothiophen-3-on Cyclisering af 2,5-dimethyl-3-thiaadipinsyre a) Med Fe-pulver 100 dele 2,5-dimethyl-3-thiaadipinsyre opvarmes til 180-20 220°C med 7,5 dele jernpulver. Det således vundne destillat opløses i CH2Cl2, vaskes med mættet vandig NaHC03-opløsning og tørres over Na2SC>4. Titel forbindelsen destilleres ved 2 mm Hg ved en temperatur på 39-40°C.

b) Med Ba(OH)2 25 En blanding af 0,94 mol 2,5-dimethyl-3-thiaadipinsyre og 10 g Ba(OH)2 opvarmes i 24 timer i en destillationskolbe til 230-250°C under omrøring. Destillatet ekstraheres med

DK 165113 B

10 diethylether, og etheropløsningen tørres over magnesiumsul-fat og destilleres under reduceret tryk, kogepunkt 39-40°C ved 2 mm Hg.

c) Med eddikesyreanhydrid 5 0,5 mol 2,5-dimethyl-3-thiaadipinsyre, 300 ml eddikesyre anhydrid og 4 g LiCl omrøres i 6 timer ved 120°C. Den rå blanding hældes ud på is, og der tilsættes 10 cm3 koncentreret svovlsyre. Blandingen omrøres derefter natten over, indstilles på alkalisk reaktion med koncentreret NaOH-op-10 løsning under afkøling med isstykker og ekstraheres flere gange med diethylether. Etherfasen vaskes med vand, tørres over MgS04 og koncentreres ved inddampning. Remanensen destilleres over en Vigreux-kolonne, hvorved titelforbindelsen fås, kogepunkt 81-88°C/20 mm Hg.

15 EKSEMPEL 5 2,5-Dimethyl-3-thiaadipinsyre

Til en opløsning af 320 g (8 mol) NaOH i 1300 ml vand sættes i løbet af 15 minutter 424 g (4 mol) thiomælkesyre.

Efter exoterm reaktion (35°C) tilsættes 344 g (4 mol) 20 methacrylsyre, og reaktionsblandingen omrøres derefter ved 80°C i 18 timer.

Blandingen afkøles til 50°C, hældes ud på en blanding af 3 kg is og 750 ml koncentreret HC1 og ekstraheres fire gange med hver gang 1000 ml CH2C12. CH2Cl2-Ekstrakterne 25 tørres med Na2S04, hvorefter den organiske fase koncentreres ved inddampning i roterende kolbe, hvorved titelforbindelsen med smeltepunkt 78-80°C fås i form af farveløse krystaller.

Claims (4)

1. N-(alkoxyalkyl)-2,4-dialkyltetrahydrothien-3-ylidenimin-derivat med den almene formel I R.'n-m XX, hvor R betegner C1_4-alkoxy-C2_4-alkyl/ hvor C1_4~ alkoxygruppen med mindst 2 carbonatomer er adskilt fra det N-atom, hvortil R er bundet, og 10 hvert af symbolerne R2 og R4 uafhængigt af hinanden betegner CH3 eller C2H5.

2. Fremgangsmåde til fremstilling af et N-(2,4-dialkyl-thien-3-yl)-N-(alkoxyalkyl)chloracetamidderivat med den 15 almene formel III T~j( 111 S R^ hvor R, R2 og R4 har den i krav 1 anførte betydning, 20 kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 ved hjælp af thionylchlorid dehydrogeneres til dannelse af en forbindelse med formlen II R. / NH-R XX, 25 DK 165113B hvor R, R2 og R4 har den i krav 1 anførte betydning, og den således vundne forbindelse med formlen II N-chloracetyle-res.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2f 5 kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen II chloracetyleres i hydrochloridform.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet ved, at R2 og R4 er CH3, og R er l-methoxyprop-2-yl.