DK154077B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1,5-benzothiazepinderivater - Google Patents

Description

i

DK 154077 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 1,5-benzothiazepinderivater med den almene formel: s_vAr 5 CIC V*°coR (i) o /r1

Y-N

\R2

10 R

hvori Ar betegner phenyl substitueret med alkoxy med 1-4 carbonatomer, R

1 2 betegner al kyl med 1-4 carbontomer, R og R hver især betegner al kyl med 1-4 carbonatomer, og Y betegner al kyl en med 1-4 carbonatomer i 15 racemi sk eller optisk form, hvilke derivater udviser coronar vasodilatorisk og psychoneurotisk aktivitet.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelig ved, at man (A-l) omsætter en 2-hydroxy-3-(2'-aminophenylthio)-3-phenylpro-20 pionsyre med den almene formel (IV) OC^-oh <iv)

COOH

25 hvori Ar har den ovenfor angivne betydning, hvilken forbindelse (IV) er i form af et salt med en base, med to eller flere ækvivalenter af et lavere alkansyreanhydrid eller (A-2) omsætter nævnte forbindelse (IV) med mindre end to ækviva-30 1 enter af et lavere alkansyreanhydrid eller med et eller flere ækvivalenter af et lavere alkansyrehalogenid, hvorefter det derved fremkomne produkt med den almene formel (V)

Ar 35 lu \—OCOR (V) COOH.base hvori Ar og R har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med en eller

DK 154077 B

2 flere ækvivalenter af et lavere alkansyreanhydrid, eller (A-3) omsætter nævnte forbindelse (IV) i form af den fri syre med tre eller flere ækvivalenter af et lavere alkansyreanhydrid, hvorefter den opnåede forbindelse med den almene formel (VII) 5

Ar Γ. n V0C0R (vii) I 0

COR

10 hvori Ar og R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en amin og (B) derpå omsætter det resulterende 1,5-benzothiazepinderivat med 15 den almene formel (II)

Ar I Π V°COR (II) _/

20 H^O

hvor Ar og R har den ovenfor angivne betydning eller et alkalimetalsalt deraf, med 1 - 3 molækvival enter af en forbindelse med den almene formel 25 (III) ^R1 : Z-Y-N (III) '"'R2 30 1 2 hvori R , R og Y har den ovenfor definerede betydning, og Z betegner halogen i nærvær af silicagel og/eller aluminiumoxid i et aprot opløsningsmiddel .

Fra beskrivelsen til dansk patent nr. 123.942 er det kendt at frem-35 stille 1,5-benzothiazepinderivater med den almene formel (I). Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse indebærer imidlertid overraskende fordele i forhold til kendte fremgangsmåder til fremstilling af benzothiazepinderivater.

3

DK 154077 B

Ifølge den foreliggende opfindelse acyleres enten 2-hydroxygruppen i forbindelse (IV) under samtidig ringslutning, eller 2-hydroxygruppen acyleres først selektivt, hvorefter produktet underkastes ringslutning.

Denne fremgangsmåde har som fordel, at omsætningen kan udføres ved 5 sædvanlig eller forholdsvis lav temperatur (0-50°C) under atmosfærisk tryk, og at forbindelse (II) kan opnås fra forbindelse (IV) i højt udbytte.

Som det vil være fagmanden bekendt, acyleres fortrinsvis amino-gruppen i en forbindelse, der indeholder både amino og hydroxy. Det er 10 derfor overraskende, at der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fortrinsvis opnås 0-acylering, når forbindelsen (IV) omdannes til et salt deraf og derpå omsættes med en bestemt mængde af et lavere alkansyre-anhydrid.

Det er endvidere fra beskrivelsen til US patent nr. 3.155.649 kendt 15 at udføre en tilsvarende ringslutningsreaktion ved at omsætte 3-(0-aminophenylthio)-3-phenylpropionat med thienylchlorid og fra beskrivelsen til dansk patent nr. 123.942 at udføre en ringslutningsreaktion ved at omsætte 2-aminothiophenoler med epoxyalkansyreestere. Ringslutningsreaktionen ifølge den foreliggede opfindelse, der udføres under 20 anvendelse af alkansyreanhydrid eller syrehalogenid i stedet for thionylchlorid eller epoxyalkansyreestere er dog ikke kendt, og fagmanden vil på grundlag af ovennævnte patentskrifter ikke kunne forvente, at ringslutningsreaktionen kan udføres under samtidig acylering af hydroxygruppen uden tilsvarende acylering af aminogruppen.

25 Når omsætningen udføres under de i trin (A-l) omhandlede betingelser, sker O-acyleringen ydermere i ét forløb ved sædvanlig eller forholdsvis lav temperatur (0-50eC) under atmosfærisk tryk, og selv når omsætningen udføres ifølge trin (A-2) kan totrinsreaktionen ske ved sædvanlig eller forholdsvis lav temperatur under atmosfærisk tryk, hvor-30 ved den foretrukne O-acylering og ringslutning kan ske i ét forløb. At den foretrukne O-acylering og ringslutning ifølge den foreliggende opfindelse kan udføres i ét forløb er en overraskende fordel, som ikke er kendt fra de i ovennævnte patentskrifter omhandlede fremgangsmåder.

Reaktionerne under trin (A-l) og (A-2) afhænger af mængden af 35 acyleringsmiddel, dvs. lavere alkansyreanhydrid eller lavere alkan-syrehalogenid.

Ved trin (A-3) omsættes en forbindelse (IV) med et lavere alkansyreanhydrid, og den resulterende forbindelse (VII) behandles med en 4

DK 154077 B

amin, hvorved fortrinsvis kun N-acylgruppen fjernes. Ved dette trin tilvejebringes således en fremgangsmåde, hvorved N-acylgruppen fortrinsvis fjernes (uden fjernelse af 0-acylgruppen) fra den 0- og N-acylerede forbindelse, hvilket er overraskende og ikke tidligere 5 beskrevet.

Under trin (B) N-alkyleres forbindelsen (II), hvorved opnås den ønskede forbindelse (I) i nærvær af silicagel eller aluminiumoxid. Beskrivelserne til US patent nr. 3.155.649 og dansk patentskrift nr.

123.942 omhandler også en N-alkylering af benzothiazepinforbindelser, 10 men disse patentskifter angiver ikke, at N-alkyleringen udføres i nærvær af silicagel eller aluminiumoxid.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås under trin (B) overraskende høje udbytter i størrelsesordenen 70-80%. Så høje udbytter har ikke kunnet opnås ved kendte fremgangsmåder. Fremgangsmåden ifølge 15 opfindelsen adskiller sig endvidere med hensyn til de ved N-alkyleringen anvendte udgangsmaterialer også fra hidtil kendte fremgangsmåder. Udgangsforbindelsen (II) ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen indeholder således en alkanoyloxygruppe (-0C0R) i benzothiazepinkernens 3-stilling, hvorimod udgangsforbindelserne ved de kendte fremgangsmåder 20 ikke indeholder nogen substituent i benzothiazepinkernens 3-stilling.

I nærværende beskrivelse omfatter alkoxy med 1 til 4 carbonatomer f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy og tert-butoxy, al kyl med 1-4 carbonatomer f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og tert-butyl og al kyl en med 1 25 til 4 carbonatomer f.eks. methylen, ethyl en, propylen, butylen.

Et særligt foretrukket 1,5-benzothiazepinderivat, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er en forbindelse med formel (I), hvori Ar betegner p-methoxyphenyl, R betegner methyl, Y betegner ethyl en, og R1 og R2 begge betegner methyl, hvilken forbindelse har 30 fortræffelig coronar vasodilatorisk aktivitet og er særlig værdifuld som en Ca++-antagonistisk coronar vasodilator.

Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles forbindelsen med formel (I) ved omsætning af et 1,5-benzothiazepinderivat med formel (II), fortrinsvis et alkalimetalsalt deraf på nitrogenatomet i 5-35 stillingen, med en forbindelse med formel (III) som vist i det efterfølgende reaktionsskema (i).

5

DK 154077 B

Reaktionsskema (I)

Ar „1 r^rs~\ / Μ VOCOR + Z-Y-N -* (I) 5 ‘^N-/ \ 2

0 H O K

(II) (III) 1 2 hvori Ar, R, R , R og Y har den ovenfor definerede betydning og 10 Z betegner halogen, såsom chlor eller brom.

Kondensationsreaktionen, dvs. N-alkyleringen i ovenstående reaktionsskema (I) kan sædvanligvis gennemføres i et aprot polært opløsningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af si 1 i kagel og/eller aluminium-oxid. Forbindelse (II) omsættes fortrinsvis med forbindelse (III) efter 15 at være omdannet til et alkalimetalsalt deraf på nitrogenatomet i 5-sti11 ingen, hvilket fremstilles ved behandling af forbindelse (II) med et al kalimetalhydrid (f.eks. natriumhydrid) i en mængde på 1 til 1,5 mol til 1 mol forbindelse (II). Al kalimetal saltet af forbindelse (II) kan blive dannet i reaktionssystemet, dvs., at omsætningen gennemføres ved 20 at man opløser forbindelse (II) i et aprot polært opløsningsmiddel, tilsætter si li kagel og/eller aluminiumoxid, tilsætter et al kalimetal-hydrid (hvorved forbindelse (II) omdannes til et al kalimetal salt) og derefter omsætter med forbindelse (III), idet forbindelse (III) kan blive sat til reaktionssystemet før forbindelse (II) omdannes til et 25 alkalimetalsalt deraf. I reaktionen anvendes forbindelse (III) i en mængde på 1 til 3 mol til 1 mol forbindelse (II). Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved en temperatur på 5 til 60°C, fortrinsvis 15 til 40°C i ca. 1 til 24 timer, fortrinsvis 3 til 10 timer, idet temperaturen kan variere i overensstemmelse med arten af opløsningsmiddel og forbindelse 30 (III).

Si 1 i kagel en og aluminiumoxidet, der anvendes i ovenstående reaktion, kan være et hvilket som helst af i handelen tilgængelige produkter, men de anvendes fortrinsvis efter at være dehydratiseret ved calcinering (opvarmning). Mængden af silikagelen og aluminiumoxidet er 35 ikke kritisk, men er sædvanligvis i intervallet fra 0,01 til 2 vægtdele til 1 vægtdel forbindelse (II). Partikelstørrelsen af silikagelen og aluminiumoxidet er heller ikke kritisk, og et hvilket som helst produkt, der er anvendeligt til søjlechromatografi, kan benyttes.

6

DK 154077 B

Det aprote polære opløsningsmiddel indbefatter for eksempel dimethyl sul foxid, sulfolan, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, 1,3-d i methy1-2-i mi dazoli d i non, N-methyl pyrroli don, hexamethy1 -phosphortriamid eller lignende, hvoriblandt dimethyl sul foxid fore-5 trækkes specielt.

Den således fremstillede forbindelse (I) kan isoleres fra reaktionsblandingen ved hjælp af konventionelle metoder, for eksempel ved neutralisation af reaktionsblandingen, fjernelse af de resterende reagenser (f.eks. silikagel, aluminiumoxid, etc.), filtrering, tilsæt-10 ning af et ikke-polært opløsningsmiddel til filtratet og efter eventuel vask af blandingen med vand og tørring, samt krystallisation af produktet ved afdampning af opløsningsmidlet. Ifølge denne fremgangsmåde kan den ønskede forbindelse (I) fås i højt udbytte (f.eks. 70 til 80%) og i høj renhed.

15 1,5-benzothiazepinderivatet med formel (II), der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles fortrinsvis ved behandling af en 2-hydroxy-3-(2'-aminophenylthio)-3-phenylpropionsyre med formel (IV) med et acyleringsmiddel, som vist i det efterfølgende reaktionsskema (II) 20 f^VS (_OH bas% (tjf5-S" OH acylerlngsmidde^ Δ COOH COOH.base (IV) (IV) _ Ar Ί s—<Ar

rtf' OCOR svreanhydrid \ jT* \-OCOR

—ζ

_ COOH.base H O

25 (V) (II) s. _ hvori Ar og R har den ovenfor definerede betydning.

Forbindelse (IV) omdannes først til et salt (IV') af en base, såsom en pyridinforbindelse, en tertiær amin, et al kalimetal eller et jord-30 alkalimetal og omsættes så med et acyleringsmiddel i et passende opløsningsmiddel .

Den anvendte base indbefatter for eksempel pyridinforbindelser (f.eks. pyridin, oi-picolin, /f-picolin, y-picolin, en halogensubstitueret pyridin, quinolin, isoquinolin), tertiære aminer (f.eks. trimethylamin, 35 tri ethylamin), carbonater, hydrogencarbonater eller salte af organiske syrer (f.eks. acetat) med alkalimetal (lithium, natrium, kalium) og carbonater, hydrogencarbonater eller salte med organiske syrer (f.eks. acetat) af jordal kalimetaller (f.eks. magnesium), hvoriblandt pyridin og 7

DK 154077 B

lithiumforbindelser foretrækkes særligt. Basen anvendes sædvanligvis i en mængde på 0,2 til 3 ækvivalenter, fortrinsvis 0,5 til 2 ækvivalenter, . når det drejer sig om alkalimetal- eller jordal kalimetal forbi ndel ser og et eller flere ækvivalenter, når det drejer sig om pyridinforbindelser 5 og tertiære aminer, beregnet i forhold til forbindelse (IV).

Acyleringsmidlet indbefatter for eksempel en anhydridforbindelse af en lavere alkansyre med 2 til 4 carbonatomer (f.eks. eddikesyreanhydrid, propionsyreanhydrid, smørsyreanhydrid) og en halogenid forbindelse af den lavere alkansyre (f.eks. acetylchlorid, acetylbromid, propionyl-10 chlorid), der anvendes i en mængde, der er ækvivalent med forbindelse (IV) eller (IV') eller større.

Der er ingen begrænsninger med hensyn til opløsningsmidlet, med mindre det giver uønsket virkning på reaktionen, og det indbefatter for eksempel benzen, chloroform, ethyl acetat, Ν,Ν-dimethylformamid, 1,3-15 dimethyl-2-imidazolidinon eller lignende. Når der som base anvendes pyri di nforbindelser eller tertiære aminer, kan de også anvendes som opløsningsmiddel.

Reaktionen i ovenstående reaktionsskema (II) forløber på forskellig måde i overensstemmelse med arten og mængden af acylerings-midlet. Når 20 et anhydrid af en lavere alkansyre anvendes i en mængde på 2 ækvivalenter eller mere, sædvanligvis 2 til 2,5 ækvivalent i forhold til forbindelse (IV) eller (IV'), fås den ønskede forbindelse (II) direkte ud fra forbindelse (IV'), det vil sige, at acyleringen af hydroxygruppen i 2-stillingen og ringslutningen foretages i en enkelt procedure. I 25 denne udformning gennemføres proceduren ved, at man opløser forbindelse (IV) i et opløsningsmiddel, tilsætter en base (hvorved forbindelse (IV) omdannes til et salt (IV') af basen), tilsætter et anhydrid af en lavere alkansyre i en mængde på to ækvivalenter eller mere, sædvanligvis 2 til 2,5 ækvivalenter i forhold til forbindelse (IV) eller (IV') og derefter 30 omsætter blandingen ved en temperatur på 0 til 50°C, fortrinsvis 15 til 35°C, i nogle få til adskillige timer, sædvanligvis 2 til 3 timer. I overensstemmelse med denne procedure kan forbindelse (IV') først acyleres med et ækvivalent af syreanhydridet til dannelse af et mellemprodukt med formel (V), og mellemproduktet (V) kan ringsluttes i 35 nærværelse af det resterende syreanhydrid, men denne acylering og ringslutning foretages omtrent samtidigt inden for et kort tidsrum, såsom to til tre timer, og den ønskede forbindelse opnås derved i højt udbytte, såsom 70% eller mere.

8

DK 154077 B

Når der som acyleringsmiddel anvendes mindre end to ækvivalenter (f.eks. 1 til 1,5 ækvivalenter) anhydrid af en lavere alkansyre, er reaktionen i det mindste delvis ufuldstændig, det vil sige, at i det mindste en del af mellemproduktet (V) ikke ringsluttes og reaktions-5 produktet fås i en blanding af mellemproduktet (V) og forbindelse (II). Ydermere fås kun mellemproduktet (V), når der som acyleringsmiddel anvendes 1 til 1,5 ækvivalenter halogenid af en lavere alkansyre. Mellemproduktet (V) kan let ringsluttes og give den ønskede forbindelse (II) ved behandling med 1 til 1,5 ækvivalenter af syreanhydridet.

10 Alternativt kan forbindelse (II) fremstilles ved acylering af en forbindelse med formel (IV) med et acyleringsmiddel og efterfølgende deacylering af det resulterende mellemprodukt (VII) med en amin som vist i det efterfølgende reaktionsskema (III) 15 zAr Γ Ar acy lerings- s /

L li„„ V-°H middel || V_0C0R

^^NH2 /--> ^ΛνΗ / --> COOH I qooh

COR

20 (Iv) L (VI) ^ acylerings- Ar middel r^/TS \ am-in --» Q£NyocoR ~~ >;ii) 1-¾

25 C0R

(VII) 30 hvori Ar og R har den ovenfor definerede betydning.

Acyleringen af forbindelse (IV) gennemføres sædvanligvis i et passende opløsningsmiddel, såsom toluen, xylen eller ethylbenzen ved anvendelse af tre ækvivalenter eller mere af et anhydrid af en lavere alkansyre som nævnt ovenfor ved en temperatur på 100 til 150°C, for- 35 trinsvis 110 til 140°C i nogle få til adskillige timer, fortrinsvis 2 til 3 timer. Når et overskud af syreanhydridet anvendes, kan det også anvendes som opløsningsmiddel uden anvendelse af noget andet opløsningsmiddel. Når der som acyleringsmiddel anvendes mindre end tre ækviva- 9

DK 154077 B

lenter af syreanhydridet eller to eller flere ækvivalenter af et halogenid af en lavere alkansyre eller når omsætningen gennemføres ved en temperatur, der er lavere end 100°C, fremstilles der et mellemprodukt (VI) og eventuelt en forbindelse, hvori kun aminogruppen i 2'-stillingen 5 er acyleret uden at være ringsluttet. Mellemproduktet (VI) kan ringsluttes til opnåelse af mellemproduktet (VII) ved behandling med et eller flere ækvivalenter af et anhydrid af en lavere alkansyre, ligeledes ved en temperatur på 110 til 140°C.

Mellemproduktet (VII) kan let deacyleres til forbindelse (II) ved 10 behandling med en amin i et passende opløsningsmiddel, hvorved kun acyl-gruppen på nitrogenatomet i 5-sti11 i ngen deacyleres selektivt.

Aminen, der anvendes ved ovenstående deacylering, indbefatter for eksempel ammoniak, hydrazin, alifatiske primære aminer (f.eks. methyl-amin, ethylamin, n-butylamin), aromatiske primære aminer (f.eks. anilin, 15 toluidin), alifatiske sekundære aminer (f.eks. dimethylamin, diethyl -amin, di-n-propylamin, di-n-butylamin), cykliske aminer (f.eks. morpholin, pyrrol, imidazol), eller lignende, blandt hvilke alifatiske sekundære aminer, såsom dimethylamin eller diethylamin, fortrækkes.

Disse aminer anvendes i ækvimolær mængde eller i overskud i forhold til 20 forbindelse (VII).

Der er ingen begrænsninger med hensyn til det ved deacyleringen anvendte opløsningsmiddel, med mindre det giver uønsket virkning på deacyleringsreaktionen, og det indbefatter for eksempel chloroform, benzen, toluen, xylen, N,N-dimethyl formamid eller lignende.

25 Ifølge denne deacyleringsreaktion kan mellemproduktet (VII) omdannes kvantitativt til den ønskede forbindelse (II).

Forbindelse (II), der er opnået således i ovenstående reaktionsskema (II) eller (III), kan anvendes til kondensationsomsætning med forbindelse (III) i reaktionsskema (I) efter at være isoleret eller uden 30 isolering fra reaktionsblandingen. Ifølge en foretrukken udførelsesform af den foreliggende opfindelse gennemføres reaktionen i reaktionsskema (II) eller (III) og reaktionen i reaktionsskema (I) således kontinuert i samme reaktionssystem.

Udgangsforbindelsen (IV), der anvendes i ovenstående reaktionsskema 35 (II), er også kendt (jvfr. Japansk patentpublikation nr. 9383/1970) eller kan fremstilles ved samme fremgangsmåde som den deri beskrevne.

Det vil sige, at forbindelse (IV) kan fremstilles ved omsætning af en 2-aminothiophenol (IX) og en glycidsyreester med formel (X) som vist i

DK 154077 B

10 det efterfølgende reaktionsskema (IV): (/ y-SH + Ar-CH-CH-COOR3 _»

c M

5 m2 ° (IX) (X)

Ar f^S \ n„ hydrolyse 10 / -“-* (IV) H2 coor3 (XI) 15

O

hvori Ar har den ovenfor definerede betydning og R er en esterrest.

Ovenstående reaktion gennemføres sædvanligvis i et passende opløsningsmiddel, såsom toluen, xylen eller ethyl benzen ved en temperatur på 100 til 140°C i 5 til 20 timer, efterfulgt af hydrolyse af 20 den resulterende forbindelse (IX) på konventionel måde, for eksempel ved behandling med en syre (f.eks. saltsyre eller svovlsyre) eller et alkali (f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid).

Forbindelse (IV) har to asymmetriske carbonatomer i 2- og 3--stillingen, og der er derfor to stereomere af threoisomer og erythro-25 isomer. I henhold til fremgangsmåden ifølge ovenstående reaktionsskema (IV) fås forbindelse (IV) i form af en threoisomer. Threoisomeren indbefatter yderligere to optisk aktive isomere, det vil sige d-isomer og 1-isomer, og den fås sædvanligvis i en racemisk blanding (dl-form). Slutforbindelsen med formel (I) har også optisk aktivitet og d-isomeren 30 af forbindelse (I) er særlig værdifuld i kraft af højere farmakologisk aktivitet. Selv om den racemi ske blanding af forbindelse (I) kan opløses i optisk aktive isomere, foretages den optiske opløsning fortrinsvis på forbindelse (IV), fordi den ønskede optisk aktive forbindelse (I) kan fås fra en optisk aktiv forbindelse (IV) uden racemi sering i acylerings-35 og ringslutningstrinnene i ovenstående reaktionsskemaer (II) og (III) og i N-alkyleringstrinnet i ovenstående reaktionsskema (I).

Nærværende opfindere har fundet ud af, at den optiske opløsning af forbindelse (IV) med fordel kan foretages ved anvendelse af en optisk 11

DK 154077 B

aktiv α-phenylethylamin på følgende måde.

En racemisk blanding af forbindelse (IV) omsættes med 1 til 1,2 ækvivalenter af en optisk aktiv α-phenylethylamin, dvs. d-a-phenyl-ethylamin eller Ι-α-phenyl ethylamin i et passende opløsningsmiddel, 5 hvorved der opnås to diastereomere salte, som kan opløses i hvert optisk aktivt salt ved anvendelse af forskellen i opløselighed i opløsningsmidlet. Når d-a-phenylethylamin anvendes, isoleres et salt af d-isomeren af forbindelse (IV) som et tungtopløseligt salt, og når 1-a-phenyl-ethylamin anvendes, isoleres et salt af 1-isomeren af forbindelse (IV) 10 som et tungtopløseligt salt.

Opløsningsmidlet, der anvendes ved den optiske opløsning, indbefatter for eksempel vand, et hydrofilt, organisk opløsningsmiddel (f.eks. methanol, ethanol, acetone), en blanding af vand og et hydrofilt organisk opløsningsmiddel, samt et hydrofobt organisk opløsningsmiddel 15 (f.eks. benzen, ethylacetat), hvoriblandt vand foretrækkes specielt ud fra et økonomisk og industrielt synspunkt, fordi de to diastereomere salte viser større opløsel ighedsforskel i vand og det tungtopløselige diastereomersalt yderligere har mindre opløselighed i vand.

Det således opnåede tungtopløselige diastereomersalt kan isoleres 20 fra reaktionsblandingen ved præcipitering på konventionel måde, for eksempel ved køling af reaktionsblandingen, ved koncentrering og efterfølgende køling af reaktionsblandingen eller ved variering af opløsningsmiddelkomponenten, det vil sige ved tilsætning af et eller flere andre opløsningsmidler efterfulgt af fraskillelse af det præcipiterede 25 salt ved en konventionel faststof-væske adskillelsesmetode, for eksempel ved filtrering, dekantering eller lignende. Det således isolerede tungtopløselige diastereomersalt har høj optisk renhed, sædvanligvis 95% eller mere, og når det omkrystalliseres fra et passende opløsningsmiddel (f.eks. vand, vandig alkohol, ethylacetat), fås der et optisk rent 30 diastereomersalt.

Det således opnåede optisk aktive, tungtopløselige diastereomersalt kan let omdannes til den tilsvarende frie syre ved konventionel hydrolyse, for eksempel ved opløsning af det tungtopløselige salt i vand under opvarmning, tilsætning af en mineralsyre (f.eks. saltsyre) og 35 fraskillelse af de præcipiterede krystaller ved filtrering.

Når d- eller Ι-α-phenyl ethylamin anvendes, isoleres der som nævnt ovenfor et tungtopløseligt salt af henholdsvis d- eller 1-isomer af forbindelse (IV). Efter fraskillelse af et sådant tungt opløseligt salt 12

DK 154077 B

er øvrigt opløseligt isomersalt, dvs. et salt af 1-isomer af forbindelse (IV) med d-a-phenylethylamin eller et salt af d-isomer af forbindelse (IV) med Ι-α-phenyl ethylamin, indeholdt i den resterende moderlud. Den optisk aktive forbindelse (IV) kan også fås ud fra moderluden ved til -5 sætning af en mineral syre (f.eks. saltsyre) til moderluden, der indeholder et opløseligt, optisk aktivt diastereomersalt og fraskillelse af de resulterende krystaller, hvorved den ønskede optisk aktive forbindelse (IV) kan isoleres i form af en fri syre.

Den optisk aktive α-phenylethylamin, der anvendes ved ovenstående 10 optiske opløsning, kan efter fraskillelse af den optisk aktive forbindelse (IV) genvindes næsten kvantitativt fra opløsningen ved filtrering på konventionel måde, for eksempel ved at gøre det efter fraskilleisen af den optisk aktive forbindelse (IV) opnåede sure filtrat alkalisk med et alkali (f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid), 15 ekstrahere opløsningen med et hydrofobt organisk opløsningsmiddel (f.eks. benzen, ethylacetat, ether) og fjerne opløsningsmidlet fra ekstrakten.

Den optisk aktive forbindelse (IV) anvendes fortrinsvis som udgangsmateriale ved acylerings- og ringslutningsreaktionen som vist i 20 reaktionsskema (II) eller (III), men udgangsforbindelsen (IV) kan også anvendes i form af et optisk aktivt diastereomersalt med en optisk aktiv α-phenylethylamin uden at være omdannet til en fri syre deraf.

Den foreleniggende opfindelse illustreres nærmere i det følgende ved eksempler.

25

Eksempel 1 (1) Fremstilling af 2-hvdroxv-3-(2/-amino-Dhenvlthiol-3-(4"-meth-oxvphenvllpropionsvre Γforbindelse IIV) i threoforml 2-aminothiophenol (14,38 g) og methyl-3 - (4'-methoxyphenyl)giycidat 30 (20,80 g) opløses i toluen (100 ml) og opløsningen tilbagesvales under nitrogengas i 6 timer. Reaktionsblandingen koncentreres -og der tilsættes ethanol under opvarmning. Efter køling af blandingen fraskilles de præcipiterede krystaller ved filtrering og omkrystalliseres fra ethanol, hvilket giver methyl-threo-2-hydroxy-3-(2'-aminophenylthio)-3-(4"-35 methoxyphenyl)propionat (27,31 g, 82%), smeltepunkt 92-93°C.

Produktet (16,65 g) sættes til 5% vandig natriumhydroxid (80 ml) og blandingen omrøres ved 50°C i 30 minutter. Efter køling til stuetemperatur neutraliseres reaktionsblandingen med saltsyre. De præci- 13

DK 154077 B

piterede krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved der fås en racemisk blanding af den i overskriften anførte forbindelse (IV) i threoform (15,63 g, 98%), smeltepunkt 169-172°C.

5 12) Optisk opløsning af forbindelse (IV)

Den ovenfor opnåede racemi ske blanding af forbindelse (IV) i threoform (6,38 g) og d-a-phenylethylamin (2,58 g) opløses i vand (100 ml) under opvarmning, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 5 10 timer. De præcipiterede krystaller fraskillte ved filtrering og omkrystalliseres fra vand (60 ml), hvorved der fås et optisk rent salt af d-isomer af threoforbindel sen (IV) med d-a-phenylethylamin (3,95 g), smeltepunkt 157-158°C., [a]D23 = +376° (c = 0,511, ethanol).

Ovenstående fremgangsmåde gentages, bortset fra, at der i stedet 15 for vand anvendes de i tabel 1 viste opløsningsmidler. Resultaterne er vist i tabel 1.

Tabel 1 20 r---- oo

Opløsningsmiddel Udbytte af [a]D (i ethanol)

Art Mængde saltet (g) af saltet ___(ml)__*__

Ethanol 6 0/36 +362,4° (c=0,521) 50% ethanol-HgO 10 0,70 +37470° (c=0,475) 25% ethanol-H^O 20 0,89 +369,4° (c=0,438)

Isopropamoil 4 0,89 +333,8° (c-0,535)

Benzen I 30 0,58 +333,0° (c-0,565)

Ethylacatat 2,5 0,59 +337,2° (c=0,522) 30 1----- 35 Det ovenfor opnåede produkt opløses i vand (180 ml) under opvarmning, IN HC1 (8,9 ml) tilsættes, og blandingen køles. De præcipiterede krystaller fraskilles ved filterering, vaskes med vand og tørres, hvilket giver en optisk ren d-isomer af threoforbindelsen (IV) 14

DK 154077 B

(2,68 g, 84%), smeltepunkt 138-139°C, [α]β23 = +346° (c = 0,355, ethanol).

Til den efter fraskillelse af saltet af d-isomer af forbindelse (IV) og d-a-phenylethylamin opnåede moderlud sættes IN HC1 (8,5 ml), og 5 de præcipiterede krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvilket giver en 1-isomer af threoforbindel sen (IV) (2,40 g), [a]D = -306 (c = 0,360, ethanol), optisk renhed: 88,7% [som 1-isomer af forbindelse (IV)].

10 (3) Fremstilling af optisk aktiv 2-(4'-methoxvDhenvll-3-acetoxv--2,3-dihvdro-1.5-benzothiazeDin-4f5Hl-on (forbindelse (ΙΙΠ

Threo-d-2-hydroxy-3-(2'-aminophenylthio)-3-(4"-methoxyphenyl)-propionsyre [forbindelse (IV)] (3,19 g) opløses i N,N-dimethyl formamid (5 ml) og pyridin (0,80 ml) tilsættes. Blandingen omrøres ved stue-15 temperatur i 30 minutter. Efter dråbevis tilsætning af eddikesyre- anhydrid (2,04 g) til blandingen omrøres reaktionsblandingen kontinuert i en time. Den resulterende reaktionblanding sættes til isvand (200 ml) og de præcipiterede krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvilket giver en d-cis-forbindelse (II) (2,80 g, 81,6%), 20 smeltepunkt 150-152°C. Dette produkt underkastes tyndtlagschromatografi på silikagel (fremkalder, benzen:ethyl acetat = 4:1), hvilket giver et rent produkt af den i overskriften anførte forbindelse, smeltepunkt 152-153°C, [a]D21,5 = +39° (c = 0,500, CHClg).

Når ovenstående procedure gentages med undtagelse af, at et salt af 25 propionsyreudgangsforbindel sen (IV) med d-a-phenylethylamin (0,50 g) anvendes i stedet for den frie propionsyreforbindelse (IV), fås den i overskriften anførte d-cis-forbindelse (II) (0,27 g, 69%), [a]D23 = +38,1° (c = 0,486, CHClj) (optisk renhed: 97,7%).

30 (41 Fremstilling af optisk aktiv 2-(4'-methoxvphenv1l-3-acetoxv-5--(N.N-dimethvlaminoethvl1-2.3-di hvdro-1♦5-benzothi azeoin-4(5Hl-on fforbindelse (111

Den ovenfor opnåede d-cis-forbindelse (II) (1,0 g) og tørret silikagel ("Wako-gel C-200"), der er egnet til søjlechromatografi 35 (0,50 g) sættes til tørret dimethyl sulfoxid (10 ml), og der tilsættes 60 vægt% natriumhydrid (0,14 g), og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Til reaktionsblandingen sættes 50 vægt% opløsning (0,75 g) af Ν,Ν-dimethylaminoethylchlorid i ether. Efter omrøring ved 15

DK 154077 B

stuetemperatur i 5 timer neutraliseres reaktionsblandingen med eddikesyre, hvorefter silikagelen frafiltreres. Til filtratet sættes benzen, og benzenopløsningen vaskes med vand og tørres. Benzenen destilleres fra opløsningen, hvilket giver en olieagtig substans (1,27 g).

5 Den således opnåede olieagtige substans opløses i ether, og der tilsættes ether mættet med saltsyre. De resulterende krystaller fraskilles ved filtrering og omkrystalliseres fra ethanol -isopropanol, hvilket giver et hydrochloridprodukt i d-cis-form af den i overskriften anførte forbindelse (I) (1,01 g, 76,9%), smeltepunkt 206-207°C, = 10 +96,6° (c = 0,613, methanol).

Eksempel 2

Fremstilling af 2-acetoxv-3-(2/“aminophenvlthio)-3-i4"-methoxvDhenvl)-propionsvre Tfri svre af forbindelse (Vil 15 2-(l). 2-hydroxy-3-(2'-aminophenylthio)3-(4"-methoxyphenyl)propion- syre [forbindelse (IV)] (3,19 g) opløses i pyridin (10 ml), eddikesyre-anhydrid (1,02 g) tilsættes dråbevis ved 10°C, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen sættes til isvand (200 ml), neutraliseres med saltsyre og ekstraheres med benzen (50 ml x 2).

20 Benzenekstrakterne kombineres, vaskes med vand og tørres, og inddampes så til fjernelse af benzen, hvilket giver den fri syre af forbindelse (V) (3,07 g, 85,0%), smeltepunkt 104-107°C.

2-(2). Reaktionen gennemføres på samme måde som beskrevet i ovenstående eksempel 2-(1), bortset fra, at acetylchlorid (0,79 g) anvendes 25 i stedet for eddikesyreanhydrid og reaktionsblandingen ekstraheres med chloroform (50 ml) i stedet for benzen, hvilket giver den fri syre af forbindelse (V) (3,14 g, 87%).

2- (3). Reaktionen gennemføres på samme måde som beskrevet i ovenstående eksempel 2-(1), bortset fra, at triethylamin (1,50 g) anvendes i 30 stedet for pyridin, hvilket giver den fri syre af forbindelse (V) (2,89 g, 80%).

Eksempel 3

Fremstilling af 2-(4/-methoxyphenvl)-3-acetoxv-2.3-dlhvdro-1.5-benzo-35 thiazepin-4(5H)-on [forbindelse (11)1 3- (1). 2-acetoxy-3-(2'-aminophenylthi o)-3-(4"-methoxyphenyl)-propionsyre [fri syre af forbindelse (V)] (3,00 g) opløses i pyridin (6 ml), og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter 16

DK 154077 B

dråbevis tilsætning af eddikesyreanhydrid (0,85 g) omrøres blandingen yderligere ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen sættes til isvand (100 ml) og de præcipiterede krystaller fraskil!es ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvilket giver den i overskriften 5 anførte forbindelse (II) (2,42 g, 84,9%), smeltepunkt 198-200°C.

3-(2). 2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4"-methoxyphenyl)propion-syre [forbindelse (IV)] (0,5 g) opløses i pyridin (2 ml) og blandingen omrøres ved stuetemperatur i en time. Efter dråbevis tilsætning af eddikesyreanhydrid (0,32 g) i løbet af 30 minutter, omrøres blandingen 10 yderligere ved stuetemperatur i 1,5 time. Reaktionsblandingen behandles på samme måde som beskrevet under 3-(1), hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse (II) (0,48 g, 89%), smeltepunkt 198-200°C.

Når dette produkt omkrystalliseres fra ethanol, fås der et rent produkt deraf, smeltepunkt 200-202°C.

15 3-(3). Samme forbindelse (IV) som anvendt under 3-(2) ovenfor (1,00 g) opløses i Ν,Ν-dimethylformamid (2 ml), triethylamin (0,32 g) tilsættes, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter tilsætning af eddikesyreanhydrid (0,64 g) omrøres blandingen yderligere ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen behandles på samme 20 måde som beskrevet under 3-(1) ovenfor, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse (II) (0,75 g, 69,8%), smeltepunkt 193-195°C.

3-(4). Fremgangsmåden under 3-(3) ovenfor gentages, bortset fra, at l,3-dimethyl-2-imidazolidinon anvendes som opløsningsmiddel i stedet for Ν,Ν-dimethylformamid og at pyridin (0,26 g) anvendes i stedet for tri-25 ethylamin, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse (II) (0,90 g, 83,7%), smeltepunkt 198-200°C.

3-(5). Samme forbindelse (IV) som anvendt under 3-(2) ovenfor (3,19 g) opløses i Ν,Ν-dimethylformamid (25 ml), lithiumcarbonat (0,37 g) tilsættes og blandingen omrøres ved stuetemperatur i en time.

30 Efter dråbevis tilsætning af en opløsning af eddikesyreanhydrid (2,20 g) i Ν,Ν-dimethylformamid (5 ml) omrøres blandingen yderligere i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen sættes til isvand (800 ml) og de præcipiterede krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse (II) 35 (2,81 g, 81,9%), smeltepunkt 196-198°C.

3-(6). Fremgangsmåden under 3-(5) ovenfor gentages, bortset fra, at 50 vægt% natriumhydrid (0,53 g) anvendes i stedet for lithiumcarbonat, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse (II) (2,13 g, 17

DK 154077 B

62,1%), smeltepunkt 192-196°C.

3-(7)* Samme forbindelse (IV) som anvendt under 3-(2) ovenfor (0,50 g) opløses i a-picolin (2 ml), og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter dråbevis tilsætning af eddikesyre-5 anhydrid (0,32 g) i løbet af en time omrøres blandingen yderligere i en time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen behandles på samme måde som beskrevet under 3-(1) ovenfor, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse (II) (0,38 g, 70,7%), smeltepunkt 198-200°C.

3-(8). Samme forbindelse (IV), som anvendes under 3-(2) (0,30 g) 10 opløses i quinolin (1 ml), og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter dråbevis tilsætning af eddikesyreanhydrid (0,192 g) i løbet af 30 minutter omrøres blandingen yderligere i to timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen sættes til isvand (100 ml) og neutraliseres med saltsyre. De præcipiterede krystaller fraskilles ved 15 filtrering, vaskes med vand og tørres, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse (II) (0,24 g, 74,4%), smeltepunkt 198-200°C.

3- (9). Fremgangsmåden under 3-(5) ovenfor gentages, bortset fra, at der i stedet for lithiumcarbonat anvendes forskellige metalsalte som vist i tabel 2. Resultaterne er vist i tabel 2.

20

Tabel 2

Metalsalt Udbytte af

Art Mængde (g) forbindelse (II)_ 25 -- ----——" ------

Basisk magnesium- carbonat 2,91 2,23 g (65,0%)

Natriumbicarbonat 2,52 2,40 g (70,0%) 2Q Lithiumacetat 1,30 2,50 g (72,9%)

Eksempel 4 35 Fremstilling af 2-f4/-methoxvphenv1)-3-Dropionv1oxv-2.3-Hihydro-1.5-benzothiazepin-4(5H)-on fPropioneret forbindelse (II)] 4- (1). 2-hydroxy-3-(2'-aminophenylthio)-3-(4"-methoxyphenyl)-propionsyre [forbindelse (IV)] (3,19 g) og pyridin (0,79 g) opløses i

DK 154077B

18 Ν,Ν-dimethylformamid (5 ml), og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter dråbevis tilsætning af propionsyreanhydrid (2,60 g) omrøres blandingen yderligere i halvanden time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen sættes til isvand (200 ml), og de præcipiterede 5 krystaller fraskil!es ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvilket giver den i overskriften anførte propionerede forbindelse (II) (3,19 g, 89,4%), smeltepunkt 155-156°C.

4- (2). Samme forbindelse (IV) som anvendt under 4-(1) ovenfor (3,19 g) opløses i l,3-dimethyl-2-imidazolidinon (30 ml), lithium- 10 carbonat (0,74 g) tilsættes, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i en time. Efter dråbevis tilsætning af propionsyreanhydrid (2,86 g), omrøres blandingen yderligere i to timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen sættes til isvand (800 ml) og de præcipiterede krystaller fraskil!es ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvilket giver den 15 i overskriften anførte propionerede forbindelse (II) (3,29 g, 92,2%), smeltepunkt 155-156°C.

Eksempel 5

Fremstilling af 2-(4/-methoxvDhenvl)-3-(acetoxv-5-(N.N-dimethvlamino-20 ethvH-2.3-dihvdro-1.5-benzothiazeDin-4(5Hl-on Γforbindelse (Dl 5- (1). 2-(4'-methoxyphenyl)-3-acetoxy-2,3-dihydro-1,5-benzothia-zepin-4(5H)-on [forbindelse (II)]- (1,0 g) og tørret si 1 i kagel af søjle-chromatografikvalitet (hvilken fås ved calcinering af i handelen tilgængelig si 1 i kagel ("Wako gel C-200") ved 300°C under nitrogen i 25 8 timer) (0,5 g) sættes til dimethyl sulfoxid (10 ml), 60 vægt% natri-umhydrid (0,14 g) tilsættes, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. En 50 vægt% opløsning (0,75 g) Ν,Ν-dimethylaminoethyl-chlorid i ether sættes til blandingen, og blandingen omrøres yderligere i 5 timer ved stuetemperatur og neutraliseres med eddikesyre, hvorefter 30 sil i kagel frafiltreres. Til filtratet sættes benzen, og benzen-opløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af benzen, hvilket giver en fast substans (1,20 g). Den faste substans sættes til di isopropyl ether. Efter fjernelse af uopløseligt materiale ved filtrering henstilles filtratet ved stuetemperatur. De præcipiterede 35 krystaller fraskilles ved filtrering, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse (I) (0,92 g, 76,2%), smeltepunkt 134-135°C. Hydro-chloridet af dette produkt: smeltepunkt 187-188°C.

Ovenstående procedure gentages, bortset fra, at den i handelen 19

DK 154077 B

tilgængelige silikagel anvendes som den er i stedet for den tørrede si 1 i kagel, og natriumhydrid anvendes i en mængde på 0,16 g. Som resultat fås den i overskriften anførte forbindelse (I) i et udbytte på 67,9%.

5-(2). Fremgangsmåden under 5--(1) ovenfor gentages, bortset fra, at 5 der i stedet for silikagel anvendes et tørret aluminiumoxid af søjle-chromatografikvalitet (hvilket opnås ved calcinering af i handelen tilgængeligt aluminiumoxid ved 300°C under nitrogen i 8 timer) (200 mesh, 0,5 g), hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse (I) (0,87 g, 72,1%).

10 Ovenstående procedure gentages, bortset fra, at et i handelen tilgængeligt aluminiumoxid anvendes som det er i stedet for det tørrede aluminiumoxid, og natriumhydrid anvendes i en mængde på 0,18 g. Som resultat fås den i overskriften anførte forbindelse (I) i et udbytte på 57,1%.

15 5-(3). Fremgangsmåden under 5-(1) ovenfor gentages, bortset fra, at der i stedet for dimethyl sul foxid anvendes forskellige aprote polære opløsningsmidler som vist i tabel 3, og at reaktionstiden er 20 timer.

Som resultat fås den i overskriften anførte forbindelse (I) i et udbytte som vist i tabel 3.

20

Tabel 3

Aprot polært Silikagel eller Udbytte af opløsningsmiddel aluminiumoxid forbindelse (I) 25 -------- Ν,Ν-dimethylformamid Tørret silikagel 70% Ν,Ν-dimethylformamid Tørret aluminiumoxid 65% N-methylpyrrolidon Tørret silikagel 72% N, N'-dimethylimida- 30 zolidinon " 63%

Hexamethylphos- phoryltriamid " 71% Ν,Ν'-dimethylacetamid " 68%

Sulfolan " 71% 35 —--L-- 20

DK 154077 B

Eksempel 6

Fremstilling af 2-f4/-methoxvphenvl)-3-acetoxv-5-acetv1-2.3-dihvdro-l<5-benzothiazepin-4(5Hl-on fforbindelse fVIIll 6-(1). 2 -hydroxy-3-(2'-aminopheny1thio)-3-(4"-metboxyphenyl)-5 propionsyre [forbindelse (IV)] (3,19 g) og eddikesyreanhydrid (6,12 g) sættes til xylen (10 ml), og blandingen tilbagesvales i 2 timer, mens den dannede eddikesyre fjernes ved azeotrop destillation. Efter afslutning af reaktionen køles reaktionsblandingen til stuetemperatur, og de præcipiterede krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes og 10 tørres, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse (VII) (3,28 g, 85,2%), smeltepunkt 158-160°C. Når dette produkt omkrystalli seres fra xylen, fås det rene produkt, smeltepunkt 160-161°C.

6-(2). Samme forbindelse (IV) som anvendt under 6-(1) ovenfor (3,19 g) og eddikesyreanhydrid (1,22 g) sættes til xylen (10 ml), og 15 blandingen omrøres ved 50°C i en time. Efter omsætningen fraskil!es de præcipiterede krystaller ved filtrering, vaskes og tørres, hvilket giver 2-hydroxy-3-(2'-N-acetyl-ami nophenylthi o)-3-(4"-methoxyphenyl)-propi on-syre (3,43 g, 95,0%), smeltepunkt 170-171°C.

Dette produkt (3,0 g) og eddikesyreanhydrid (3,39 g) sættes til 20 xylen (10 ml), og blandingen omsættes på samme måde som beskrevet under 6-(1) ovenfor, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse (VII) (2,7 g, 84,5%), smeltepunkt 158-160°C.

6- (3). Et N-acetylderi vat af forbindelse (IV) (7,22 g) og eddikesyreanhydrid (2,44 g) sættes til toluen (20 ml), og blandingen omsættes 25 ved 80°C i en time. Efter køling af reaktionsblandingen fraskilles de præcipiterede krystaller ved filtrering, vaskes og tørres, hvilket giver 2-acetoxy-3-(2'-N-acetyl-aminophenylthio)-3-(4"-methoxyphenyl)propion-syre [forbindelse (VI)] (7,40 g, 91,8%), smeltepunkt 164-166°C.

Dette produkt (3,70 g) og eddikesyreanhydrid (1,87 g) sættes til 30 xylen (10 ml), og blandingen omsættes på samme måde som beskrevet under 6-(l) ovenfor, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse (VII) (3,0 g, 84,9%), smeltepunkt 158-160°C.

Eksempel 7 35 Fremstilling af 2-(4'-methoxyphenyll-3-acetoxv-2.3-dihvdro-l.5-benzo-thiazepin-4(5Hl-on fforbindelse (ΙΙΠ 7- (1). 2-(4'-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-acetyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on [forbindelse (VII)] (1,93 g) og diethylamin \ 21

DK 154077 B

(0,44 g) sættes til chloroform (20 ml), og blandingen omrøres ved stuetemperatur i en time. Efter fradestillation af chloroform sættes vand til remanensen, og de præcipiterede krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvilket giver den i overskriften 5 anførte forbindelse (II)· (1,63 g, 94,8%), smeltepunkt 198-200°C.

7-(2). Reaktionen gennemføres på samme måde som beskrevet under 7-(l) ovenfor, bortset fra, at dimethylamin (0,27 g) anvendes i stedet for di ethylamin og at benzen (90 ml) anvendes i stedet for chloroform, hvorved den i overskriften anførte forbindelse (II) fås (1,54 g, 89,6%), 10 smeltepunkt 196-199°C.

7--(3)., Forbindelse (VII) (200 mg) og anilin (63 mg) sættes til chloroform (10 ml), og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Chloroformopløsningen koncentreres og underkastes tyndtlagschromatografi ved anvendelse af sil i kagel (fremkalder, benzen:ethyl acetat = 1:1), 15 hvilket giver acetanilid (62 mg, 88,3%) og den i overskriften anførte forbindelse (II) (159 mg, 89,2%), smeltepunkt 196-198°C.

7-(4). Fremgangsmåden under 7-(1) ovenfor gentages, bortset fra, at der i stedet for dimethylamin anvendes forskellige aminer som vist i tabel 4. Som resultat fås den i overskriften anførte forbindelse (II) i 20 de i tabel 4 viste udbytter.

Tabel 4 25 --—-Amin________ Udbytte af for-

Art Mængde (g) bindelse (II)

Ammoniak* 0,15 1,20 g (69,8%)

Phenyfhydrazin 0,65 i,35 g (78,6%) 30 n-butylamin 0,50 1/40 g (8i/4%)

Imidazol 0,40 1/50 g (87,3%) ΜθΓΡΗοΙ?η 0,55 1/42 g (82,6%) *) Fremstilles ved at lede ammoniakgas i chloroform.

35

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,5-benzothiazepinderivater med den almene formel (I)

5 Ar r |T V-OCOR (I) o /r1

10 Y-N \r2 hvori Ar betegner phenyl substitueret med alkoxy med 1-4 carbonatomer, 1 2 R betegner al kyl med 1-4 carbonatomer, R og R hver især betegner 15 al kyl med 1 - 4 carbonatomer, og Y betegner al kyl en med 1 - 4 carbonatomer i racemi sk eller optisk aktiv form, KENDETEGNET ved, at man (A-l) omsætter en 2-hydroxy-3-(2'-aminophenylthio)-3-phenylpropion-syre med den almene formel (IV) Ar 20 -( y iT y_ oh (IV) Å COOH hvori Ar har den ovenfor angivne betydning, hvilken forbindelse 25 (IV) er i form af et salt med en base, med to eller flere ækvivalenter af et lavere alkansyreanhydrid eller (A-2) omsætter nævnte forbindelse (IV) med mindre end to ækvivalenter af et lavere alkansyreanhydrid eller med et eller flere ækvivalenter af et lavere alkansyrehalogenid, hvorefter det derved frem-30 komne produkt med den almene formel (V) Ar \ 11 \—-OCOR (V) / COOH.base 35 hvori Ar og R har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med en eller flere ækvivalenter af et lavere alkansyreanhydrid, eller (A-3) omsætter nævnte forbindelse (IV) i form af den fri syre med DK 154077 B tre eller flere ækvivalenter af et lavere alkansyreanhydrid, hvorefter den opnåede forbindelse med den almene formel (VII) 5 L uf V0C0R (vn) l^0 COR 10 hvori Ar og R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en amin og (B) derpå omsætter det resulterende 1,5-benzothiazepinderivat med den almene formel (II) 15 Ar J if V-OCOR / TT» H~~% 20 hvor Ar og iR ihar den ovenfor angivne betydning el iler et alkalimetalsalt deraf» smed 1-3 •molækvivalenter af en for'bindelse med den almene formel (131;) ,25 ^r1 z-y-n (in) XR2 1 2 30 hvori R , R og Y har den ovenfor definerede betydning, og Z betegner halogen i nærvær af silicagel og/eller aluminiumoxid i et aprot opløsningsmiddel .

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at omsætningen i trin (B) udføres i nærvær af 0,01 til 2 vægtdele silicagel og/eller 35 aluminiumoxid pr. vægtdel af forbindelse (II).

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at den til dannelse af et salt med forbindelse (IV) anvendte base er udvalgt fra gruppen bestående af pyridin, tertiær amin, alkalimetal og jordalkali- DK 154077 B metal, og at aminen er udvalgt fra gruppen bestående af ammoniak, hydrazin, alifatisk primær amin, aromatisk amin, alifatisk sekundær amin og cyklisk amin. 5 10 15 20 25