CN103242289B - N,n-二烯丙基-(1r, 2r)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents

N,n-二烯丙基-(1r, 2r)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，特别是属于医药的制备领域，更为具体的说是涉及一种特异性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂N,N-二烯丙基-(1R,2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法。针对目前N,N-二烯丙基-(1R,2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐无法在制药领域工业化生产的难题，提供了一种N,N-二烯丙基-(1R,2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法，所述的制备方法是以环丙烷内脂中间体为基础，通过开环、磺化、叠氮、还原、成盐一系列反应得到N,N-二烯丙基-(1R,2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的方法。

Description

N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，特别是属于医药的制备领域，更为具体的说是涉及一种特异性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
抑郁症是一种常见的精神疾病，随着社会压力的增大，专家预测20年后抑郁症将成为全球第二大疾病。抑郁与脑内各种神经递质，如去甲肾上腺素（NE）、多巴胺和5-羟色胺(5-HT)的失衡有关。目前临床常用的抗抑郁药有三环类抗抑郁剂（TCA），但由于其对于NE和5-HT没有选择性，因此药品的副作用明显。
由法国的Pierre Fabre公司研制开发的米那普仑(Milnacipran) 是特异性5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂(SNRI)，于1996年12月作为抗抑郁药获准上市，药名Ixel。在2009年1月，美国食品和药物管理局(FDA)批准米那普仑用于治疗纤维肌痛，药名Savella。
N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐是一种新型的特异性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，它比米那普仑活性更高，选择性更好，副作用更小，因此引起科学家们的密切关注。目前常用的合成方法是从关键中间体环丙烷内脂出发，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，用肽酰亚胺钾在一密封体系内接近回流状态下反应过夜后开环得到酸，在二氯亚砜和二烯丙胺作用下转化成酰胺，后用水合肼去保护、成盐后得到最终目标化合物。
但其多步后处理均需柱层析纯化，总产率不到5%，而且操作繁琐，生产成本昂贵。
同时，由于工艺中最后一步去保护需要用到水合肼，水合肼属于高毒类化合物，其液体和蒸气对眼有刺激作用，可致眼的永久损害，遇明火、高热可燃，引起燃烧或爆炸。同时由于此物质没有荧光吸收，检测的难度很大，因此为了确保药品的安全性，在制药领域，这一类化合物要避免在最后三步使用。所以找到一条适合于医药工业化生产该化合物的路线成为目前医药领域以及有机合成领域亟待解决的难题。 
发明内容
本发明针对目前N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐无法在制药领域工业化生产的难题，提供了一种N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法，所述的制备方法是以环丙烷内脂中间体为基础，通过开环、磺化、叠氮、还原、成盐一系列反应得到N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的方法，其具体的反应式如下：
并且进一步公开了其具体的合成工艺，包括以下步骤：
（1）开环反应，
（1-1）按照反应摩尔比加入1-（2-噻吩）环丙烷内酯（式2）、无水三氯化铝至二氯甲烷中，低温下滴加二烯丙胺，搅拌至反应完全，
（1-2）加盐酸至反应体系中，萃取，静置分离，取有机层；
（1-3）有机层再用盐酸和水依次洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩得到开环后产物N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-羟甲基-1-（2-噻吩）环丙烷（式5）的二氯甲烷溶液；
（2）磺化反应，
（2-1）在步骤（1）得到的N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-羟甲基-1-（2-噻吩）环丙烷的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，低温滴加磺化试剂，室温搅拌至完全反应，
（2-2）反应体系中加入稀盐酸，萃取，静置分离，取有机层，
（2-3）有机层内加入无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩滤液至将近干，
（2-4）向（2-3）体系中加入N,N-二甲基甲酰胺，得到磺化的N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-羟甲基-1-（2-噻吩）环丙烷（式6）N,N-二甲基甲酰胺溶液；
（3）叠氮反应
（3-1）上述磺化N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-羟甲基-1-（2-噻吩）环丙烷（式6）N,N-二甲基甲酰胺溶液，低温下加入叠氮化钠，
（3-2）自然升至室温，维持室温条件，反应12小时，
（3-3）再次降低温度，向反应体系中加入萃取液甲基叔丁基醚和氢氧化钠水溶液，萃取，取有机层，有机层再用水洗两遍，
（3-4）减压浓缩除去甲基叔丁基醚，再加入正丙醇，得到叠氮化合物（式7）正丙醇溶液；
（4）还原及成盐反应
（4-1）低温下，向叠氮化合物（式7）正丙醇溶液中加入锌粉，再滴加氯化铵水溶液，自然升至室温，搅拌至完全反应，
（4-2）过滤除去过量的锌粉，
（4-3）加入乙酸乙酯、饱和氯化钠水溶液、氨水组成的萃取液，萃取，静置分离，取有机层，
（4-4）减压浓缩得到环丙烷酰胺的乙酸乙酯溶液，
（4-5）将环丙烷酰胺的乙酸乙酯溶液冷却至-5°C，将盐酸乙醚溶液在剧烈搅拌下滴加到反应体系中，滴加完毕后，在0°C下搅拌，
（4-6）过滤得到N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐。
以上各个步骤中得到的中间体，如开环后产物N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-羟甲基-1-（2-噻吩）环丙烷（式5），磺化的N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-羟甲基-1-（2-噻吩）环丙烷（式6），叠氮化合物（式7）等，既可以完全从体系中分离出来，以化合物单体的形式进入下一合成步骤，也可以按照本发明所公开的方法直接进入下一步骤，不从反应体系中分离出来。由于是否从反应体系中分离出来，对本发明所公开的合成工艺得到的产品产率影响不大，且分离手段均为常用的分离技术，在此不再累述。
所述的磺化试剂指甲烷磺酰氯、乙烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲烷磺酸酐、乙烷磺酸酐、苯磺酸酐、对甲苯磺酸酐中的一种或几种。特别优选为甲烷磺酰氯，在磺化过程中，磺化剂的选择可以根据具体的实验条件决定。
其中所述的低温指-15～0℃；所述的常温指20～30℃。
在本发明中选用低温加料的原因主要是考虑到低温条件下，反应条件相对苛刻，很多副反应无法进行，从而可以使得生产中副产物的产生量极大的减少，当然，对于有机反应而言，低温反应同时具有安全的效果。
与现有的合成工艺相比，在本发明所公开的合成工艺中，没有使用水合肼这一高毒类化合物，不仅使得合成过程中的安全性提高，而且同时也保证了合成得到的药品的安全性，从而使得其可以用于制药工艺中，同时，由于本合成工艺不需要采用柱层析的复杂的纯化方法，所以操作得到了极大的简化，而且也避免了反复柱层析造成的产品损耗，收率得到极大提高。从而找到了一种无毒、简便、高产率的适合于制药领域的N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的合成工艺。
具体实施方式
实施例1
将1.82公斤1-（2-噻吩）环丙烷内酯（式2）和2.67公斤无水三氯化铝溶在20升二氯甲烷，将反应体系降温至-10℃，滴加3.89公斤二烯丙胺。反应体系搅拌30分钟后，再将11升盐酸加到反应体系中，后有机层被分离出来，再分别用10升盐酸和10升水洗，无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤除去固体，滤液减压浓缩除去溶剂，最后保留旋蒸后的混合液体积为27升，得到黑色油状的含有二氯甲烷的开环后产物N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-羟甲基-1-（2-噻吩）环丙烷（式5）溶液，此混合液不需进一步纯化直接投入到下一步反应。LC-MS表征纯度>99%，M/Z: 278.1(M+1)。
将上述开环后产物N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-羟甲基-1-（2-噻吩）环丙烷（式5）的二氯甲烷溶液降温至-15℃，加入1.32公斤三乙胺，再滴加1.26 公斤甲烷磺酰氯。滴加完毕室温搅拌3小时，后向反应体系内加入15升稀盐酸，萃取，分出有机层，有机层再分别用12升饱和食盐水和12升水洗各洗一次，后无水硫酸钠干燥0.5小时，再过滤除去硫酸钠，减压浓缩除去溶剂，后再向旋蒸瓶中加入30升 N,N-二甲基甲酰胺。此混合溶液同样不需要纯化直接用于下一步反应。LC-MS表征纯度>98%，M/Z: 356.0 (M+1)。
将上述磺酸酯的N,N-二甲基甲酰胺混合溶液降温至-10℃，向其中加入0.72 公斤叠氮化钠，加毕再将反应体系慢慢升温至20℃，并在20℃维持12小时，后将反应体系再次降温至-10℃，加入25升甲基叔丁基醚和20升氢氧化钠水溶液，然后有机层被分离出来，用20升水洗两遍，减压浓缩除去甲基叔丁基醚。加入20升正丙醇，得到叠氮化合物7的正丙醇溶液，不需要提纯直接用于下步反应。LC-MS表征其纯度为94%，M/Z: 303.0 (M+1)。
将上述叠氮化合物7的正丙醇溶液降温至0℃，加入0.85公斤锌粉，然后滴加2.3公斤氯化铵的水溶液。反应体系慢慢升温至20℃，过滤除去过量的锌粉。加入40升乙酸乙酯，20升饱和食盐水和3升氨水。有机层被分离出来，然后减压浓缩得到环丙烷酰胺的乙酸乙酯溶液，LC-MS表征纯度为92%，M/Z: 277.0 (M+1)。
上述环丙烷酰胺的乙酸乙酯溶液冷却至-5℃，将5.5 升盐酸乙醚溶液滴加到反应体系中，滴加过程中剧烈搅拌，滴加完毕在0℃搅拌2小时，过滤得到环丙烷酰胺盐酸盐2.50公斤，收率80%。LC-MS表征其纯度为>99.0%，M/Z: 277.0 (M+1)。1H-NMR (300 MHz, D2O): 1.45 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.71 (dd, J= 5.7, 6.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 6.0, 15.0 Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 4.16 (dd, J= 3.0, 15.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 1.0, 9.0 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.19 (m, 1H). Anal. Calcd. For C15H20N2OS·HCl: C, 57.59; H, 6.77; N, 8.95.  Found: C, 57.57; H, 6.85; N, 8.92.从而证实得到的产物为C15H20N2OS·HCl。

Claims (5)

1.N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述的制备方法是以环丙烷内酯（式2）为原料，通过开环、磺化、叠氮、还原、成盐一系列反应得到N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的方法，其具体的反应流程如下：
  
包括以下步骤：
（1）开环反应，
（1-1）按照反应摩尔比加入1-（2-噻吩）环丙烷内酯（式2）、无水三氯化铝至二氯甲烷中，低温下滴加二烯丙胺，搅拌至反应完全，
（1-2）加盐酸至反应体系中，萃取，静置分离，取有机层；
（1-3）有机层再用盐酸和水依次洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩得到开环后产物N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-羟甲基-1-（2-噻吩）环丙烷（式5）的二氯甲烷溶液；
（2）磺化反应，
（2-1）在步骤（1）得到的N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-羟甲基-1-（2-噻吩）环丙烷的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，低温滴加磺化试剂，室温搅拌至完全反应，
（2-2）反应体系中加入稀盐酸，萃取，静置分离，取有机层，
（2-3）有机层内加入无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩滤液至将近干，
（2-4）向（2-3）体系中加入N,N-二甲基甲酰胺，得到磺化的N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-羟甲基-1-（2-噻吩）环丙烷（式6）N,N-二甲基甲酰胺溶液；
（3）叠氮反应
（3-1）上述磺化N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-羟甲基-1-（2-噻吩）环丙烷（式6）N,N-二甲基甲酰胺溶液，低温下加入叠氮化钠，
（3-2）自然升至室温，维持室温条件，反应12小时，
（3-3）再次降低温度，向反应体系中加入萃取液甲基叔丁基醚和氢氧化钠水溶液，萃取，取有机层，有机层再用水洗两遍，
（3-4）减压浓缩除去甲基叔丁基醚，再加入正丙醇，得到叠氮化合物（式7）正丙醇溶液；
（4）还原及成盐反应
（4-1）低温下，向叠氮化合物（式7）正丙醇溶液中加入锌粉，再滴加氯化铵水溶液，自然升至室温，搅拌至完全反应，
（4-2）过滤除去过量的锌粉，
（4-3）加入乙酸乙酯、饱和氯化钠水溶液、氨水组成的萃取液，萃取，静置分离，取有机层，
（4-4）减压浓缩得到环丙烷酰胺的乙酸乙酯溶液，
（4-5）将环丙烷酰胺的乙酸乙酯溶液冷却至-5°C，将盐酸乙醚溶液在剧烈搅拌下滴加到反应体系中，滴加完毕后，在0°C下搅拌，
（4-6）过滤得到N,N-二烯丙基-(1R, 2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的磺化试剂为甲烷磺酰氯、乙烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲烷磺酸酐、乙烷磺酸酐、苯磺酸酐、对甲苯磺酸酐中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的磺化试剂为甲烷磺酰氯。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的低温指-15～0℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的室温指20～30℃。
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