FI77240C - Framstaellningsfoerfarande av 1,5-benzothiazepinderivat. - Google Patents

Description

1 77240 1,5-bentsotiatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä. -Framställningsförfarande av 1,5-benzothiazepinderivater.

Tämän keksinnön kohteena on 1,5-bentsotiatsepiinijohdosten, joilla on erinomaisia koronaari-vasodilatoivia ja psykoneuroot-tisia aktiivisuuksia, valmistusmenetelmä. Tarkemmin sanoen sen kohteena on kaavan I mukaisten 1,5-bentsotiatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä .. g Ar

0^NZy°coR

^ (I) /H1

V-N

\r2 jossa

Ar on alemmalla alkoksilla substituoitu fenyyli, R on alempi alkyyli, ja R^ ovat kukin alempi alkyyli, ja Y on alempi alkyleeni.

Tässä selityksessä nimitys "alempi alkoksi" tarkoittaa 1-4 hiiliatomista alkoksia (esim. metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-butoksi, isobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi). "Alempi alkyyli" tarkoittaa 1-4 hiiliatomista alkyylia (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli). "Alempi alkyyli" tarkoittaa 1-4 hiiliatomista alkyleenia (esim. metyleeni, etyleeni, propyleeni, butyleeni).

Erityisen hyvänä pidetty tämän keksinnön mukaisesti valmistettu 1,5-bentsotiatsepiini on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Ar on p-metoksifenyyli, R on metyyli, Y on etyleeni, ja R1 ja r2 tarkoittavat kumpikin metyyliä. Tällä yhdistellä on erinomainen koronaari-vasodilatoiva aktiivisuus ja se on erityisen hyödyllinen Ca++-antagonistisena koronaarivasodilatoorina.

US-patentissa 3.155.649 kuvatana 6-(2-dimetyyliamioetyyli)-3,4- 2 77240 dihydro-2-1,6-bensotiatsosiini-5(6H)-oneja, jotka ovat käyttökelpoisia rauhoittavina aineina ja valmistetaan syklisoimalla 4-(O-aminofenyylitio)-4-fenyylivoihappoa tionyylikloridillä, jota seuraa alkylointi dimetyyliaminoetyylikloridilla.

DE-AS-18 05 714 kuvaa 2-(p-metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-(N,N-di-metyyliaminoetyyli)-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4-(5H)-oneja, jotka ovat käyttökelpoisia sepelvaltimoa laajentavina aineina ja niitä valmistetaan saattamalla 2-aminotiofenoli reagoimaan etyyli-3-(p-metoksifenyyli)2,3-epoksi-propionaatin kanssa ja alkyloimalla saatu 2-(p-metoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro- 1,5-bentsotiatsepin-4-(5H)-oneja dimetyyliaminoetyylihalogeni-deilla, jota seuraa alkylointi. Lisäksi on tunnettua, että optisesti aktiivinen 2-(4-kloorifenyyli)-3-hydroksi-5-(N,N-dimetyyli-aminoetyyli)-7-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4-(5H)-oni on käyttökelpoinen kouristuksen vastaisena aineena ja sitä valmistetaan liuottamalla raseeminen 3-(2-amino-4-kloorifenyyli-tio)-3-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksipropionihappo, näin saadulle optisesti aktiiviselle isomeerille suoritetaan molekyylin sisäinen renkaan sulku, jota seuraa alkylonti (JP-A-78-43517). Lisäksi tunnetaan 2-(p-metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-(N,N-dime-tyyliaminoetyyli)-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4-(5H)-oni, joka valmistetaan suorittamalla 3-(2-aminofenyylitio)-3-(p-metoksifenyyli)-2-hydroksipropionihapolla molekyylin sisäinen renkaansulku ja asyloimalla saatu 2-(p-metoksifenyyli)-3-hyd-roksi-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni sen 3-asemassa, jota seuraa alkylointi (JP-A-78-18038 ja JP-A-71-43785).

Nyt on löydetty uusi menetelmä, joka on teollisesti ja taloudellisesti käyttökelpoinen edellä mainittujen bentsotiatsepinjohdannaisten valmistamiseksi.

Oheisen keksinnön mukaisesti valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste saattamalla kaavan (II) mukainen 1,5-bentsotiatsepinjohdos, parhaiten sen alkalimetallisuoja 5-asemassa sijaitsevassa typpia-tomissa, reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa seuraa- 3 77240 van reaktiokaavion I mukaisesti.

Reaktiokaavio I

Ar pl

I V-OCOR + Z-Y-N

\ 2 -^

H O R

(II) (III) 1 2 jossa Ar, R, R , R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeni kuten kloori tai bromi.

Kondensaatioreaktio, so. N-alkylointi tässä reaktiokaaviossa I, voidaan tavallisesti suorittaa aproottisessa polaarisessa liuotti-messa, parhaiten silikageelin ja/tai alumiinioksidin läsnäollessa. Yhdiste (II) saatetaan parhaiten reagoimaan yhdisteen (III) kanssa sen jälkeen, kun se on muunnettu alkalimetallisuolakseen 5-asemas-sa sijaitsevassa typpiatomissa käsittelemällä yhdistettä (II) 1- 1,5 moolilla alkalimetallihydridiä (esim. natriumhydridi) yhdisteen (II) moolia kohti. Yhdisteen (II) alkalimetallisuola voidaan muodostaa reaktiosysteemissä, so. reaktio suoritetaan liuottamalla yhdiste (II) aproottisen polaariseen liuottimeen, lisäämällä siihen silikageeliä ja/tai aluminioksidia, lisäämällä tähän alkalimetallihydridiä (jolloin yhdiste (II) muuntuu alkalimetallisuolaksi) ja sen jälkeen lisäämällä yhdistettä (III), jolloin yhdiste (III) voidaan lisätä reaktiosysteemiin ennen kuin yhdiste (II) on muunnettu alkalimetallisuolakseen. Yhdistetty (III) käytetään reaktiossa 1-3 moolia yhtä moolia kohti yhdistettä (II). Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa 5-60°C, parhaiten 15-40°C, jota lämpötilaa voidaan vaihdella riippuen liuottimen ja yhdisteen (III) laadusta, noin 1-24 tunnin aikana, parhaiten 3-10 tunnin aikana.

Edellisessä reaktiossa käytetty silikageeli ja alumiinioksidi voivat olla mitä tahansa kaupallisesti saatavissa olevia tuotteita, mutta niitä käytetään parhaiten kalsynoimalla (kuumentamalla)tapahtuvan dehydratoinnin jälkeen. Silikageelin ja alumiinioksidin määrä ei ole kriittinen, mutta se on tavallisesti välillä 0,01-2 paino-osaa yhtä paino-osaa kohti yhdistettä. Silikageelin ja 4 77240 aluminioksidin hiukkaskoko ei ole myöskään kriittinen, ja voidaan käyttää mitä tahansa kuivakromatografiässä käyttökelpoista tuotetta .

Aproottisiin polaarisiin liuottimiin kuuluvat esim, dimetyylisul-foksidi, sulfolaani, N,N-dimetyyliformamidi, N-N-dimetyyliaseta-midi, 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoni, N-metyylipyrrolidoni, hek-sametyyli fosforitriamidi tai vastaavat. Näistä pidetään erityisen hyvänä dimetyylisulfoksidia.

Näin valmistettu yhdiste (I) voidaan eristää reaktioseoksesta tavanomaisin menetelmin esim. neutraloimalla reaktioseos, poistamalla jäljelle jääneet reagenssit (esim. silikageeli, alumiinioksidi jne.) suodattamalla, lisäämällä suodokseen polaaritonta liuotinta ja seoksen mahdollisen vesipesun ja kuivaamisen jälkeen kiteyttämällä tuote haihduttamalla liuotin. Tämän menetelmän mukaisesti voidaan haluttua yhdistettä (I) saada hyvällä saannolla (esim. 70-80 %) ja erittäin puhtaana.

Lähtöaineina käytetty kaava (II) mukainen 1,5-bentsotiatsepiini-johdos valmistetaan parhaiten käsittelemällä kaava (IV) mukainen 2-hydroksi-3-(2'-aminofenyylitio)-3-fenyylipropionihappo asyloin-tiaineella, kuten on esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa II:

Reaktiokaavio II

Ar r Ar '-s Γ ιΓ \ emäs |"Γ \ asylointiaine WU2 λ-0Η —- ^ilNH Voh -- c°OH NH2 cooh emäs (IV) (IV·,

Γ Ar Ί U J

C /Ar | V- OCOR . . . . .. \

/ happoanhydridi j| )-0C0R

^ COOH.emäs ^ —/

H

" {V) J (II) 5 77240 jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.

Yhdiste (IV) muunnetaan ensin emäksen kuten pyridiiniyhdisteen, tertiäärisen amiinin, alkalimetallin tai maa-alkalimetallin suolaksi (IV) ja saatetaan sen jälkeen reagoimaan asylointiaineen kanssa sopivassa liuottimessa.

Käytettyjä emäksiä ovat esim. pyridiiniyhdisteet (esim. pyridiini, a-pikoliini, β-pikoliini, γ-pikoliini, halogeenisubstituoitu pyridiini, kinoliini, isokinoliini), tertiääriset amiinit (esim. tri-metyyliamiini, trietyyliamiini), alkalimetalli (litium, natrium, kalium) karbonaatit, vetykarbonaatit tai orgaanisen hapon suolat, (esim. asetaatti) maa-alkalimetallien (esim. magnesium) karbonaatit, vetykarbonaatit tai orgaanisen hapon suolat (esim. asetaatti), joista erityisen hyvinä pidetään pyridiini- ja litiumyhdisteitä. Emästä käytetään tavallisesti 0,2-3 ekvalenttia, parhaiten 0,5-2 ekvalenttia kun on kysymys alkalimetalli- tai maa-alkalimetal-liyhdisteistä, ja yksi tai useampi ekvalenttia kun on kysymys py-ridiiniyhdisteistä ja tertiäärisistä amiineista, laskettuna yhdisteen (IV) suhteen.

Asylointiaineita ovat esim. alemman alkaanihapon, jossa on 2-4 hiiliatomia, anhydridiyhdiste (esim. etikkahappoanhydridi, pro-pionihappoanhydridi, voihappoanhydridi) ja alemman alkalihapon halogeeniyhdiste (esim. asetyylikloridi, asetyylibromidi, propio-nyylikloridi). Näistä asylointiaineita käytetään ekvivalenttimäärä tai enemmän yhdisteen (IV) tai (IV) suhteen.

Liuotinta ei ole rajoitettu, ellei se vaikuta haitallisesti reaktioon. Liuottimia ovat esim. bentseeni, kloroformi, etyyliasetaatti, N,N-dimetyyliformamidi, 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoni tai vastaavat. Kun emäksenä käytetään pyridiiniyhdisteitä tai terti-äärisiä amiineja, niitä voidaan käyttää myös liuottimena.

Reaktiokaavion II reaktio etenee eri tavoin riippuen asylointiaineen laadusta ja määrästä. Kun alemmat alkaanihapon anhydridiä käytetään 2 ekvivalenttia tai enemmän, tavallisesti 2-2,5 ekvivalenttia, yhdisteen (IV) tai (IV) suhteen, haluttu yhdiste (II) saa- 6 77240 daan suoraan yhdisteestä (IV), so. 2-aseman hydroksiryhmän asy-loituminen ja syklisoituminen'tapahtuvat yhtenä toimenpiteenä. Tässä tavassa menetelmä suoritetaan liuottamalla yhdiste (IV) liu-ottimeen, lisäämällä siihen emästä (jolloin yhdiste (IV) muuttuu emäksen suolaksi (IV) lisäämällä siihen alemman alkaanihapon an-hydridiä kaksi ekvivalenttia tai enemmän, tavallisesti 2-2,5 ekvivalenttia yhdisteen (IV) tai (IV) suhteen ja sen jälkeen saattamalla seos reagoimaan lämpötilassa 0-50°C, parhaiten 15-35°C, muutamasta tunnista useaan tuntiin, tavallisesti 2-3 tuntia. Tässä menetelmässä yhdiste (IV) voi ensin asyloitua yhdellä ekvalentilla happoanhydridiä, jolloin muodostuu kaavan (IV) mukainen välituote ja välituote (IV) voidaan syklisoida lopun happoanhydridin läsnäollessa. Tämä asyloituminen ja syklisoituminen tapahtuvat kuitenkin suurin piirtein samanaikaisesti lyhyen ajan kuten 2-3 tunnin kuluessa, ja näin saadaan haluttua yhdistettä (II) hyvällä saannolla, esim. 70 %:n saannolla tai enemmän.

Kun alemman alkaanihapon anhydridiä käytetään asylointiaineena alle kaksi ekvalenttia (esim. 1-1,5 ekvivalenttia), reaktio tapahtuu ainakin osittain epätäydellisestä, so. ainakin osa väliyhdisteistä (IV) ei syklisoidu ja saatu reaktiotuote on väliyhdisteen (V) ja yhdisteen (II) seos. Lisäksi kun asylointiaineena käytetään alemman alkaanihapon halogenidia 1-1,5 ekvivalenttia, saadaan vain väli-yhdistettä (V). Väliyhdiste (V) voidaan helposti syklisoida halutuksi yhdisteeksi (II) käsittelemällä se 1-1,5 ekvivalentilla happoanhydridiä.

Yhdiste (II) voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa asyloimalla kaavan (IV) mukainen yhdiste asylointiaineella ja sen jälkeen de-asyloi-malla saatu väliyhdiste (VII) amiinilla seuraavan reaktiokaavion III mukaisesti:

Reaktiokaavio III

7 77240

Ar Ar

,χΓ'Ύ-δ < asylointiaine y 7Γ \_OCOB

f lL r -:-- ^Λνη / --

2 Anm I COOH

C°°H COR

(IV) L (VI) J

Ar asylointiaine r'/'V'S \ amiini ,ττλ _^ |f )—OCOR _^ (11) _/ (VII) J \)

COR

jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.

Yhdisteen (IV) asylointi suoritetaan tavallisesti sopivassa liuot-timessa kuten tolueenissa, ksyleenissä, etyylibentseenissä käyttämällä alemman alkaalihapon anhydridiä 3 ekvalenttia tai enemmän lämpötilassa 100 - 150°C, parhaiten 110-140°C, muutamasta tunnis ta useaan tuntiin, parhaiten 2-3 tunnin kuluessa. Kun happoanhyd-ridiä käytetään ylimäärä,sitä voidaan käyttää myös liuottimena käyttämättä mitään muuta liuotinta. Kun asylointiaineena käytetään vähemmän kuin 3 ekvivalenttia happoanhydridiä tai 2 ekvivalenttia tai enemmän alemman alkaanihapon halogenidia tai kun reaktio suoritetaan lämpötilassa alle 100°C, muodostuu väliyhdistettä (VI) ja mahdollisesti yhdistettä, jossa vain 21-aseman aminoryhmä on asy-loitunut yhdisteen syklisoitumatta. Väliyhdiste (VI) voidaan syk-lisoida väliyhdisteeksi (VII) käsittelemällä se yhdellä tai useammalla ekvivalentilla alemman alkaanihapon anhydridiniä lämpötilassa 110-14 0°C.

Väliyhdiste (VII) voidaan helposti de-asyloida yhdisteeksi (II) käsittelemällä se amiinilla sopivassa liuottimessa, jolloin vain 5-aseman typpiatomissa sijaitseva asyyliryhmä de-asyloituu selektiivisesti .

Mainitussa de-asyloinnissa käytettyjä amiineja ovat esim. ammoniakki, hydratsiini, alifaattiset primääriset amiinit (esim. metyy-liamiini, etyyliamiini, n-butyyliamiini), aromaattiset primääriset amiinit (esim. aniliini, toluidiini), alifaattiset sekundääriset amiinit (esim. dimetyyliamiini, dietyyliamiini, di-n-propyyliamii-ni, di-n-butyyliamiini), sykliset amiinit (esim. morfoliini, pyr- 8 77240 roli, imidatsoli) tai vastaavat. Näistä pidetään parhaina alifaat-tisia sekundäärisiä amiineja kuten dimetyyliamiinia tai dietyyli-amiinia. Näitä amiineja käytetään yhtä suuri moolimäärä tai ylimäärä yhdisteeseen (VII) verrattuna.

De-asyloinnissa käytetylle liuottimelle ei ole asetettu rajoituksia ellei se vaikuta haitallisesti de-asylointireaktioon. Näitä liuottimia ovat esim. kloroformi, bentseeni, tolueeni, ksyleeni, N,N-dimetyyliformamidi ja vastaavat.

Tämän de-asylointireaktion mukaisesti voidaan väliyhdiste (VII) muuntaa kvantitatiivisesti halutuksi yhdisteeksi ( II ).

Edellisissä reaktiokaavioissa II tai III saatua yhdistettä (II) voidaan käyttää kondensaatioreaktiossa yhdisteen (III) kanssa reak-tiokaaviossa I sen jälkeen kun se on eristetty reaktioseoksesta tai eristämättä sitä. Tämän keksinnön eräässä suositellussa suoritusmuodossa suoritetaan siten reaktiokaavion II tai III reaktio ja reaktiokaavion I reakto jatkuvatoimisesti samassa reaktiosys-teemissä.

Edellisessä reaktiokaaviossa II käytetyt lähtöyhdisteet (IV) ovat myös tunnettuja (vert. japanilainen patenttijulkaisu no 9383/1970) tai ne voidaan valmistaa tässä julkaisussa esitetyllä menetelmällä. Yhdiste (IV) voidaan valmistaa siten saattamalla 2-aminotio-fenoli (IX) ja kaavan (X) mukainen glysidiinihappoesteri seuraa-van reaktiokaavion IV mukaisesti:

Reaktiokaavio IV

(/ y-SH + Ar-CH-CH-COOR3 -» nh2 (IX) (X)

Ar φζ-^_οΗ hydrolyysl ^ (lv) H2 coor3 (XI) 9 77240 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä ja on esteritähde.

Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti sopivassa liuoksessa kuten tolueenissa, ksyleenissä ja etyylibentseenissä läpötilassa 100-140°C 5-20 tunnin aikana, jonka jälkeen saatu yhdiste (IX) hydroli-soidaan tavalliseen tapaan, esim. käsittelemällä se hapolla esim. suolahappo, rikkihappo tai alkalilla (esim. natriumhydroksiidi, kaliumhydroksidi).

Yhdisteessä (IV) on kaksi asymetristä hiiliatomia 2- ja 3- asemissa ja siten sillä on kaksi treo- isomeerin ja erytro-isomeerin stereomeeria. Edellisen reaktiokaavion (IV) menetelmän mukaisesti saadaan yhdistettä (IV) treo-isomeerina. Treo-isomeeri käsittää vielä kaksi optisesti aktiivista isomeeriä, so. d-isomeeri ja A-isomeeri, ja se saadaan tavallisesti raseemisena seoksena (dl-muoto). Lopullinen kaavan (I) mukainen yhdiste on myös optisesti aktiivinen. Yhdisteen (I) d-isomeeri on erityisen hyödyllinen voimakkaampien farmakologisten aktiivisuuksien vuoksi. Vaikkakin yhdisteen (I) raseeminen seos voidaan erottaa optisesti aktiivisiksi isomeereiksi, tämä erottaminen suoritetaan parhaiten yhdisteellä (IV), koska haluttu optisesti aktiivinen yhdiste (I) voidaan saada optisesti aktiivisesta yhdisteestä (IV) raseemisoimatta edellisten reaktiokaavioiden II ja III asylointi- ja syklisointivai-heissa ja myös reaktiokaavion I N-alkylointivaiheessa.

Keksijät ovat havainneet, että yhdisteen (IV) optinen erottaminen voidaan edullisesti suorittaa käyttämällä seuraavasti optisesti aktiivista a-fenyylietyyliamihia.

Yhdisteen (IV) raseeminen seos saatetaan reagoimaan 1-1,2 ekvivalentin kanssa optisesti aktiivista α-fenyylietyyliamiinia, so. d-a~fenyylietyyliamiini tai A-a-fenyylietyyliamiini, sopivassa liu-ottimessa. Näin saadaan kaksi diastereomeerisuolaa, jotka voidaan erottaa kummaksikin optisesti aktiivisesti suolaksi käyttämällä hyödyksi niiden erilaista liukoisuutta liuottimeen. Kun käytetään d-a-fenyylietyyliamiinia, eristetään yhdiste (IV) d- isomeerin suola niukkaliukoisena suolana ja kun käytetään A-a-fenyylietyyli-amiinia, eristetään yhdisteen (IV) A-isomeerin suola niukkaliukoisena suolana.

10 77240

Optisessa erottamisessa käytettyjä liuottimia ovat esim. vesi, hydrofiilinen orgaaninen liuotin (esim. metanoli, etanoli, asetoni) , veden ja hydrofiilisen orgaanisen liuottimen seos ja hydrofobinen orgaaninen liuotin (esim. bentseeni, etyyliasetaatti). Näistä pidetään erityisen hyvänä vettä taloudelliselta ja teolliselta kannalta, koska näillä kahdella diastereomeerisuolalla on suurempi liuokoisuusero veteen ja lisäksi niukkaliuokoisella diastereomeerisuolalla on pienempi liuokoisuus veteen.

Näin saatu niukkaliukoinen diastereomeerisuola voidaan eristää reaktioseoksesta seostamalla se tavalliseen tapaan, esim. jäähdyttämällä reaktioseos, väkevöimällä ja sen jälkeen jäähdyttämällä reaktioseos tai muuttamalla liuottimen komponenttia, so. lisäämällä yhtä tai useampaa muuta liuotinta, minkä jälkeen erotetaan saostunut suola tavanomaisella nesteen ja kiinteän aineen erotusmenetelmällä, esim. suodattamalla, dekantoimalla tai vastaavasti. Näin eristetyn niukkaliukoisen diastereomeerisuolan optinen puhtaus on suuri, tavallisesti 95 % tai enemmän, ja kun se kiteytetään uudelleen sopivasta liuottimesta (esim. vesi, vesipitoinen alkoholi, etyyliasetaatti), saadaan optisesti puhdasta ja stereomeerista suolaa.

Näin saatu optisesti aktiivinen, niukkaliukoinen diastereomeeri-suola voidaan helposti muuntaa vastaavaksi vapaaksi hapoksi tavanomaisen hydrolyysin avulla, esim. liuottamalla niukkaliukoinen suola veteen kuumentaen, lisäämällä tähän mineraalihappoa (esim. suolahappo) ja erottamalla saostuneet kiteet suodattamalla.

Kuten edellä mainittiin käytettäessä d- tai £-a-fenyylietyyliamii-nia eristetään yhdisteen (IV) d- tai Ä.-isomeerin suola niukkaliu-koisena suolana. Tällaisen niukkaliukoisen suolan erottamisen jälkeen jää emäliuokseen siten toinen liukoinen isomeerisuola, so. yhdisteen (IV) l-isomeerisuola d-a-fenyylietyyliamiinia käytettäessä tai yhdisteen (IV) d- isomeerisuola £-a-fenyylietyyliamiinia käytettäessä. Optisesti aktiivisesti yhdiste (IV) voidaan myös saada emäliuoksesta lisäämällä mineraalihappoa (esim. suolahappo) emä-liuokseen joka sisältää Huokoista, optisesti aktiivista diastereo- 11 77240 meerisuolaa, ja erottamalla saadut kiteet, jolloin haluttu optisesti aktiivinen yhdiste (IV)'voidaan eristää vapaana happona.

Tässä optisessa erottamisessa käytetty optisesti aktiivinen a-fe-nyylietyyliamiini voidaan lähes kvantitatiivisesti saada talteen liuoksesta sen jälkeen kun on erotettu optisesti aktiivinen yhdiste (IV) suodattamalla tavanomaiseen tapaan, esim. tekemällä alka-liseksi optisesti aktiivisen yhdisteen (IV) erottamisen jälkeen saatu hapan suodos alkalilla (esim. natriumhydroksidi, kaliumhyd-roksidi), uuttamalla liuos hydrofobisella orgaanisella liuottimel-la (esim. bentseeni, etyyliasetaatti, eetteri) ja poistamalla liuotin uutteesta.

Optisesti aktiivista yhdistettä (IV) käytetään parhaiten lähtöaineena reaktiokaavioissa II ja III esitetyssä asylointi- ja sykli-sointireaktiossa, mutta lähtöyhdistettä (IV) voidaan käyttää myös optisesti aktiivisena diastereomeerisuolana optisesti aktiivisen α-fenyylietyyliamiinin kanssa muuntamatta vapaaksi hapoksi.

Oheista keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä, joita kuitenkaan ei tule pitää rajoittavina.

Esimerkki 1 (1) 2-hydroksi-3-(21-aminofenyylitio)-3-(4"-metoksifenyyli) pro-pyynihapon valmistaminen /yhdiste (iv)treo- muodossa/: 2-aminotiofenolia (14,38 g) ja metyyli 3-(41-metoksifenyyli) gly-sidaattia (20,80 g) liuotetaan tolueeniin (100 ml) ja liuosta ref-luksoidaan kuusi tuntia typpikaasun alla. Reaktioseos väkevöidään ja siihen lisätään kuumentaen metanoli. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen erotetaan saostuneet kiteet suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan metyylitreo-2-hydroksi-3-(21 -aminofenyylitio)-3-(4"-metoksifenyyli) propionaattia (27,31 g, 82 %), sulamispiste 92-93°C.

Tuote (16,65 g) lisätään 5 %:een vesipitoiseen natriumhydroksi- diin (80 ml) ja seosta sekoitetaan 30 minuutta 50°C. Huoneenlämpö- i2 772 4 0 tilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos neutraloidaan suolahapolla. Saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen (IV) raseeminen seos treo- muodossa (15,63 g, 98 %), sulamispiste 169-172°C.

(2) Yhdisteen (IV) optinen erottaminen:

Yhdisteen (IV) edellä saatu raseeminen seos treo- muodossa(6,38 g) ja d-a-fenyylietyyliamiini (2,58 g) liuotetaan kuumentaen veteen (100 ml) ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa viisi tuntia. Saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen vedestä (60 ml), jolloin saadaan treo- yhdisteen (IV) d-isomeerin optisesti puhdasta suolaa d-a-fenyylietyyliamiinin kanssa (3,95 g), sulamispiste 157-158°C., /a/^ = +376° (c= 0,511, etanoli). Edellinen toimenpide toistetaan, paitsi että veden asemesta käytetään taulukossa 1 esitettyjä liuottimia. Tulokset on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1__ | Tö _Liuotin__ Suolan Suolan /a/£ (eta-

Laatu Määrä(ml) saanto(g) noli etanoli 6 0,36 +362,4° (c=0,521) 50% etanoli-H20 10 0,70 +374,0° (c=0,475) 25% etanoli-H20 20 0,89 +369,4° (c=0,438) isopropanoli 4 0,89 +333,8° (c=0,535) bentseeni 30 0,58 +333,0° (c=0,565) etyyliasetaatti 2,5 0,59 +337,2° (c=0,522)

Edellä saatu tuote liuotetaan kuumentaen veteen (180 ml) ja liuokseen lisätään 1N suolahappoa (8,9 ml) ja seos jäähdytetään. Saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan optisesti puhdasta treo- yhdisteen d-isomee-ria (IV) (2,68 g, 84 %) , sulamispiste 138-139°C, /α/^= +346° (c = 0,355, etanoli) .

Emäliuokseen, jossa on erotettu yhdisteen (IV) ja d-a-fenyylietyyliamiinin d-isomeerin suola, lisätään 1N suolahappoa (8,5 ml) ja 13 77240 saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan treo-'yhdisteen (IV) Ä-isomeeria (2,40 g), /α/β3= 306° (c= 0,360, etanoli), optinen puhtaus: 88,7 % / yhdisteen (IV) Ä,-isomeerina/.

(3) Optisesti aktiivisen 2-(41-metoksifenyyli)-3-asetoksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepiini-4(5H)-onin valmistaminen /yhdiste (II)/:

Treo-d-2-hydroksi-3-(2'-aminofenyylitio)-3-(4"-metoksifenyyli) propionihappoa /yhdiste (IV)/ (3,19 g) liuotetaan N,N-dimetyyli-formamidiin (5 ml) ja liuokseen lisätään pyridiiniä (0,80 ml). Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Seokseen lisätään tipottain etikkahappoanhydridiä (2,04 g) ja reaktioseosta sekoitetaan jatkuvasti tunnin ajan. Saatu reaktioseos lisätään jääveteen (200 ml) ja saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään vedellä, kuivataan, jolloin saadaan d-cis-yhdistettä (II) (2,80 g, 81,6 %), sulamispiste 150-152°C. Tämä tuote ohutlevykro-matografoidaan silikageelillä (kehitin, bentseeni: etyyliasetaatti =4:1), jolloin saadaan otsikkoyhdistettä puhtaana tuotteena, sulamispiste 152-153°C, /oi/1'5 = +39° (c= 0,500, CHC13).

Kun edellä oleva toimenpide toistetaan, paitsi että vapaan propio-nihappoyhdisteen (IV) asemesta käytetään propionihappoyhdisteen (IV) suolaa d-a-fenyylietyyliamiinin (0,50 g) kanssa, saadaan otsikon d-cis- yhdistettä (II) (0,27 g, 69,3 %), /a/33 =+38,1° (c= 0,486, CHClj) (optinen puhtaus 97,7 %).

(4) Optisesti aktiivisen 2-(41-metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-(N,N-dimetyyliaminoetyyli)-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepiini-4(5H)-onin valmistaminen /yhdiste (I)/:

Kuivaan dimetyylisulfoksidiin (10 ml) lisätään edellä saatu d-cis-yhdiste (II) (1,0 g) ja pylväskromatografiaan sopivaa kuivattua silikageeliä (wako-gel C-200) (0,50 g). Seokseen lisätään 60 paino- %:sta natriumhydridiä (0,14 g) ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään N,N-dimetyyliamino- 14 77240 etyylikloridin 50 paino-%:sta liuosta (0,75 g) eetterissä. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa 5 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos neutraloidaan etikkahapolla ja sen jälkeen silikageeli erotetaan suodattamalla. Suodokseen lisätään bentseeniä ja bentseeniliuos pestään vedellä ja kuivataan. Bentseeni tislataan pois liuoksesta, jolloin saadaan öljymäistä ainetta (1,27 g).

Näin saatu öljymäinen aine liuotetaan eetteriin ja tähän lisätään suolahapolla kyllästettyä eetteriä. Saadut kiteet erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanoli- isopropanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (I) d-cis- muodossa olevaa hydroklori-dia (1,01 g, 76,9 %) , sulamispiste 206-207°C, /ot/^7 = +96,6° (c = 0,613, metanoli).

Esimerkki 2 2-asetoksi-3-(2'-aminofenyylitio)-3-(4"-metoksifenyyli) propioni-hapon valmistaminen /yhdisteen (V) vapaa happo/: 2 - (1). 2-hydroksi-3-(21-aminofenyylitio)-3-(4"-metoksifenyyli) propionihappoa /yhdiste (IV)/ (3,19 g) liuotetaan pyridiniin (10 ml) ja liuokseen lisätään tipottain etikkahappoanhydridiä (1,02 g) 10°C:ssa. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos lisätään jääveteen (200 ml), neutraloidaan suolahapolla ja uutetaan bentseenillä (50 ml x 2). Bentseeniuutteet yhdistetään, pestään vedellä ja kuivataan ja sen jälkeen bentseeni poistetaan haihduttamalla, jolloin saadaan yhdisteen (V) vapaata happoa (3,07 g, 85,0 %), sulamispiste 104-107°C. 1 2 — (3) . Toimitaan samalla tavoin kuin esimerkissä 2-(1), paitsi et tä pyridiinin asemesta käytetään trietyyliamiinia (1,50 g).

—(2). Toimitaan samalla tavoin kuin esimerkissä 2-(1), paitsi että etikkahappoanhydridin asemesta käytetään asetyylikloridia (0,79 g) ja että reaktioseos uutetaan bentseenin asemesta kloroformilla (50 ml). Reaktio tuottaa yhdisteen (V) vapaan hapon (3,14 g, 87 %) .

15 77240

Reaktio suoritetaan niin, että saadaan yhdisteen (IV) vapaa happo (2,89 g, 80 %).

Esimerkki 3 2- (41-metoksifenyyli)-3-asetoksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepii-ni-4(5H)-onin valmistaminen /yhdiste (II)/: 3- (1). 1-asetoksi-3-(2'-aminofenyylitio)-3-(4"-metoksifenyyli) propionihappoa /yhdisteen (V) vapaa happo/ (3,00 g) liuotetaan pyridiniin (6 ml) ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Lisätään tipottain etikkahappoanhydridiä (0,85 g) ja sen jälkeen seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa vielä 30 minuuttia. Reaktioseos. lisätään jääveteen (100 ml) ja saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (11)(2,42 g, 84,9 %), sulamispiste 198-200°C.

3-(2). 2-hydroksi-3-(21-aminofenyylitio)-3-(4"-metoksifenyyli) propionihappoa /yhdiste (IV)/ (0,5 g) liuotetaan pyridiniin (2 ml) ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti. 30 minuutin aikana lisätään tipottain etikkahappoanhydridiä (0,32 g) ja sen jälkeen seosta sekoitetaan vielä huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos käsitellään samalla tavoin kuin edellä kohdassa 3-(1), jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (II) (0,48 g, 89 %), sulamispiste 198-200°C. Kun tämä tuote kiteytetään uudelleen etanolista saadaan puhdasta tuotetta, sulamispiste 200-202°C.

3-(3). Samaa yhdistettä (IV) kuin edellä kohdassa 3 —(2) (1,00 g) liuotetaan N,N-dimetyyliformamidiin (2 ml). Liuokseen lisätään trietyyliamiinia (0,32 g) ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Lisätään etikkahappoanhydridiä (0,64 g) ja sen jälkeen seosta sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos käsitellään samalla tavoin kuin edellä kohdassa 3-(1), jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (II) (0,75 g, 69,8 %), sulamispiste 193-195°C.

16 772 4 0 3-(4). Toistetaan kohdan 3-(3) menettely, paitsi että liuottimena käytetään 1 , 3-dimetyyli-2-'imidatsolidinonia N ,Ν-diemtyylifor-mamidin asemesta ja että trietyyliamiinin asemesta käytetään py-ridiiniä (0,26 g). Näin saadaan otsikkoyhdistettä (II) (0,09 g, 83,7 %), sulamispiste 198-200°C.

3-(5). Samaa yhdistettä (IV) kuin edellä kohdassa 3-(2) (3,19 g) liuotetaan N,N-dimetyyliformamidiin (25 ml). Liuokseen lisätään litiumkarbonaattia (0,37 g) ja seosta sekoitetaan yksi tunti huoneenlämpötilassa. Lisätään tipottain etikkahappoanhydridin (2,20 g) liuos N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml) minkä jälkeen seosta sekoitetaan vielä kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos lisätään jääveteen (800 ml) ja saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (II) (2,81 g, 81,9 %), sulamispiste 196-198°C.

3 —(6). Toistetaan edellisen kohdan 3 —(5) menettely, paitsi että litiumkarbonaatin asemesta käytetään 50 paino-%:sta natriumhydri-diä (0,53 g), jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (II) (2,13 g, 62,1 %), sulamispiste 192-196°C.

3-(7) . Samaa yhdistettä (IV) kuin edellä kohdassa 3 — (2) (0,50 g) liuotetaan a-pikoliiniin (2 ml). Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Lisätään tipottain etikkahappoanhydridiä (0,32 g) yhden tunnin aikana ja sen jälkeen seosta sekoitetaan vielä yksi tunti huoneenlämpötilassa. Reaktioseos käsitellään samalla tavoin kuin edellä kohdassa 3 —(1) jolloin saadaan otsikko-yhdistettä (II) (0,38 g, 70,7 %) sulamispiste 198-200°C.

3-(8). Samaa yhdistettä (IV) kuin edellä kohdassa 3-(2) (0,30 g) liuotetaan kinoliiniin (1 ml) ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. 30 minuutin aikana lisätään tipottain etikkahappoanhydridiä (0,192 g) ja sen jälkeen seosta sekoitetaan vielä kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos lisätään jääveteen (100 ml) ja neutraloidaan suolahapolla. Saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (II) (0 24 g, 74,4 %), sulamispiste 198-200°C.

17 7 7240 3- (9). Toistetaan edellisen kohdan 3 —(5) menettely, paitsi että litiumkarbonaatin asemesta käytetään eri, taulukossa 2 esitettyjä metallisuoloja. Tulokset on esitetty esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2__

Metallisuola__ Yhdisteen (II)

Laatu Määrä saanto emäksinen magnesium karbonaatti 2,91 2,23 g (65,0 %) natriumbikarbonaatti 2,52 2,40 g (70,0 %) litiumasetaatti 1,30 2,50 g (72,9 %)

Esimerkki 4 2-(4'-metoksifenyyli)-3-propionyylioksi-2,3-dihydro-1,5-bentsoti-atsepiini-4(5H)-onin valmistaminen /propionoitu yhdiste (II)/: 4- (1) . 2-hydroksi-3-(2'-aminofenyylitio)-3-(4"-metoksifenyyli) pro-pionihappoa /yhdiste (IV)/ (3,19 g) ja pyridiiniä (0,79 g) liuotetaan N,N-dimetyyliformamidiin (5 ml) ja liuosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Lisätään tipottain propionihappoanhyd-ridiä (2,60 g) ja sen jälkeen seosta sekoitetaan vielä 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos lisätään jääveteen (200ml) ja saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon propionoitua yhdistettä (II) (3,19 g, 89,4 %), sulamispiste 155-156°C.

4 —(2). Samaa yhdistettä (IV) kuin edellä kohdassa 4 —(1) (3,19 g) liuotetaan 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoniin (30 ml). Liuokseen lisätään litiumkarbonaattia (0,74 g) ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yksi tunti. Lisätään tipottain propionihappoanhydridiä (2,86 g) ja sen jälkeen seosta sekoitetaan vielä kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos lisätään jääveteen (800 ml) ja saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan jolloin saadaan otsikon propionoitua yhdistettä (II) (3,29 g, 92,2 %), sulamispiste 155-156°C.

is 77240

Esimerkki 5 2- (4'-metoksifenyyli)-3-(asetoksi-5-(N,N-dimetyyliaminoetyyli)-2, 3- dihydro-1,5-bentsotiatsepiini-4(5H)-onin valmistaminen /yhdiste (I) /: 5-(1). 2-(4'-metoksifenyyli)-3-asetoksi-2, 3-dihydro-1, 5-bentsoti-atsepiini-4(5H)-onia /yhdiste (II)/ (1,0 g) ja pylväskromatogra-fiaan sopivaa kuivaa silikageeliä (joka on saatu kalsinoimalla kaupallisesti saatavissa olevaa silikageeliä (wako gel C-200) 300°C:ssa 8 tuntia typen alla) (0,5 g) lisätään dimetyylisulfok-sidiin (10 ml). Seokseen lisätään 60 paino-%:sta natriumhydridiä (0,14 g) ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Seokseen lisätään 50 paino-%:nen N,N-dimetyyliaminoetyylikloridin liuos (0,75 g) eetterissä ja sekoitetaan vielä 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen neutraloidaan etikkahapolla ja silika-geeli erotetaan suodattamalla. Suodokseen lisätään bentseeniä ja bentseeniliuos pestään vedellä, kuivataan ja bentseeni poistetaan haihduttamalla, jolloin saadaan kiinteätä ainetta (1,20 g). Kiinteä aine lisätään di-isopropyylieetteriin. Liukenematon aine poistetaan suodattamalla ja sen jälkeen suodoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa. Saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (I) (0,92 g, 76,2 %), sulamispiste 134-135°C. Tämän tuotteen hydrokloridin sulamispiste on 187-188°C.

Edellinen toimenpide toistetaan, paitsi että kaupallisesti saatavissa olevaa silikageeliä käytetään sellaisenaan kuivatun silika-geelin asemesta ja että natriumhydridiä käytetään 0,16 g. Näin saadaan otsikkoyhdistettä (I) 67,9 %:n saannolla.

5 —{2). Edellisen kohdan 5-(I) toimenpide toistetaan, paitsi että silikageelin asemesta käytetään pylväskromatografiaan sopivaa, kuivattua alumiinioksidia (joka on saatu kalsinoimalla kaupallisesti saatavissa olevaa aluminioksidia 300°C:ssa 8 tuntia typen alla) (200 mesh, 0,5 g), jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (I) (0,87 g, 72,1 %).

i9 7 7240

Edellinen toimenpide toistetaan, paitsi että kuivatun alumiinioksidin asemesta käytetään kaupallisesti saatavissa olevaa alumiinioksidia sellaisenaan ja että natriumhydridiä käytetään 0,18 g. Näin saadaan otsikkoyhdistettä (I) 57,1 %:n saannolla.

5- (3). Toistetaan edellisen kohdan 5-(1) menettely, paitsi että dimetyylisulfoksidin asemesta käytetään erilaisia, taulukossa 3 esitettyjä aproottisia polaarisia liuottimia ja että reaktioaika on 20 tuntia. Näin saadaan otsikkoyhdistettä (I) taulukossa 3 esitetyillä saannoilla.

Taulukko 3___

Aproottiset polaariset Silikageeli tai Yhdisteen (I) liuottimet alumiinioksidi saanto N,N-dimetyyliformamidi kuivattu silikageeli 70 % N,N-dimetyyliformamidi kuivattu alumiinioksidi 65 % n-metyylipyrrolidoni kuivattu silikageeli 72 % N,N'-dimetyyliimidatsoli- dinoni kuivattu silikageeli 63 %

Heksametyylifosforyyli- triamidi kuivattu silikageeli 71 % N,N'-dimetyyliasetamidi kuivattu silikageeli 68 % sulfolaani kuivattu silikageeli 71 %

Esimerkki 6 2-(4'-metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-asetyyli-2,3-dihydro-1,5-bentso-tiatsepiini-4(5H)-onin valmistaminen /yhdiste (VII)/: 6- (1). 2-hydroksi-3-(2'-aminofenyylitio)-3-(4"-metoksifenyyli) propionihappoa /yhdiste (IV)/ (3,19 g) ja etikkahappoanhydridiä (6,12 g) lisätään ksyleeniin (10 ml) ja seosta refluksoidaan 2 tuntia samalla kun muodostunut etikkahappo poistetaan atseotrooppisen tislauksen avulla. Reaktion lopettamisen jälkeen reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään ja kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä 2o 772 4 0 (VII) (3,28 g, 85,2 %), sulamispiste 158-160°C. Kun tämä tuote kiteytetään uudelleen ksyleenistä saadaan puhdasta tuotetta, sulamispiste 160-161°C.

6 —{2)- Samaa yhdistettä (IV) kuin edellä 6 —(1) (3,19 g) ja etikka- happoanhydridiä (1,22 g) lisätään ksyleeniin (10 ml) ja seosta sekoitetaan 1 tunti 50°C:ssa. Reaktion jälkeen erotetaan saostuneet kiteet suodattamalla, pestään ja kuivataan, jolloin saadaan 2-hyd-rokäi-3-(2'-N-asetyyli-aminofenyylitio)-3-(4"-metoksifenyyli) pro-pionihappoa (3,43 g, 94,0 %), sulamispiste 170-171°C.

Tätä tuotetta (3,0 g) ja etikkahappoanhydridiä (3,39 g) lisätään ksyleeniin (10 ml) ja seos saatetaan reagoimaan samalla tavoin kuin edellä 6—(1) kohdassa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (VII) (2,7 g, 84,5 %), sulamispiste 158-160°C.

6- (3). Tolueeniin (20 ml) lisätään yhdisteen (IV) N-asetyylijohdosta (7,22 g) ja etikkahappoanhydridiä (2,44 g) ja seos saatetaan reagoimaan tunnin ajan 80°C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen erotetaan saostuneet kiteet suodattamalla, pestään ja kuivataan, jolloin saadaan 2-asetoksi-3-(2'-N-asetyyli-aminofenyylitio)- 3-(4"-metoksifenyyli) propionihappoa /yhdiste (IV)/ (7,40 g, 91,8 %), sulamispiste 164-166°C. Tätä tuotetta (3,70 g) jääetikka-happoanhydridiä (1,87 g) lisätään ksyleeniin (10 ml) ja seos saatetaan reagoimaan samalla tavoin kuin edellä kohdassa 6-(1) jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (VII) (3,0 g, 84,9 %), sulamispiste 158-160°C.

Esimerkki 7 2-(4'-metoksifenyyli)-3-asetoksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepiini-4(5H)-onin valmistaminen /yhdiste (II)/: 7- (1). 2-(4'-metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-asetyyli-2,3-dihydro- l,5-beitsotiatsepiini-4(5H)-onia /yhdisteen (VII)/ (1,93 g) ja di-etyyliamiinia (0,44 g) lisätään kloroformiin (20 ml) ja seosta sekoitetaan yksi tunti huoneenlämpötilassa. Kloroformi tislataan 2i 77240 pois ja sen jälkeen jäännökseen lisätään vettä. Saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (II) (1,63 g, 94,8 %), sulamispiste 1 9 8 - 2 0 0 °C.

7 —(2). Toimitaan samalla tavoin kuin edellä kohdassa 7-(1), paitsi että käytetään dietyyliamiinin asemesta dimetyyliamiinia (0,27 g) ja bentseeniä (90 ml) kloroformin asemesta. Reaktiosta saadaan otsikkoyhdistettä (II) (1,54 g, 89,6 %),sulamispiste 196-199°C.

7-(3). Yhdistettä (VII) (200 mg) ja aniliinia (63 ml) lisätään kloroformiin (10 ml) ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Kloroformiliuos väkevöidään ja ohutlevykromatografoidaan käyttämällä silikageeliä (kehitin, bentseeni: etyyliasetaatti = 1:1),jolloin saadaan asetanilidia (62 mg, 88,3 %) ja otsikkoyhdistettä (II) (159 mg, 89,2 %), sulamispiste 196-198°C.

7 —(4) . Toistetaan edellisen kohdan 7-(1) menettely, paitsi että dimetyyliamiinin asemesta käytetään erilaisia, taulukossa 4 esitettyjä amiineja. Näin saadaan otsikkoyhdistettä (II) taulukossa 4 esityillä saannoilla.

Taulukko 4__

Amiini__ Yhdisteen (II) saanto

Laatu Määrä * ammoniakki 0,15 1,20 g (69,8 %) fenyylihydratsiini 0,65 1,35 g (78,6 %) n-bytyyliamiini 0,50 1,40 g (81,4 %) imidatsoli 0,40 1,50 g (87,3 %) morfoliini 0,55 1,42 g (82,6 %) *) Valmistetaan johtamalla ammoniakkikaasua kloroformiin.

Claims (11)

77240

1. Menetelmä kaavan I mukaisten 1 ,5-bentsotiatsepiinijohdosten valmistamiseksi s Ar V- OCOR (I) R1 Y-N VR2 jossa Ar on alemmalla alkoksilla substituoitu fenyyli, R on alem-1 2 pi alkyyli, R ja R ovat kukin alempi alkyyli ja Y on alempi al-kyleeni, tunnettu siitä, että kaavan IV mukainen 2-hydroksi-3-(2'-aminofenyylitio)-3-fenyylipropionihappo, joka on suolana emäksen kanssa, Ar C [T V-OH (IV) COOH jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan asy-lointiaineen kanssa ja saatu kaavan II mukainen 1,5-bentsotioatse- piinijohdos Ar U lT V-OCOR 4 H (3 jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen alkalimetal-lisuola saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa /X1 Z-Y-N \r2 (III) 12 jossa R , R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeni. 23 77240

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteen (II) ja yhdisteen (III) välinen reaktio suoritetaan silikageelin ja/tai alumiinioksidin läsnäollessa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs, joka tulee muodostamaan suolan yhdisteen (IV) kanssa, on valittu ryhmästä, johon kuuluvat pyridiiniyhdiste, terti-äärinen amiini alkalimetalli ja maa-alkalimetalli .

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asylointiaine on alemman alkanihapon anhydridi, jota käytetään kaksi ekvivalenttia tai enemmän yhdisteen (IV) suhteen.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan ensimmäisessä vaiheessa saattamalla yhdiste (IV) reagoimaan alle kahden ekvivalentin kanssa alemman alkanihapon anhydridiä tai yhden tai useamman ekvivalentin kanssa alemman alkanihapon halogenidia ja saatu kaavan V mukainen väliyhdiste Ar | |T \—OCOR (V) X>^nh2 / COOH.emäs jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhden tai useamman ekvivalentin kanssa alemman alkanihapon anhydridiä.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytettyä 2-hydroksi-3-/21-aminofenyylitio)- 3-fenyylipropionihappoa (IV) käytetään vapaana happona, joka saatetaan reagoimaan kolmen tai useamman ekvivalentin kanssa asylointi-ainetta, ja käsitellään saatu kaavan VII mukainen yhdiste ckSoc°* I 0 (VII) COR jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, amiinilla niin, että muodostuu yhdiste (II). 24 7 7 2 4 0

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asylointiaine on alefnman alkanihapon anhydridi tai ha-logenidi.

8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amiini on valittu ryhmästä johon kuuluvat ammoniakki, hydratsiini, alifaattinen primäärinen amiini, aromaattinen primäärinen amiini, alifaattinen sekundäärinen amiini ja syklinen amiini.

9. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetty yhdiste (IV) on optisesti aktiivinen yhdiste treo- muodossa.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetty yhdiste (IV) on treo-d-tyyppinen yhdiste.

11. Patenttivaatimusten 9 tai 10 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että optisesti aktiivinen yhdiste (IV) valmistetaan erottamalla optisesti yhdisteen (IV) raseeminen seos treo- muodossa käsittelemällä yhdisteen (IV) raseeminen seos optisesti aktiivisella α-fenyylietyyliemiinilla, erottamalla yhdisteen (IV) optisesti aktiivinen suola optisesti aktiivisen α-fenyylietyyliamiinin kanssa ja valinnaisesti käsittelemällä saatu optisesti aktiivinen suola mineraalihapolla sen muuntamiseksi vapaaksi optisesti aktiiviseksi yhdisteeksi (IV). 25 7 7 2 4 0