CN102317248A - 光学活性羧酸的生产方法 - Google Patents

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佐藤耕司
久保田和夫
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Abstract

用于提供一种化合物的中间体的工业生产方法已有需求，该化合物对活化的血液凝固因子X显示抑制效果并可用作血栓性疾病的预防剂和/或治疗剂。本发明提供(S)-3-环己烯-1-羧酸的(R)-α-苯乙胺盐的制备方法，该方法的特征包括使用水和丙酮的混合溶剂或水和乙酸乙酯的混合溶剂作为溶剂使3-环己烯-1-羧酸和(R)-α-苯乙胺反应。

Description

光学活性羧酸的生产方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的中间体的生产方法，该化合物对活化的血液凝固因子X(也称为活化因子X或FXa)显示抑制效果，并可用作血栓性疾病的预防和/或治疗药物。
背景技术
已知，例如，下式(X)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙烷二酰胺(ethanediamide)：
Figure BPA00001422412200011
或它的盐，或它的水合物，例如下式(Y)表示的化合物X的对甲苯磺酸一水合物：
是对活化的血液凝固因子X(也称为活化因子X或FXa)显示抑制效果，并可用作血栓性疾病的预防和/或治疗药物的化合物(专利文献1到4)，
已知下列通式(A)表示的(S)-3-环己烯-1-羧酸(以下也称为化合物A)：
为这些FXa抑制化合物的中间体(专利文献1到4)。
已知化合物A通过使用(R)-α-苯乙胺(以下也称为(R)-PEA)光学分离3-环己烯-1-羧酸(以下也称为化合物I)而获得(非专利文献1)。非专利文献1未提到光学分离中使用的溶剂并公开了需要多达5个或更多个重结晶步骤。
也已报道化合物A通过和酶的不对称水解反应获得(非专利文献2)。然而，该方法需要大量溶剂。因此，从考虑工业生产的体积效率的角度来看，一种有效的方法是必需的。此外，非专利文献1和2的方法产生作为副产物的立体异构体(R)-3-环己烯-1-羧酸。然而，这些文件没有一个公开了回收它的方法。
此外，也已报道了包括通过将D-泛内酯用作不对称辅助基(auxiliary group)的不对称狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alder reaction)立体选择性地获得化合物A的方法(非专利文献3)。然而，D-泛内酯昂贵。因此，考虑工业生产则尚需更为便宜的方法。
引用列表
专利文献
专利文献1：国际公布号WO 03/000657
专利文献2：国际公布号WO 03/000680
专利文献3：国际公布号WO 03/016302
专利文献4：国际公布号WO 04/058715
非专利文献
非专利文献1：Harold M.Schwartz等，J.Am.Chem.Soc.，100，5199-5203，1978
非专利文献2：Cihangir Tanyeli等，Tetrahedron：Asymmetry，15，2057-2060，2004
非专利文献3：Barry M.Trost等，Tetrahedron Lett.，32，1613-1616，1991
发明概述
技术问题
本发明的目的在于提供从3-环己烯-1-羧酸便宜且有效地生产(S)-3-环己烯-1-羧酸的(R)-α-苯乙胺盐或(S)-3-环己烯-1-羧酸的方法。
解决问题的方案
由于刻苦研究得以实现目的，本发明发明人意外地发现，在从3-环己烯-1-羧酸获得(S)-3-环己烯-1-羧酸的(R)-α-苯乙胺盐的步骤中，将含水丙酮或含水乙酸乙酯用作反应溶剂和重结晶溶剂，可以有效地生产高纯度的(S)-3-环己烯-1-羧酸的(R)-α-苯乙胺盐；且在该步骤中获得的立体异构体(R)-3-环己烯-1-羧酸被外消旋成为外消旋3-环己烯-1-羧酸，它可以接着在(S)-3-环己烯-1-羧酸的(R)-α-苯乙胺盐或(S)-3-环己烯-1-羧酸的生产中被回收。基于这些发现，完成了本发明。
发明的有利效果
本发明提供便宜且有效地生产(S)-3-环己烯-1-羧酸的(R)-α-苯乙胺盐和/或(S)-3-环己烯-1-羧酸的方法。本发明还提供将从3-环己烯-1-羧酸获得(S)-3-环己烯-1-羧酸中形成的非必要立体异构体(R)-3-环己烯-1-羧酸外消旋成3-环己烯-1-羧酸的方法。
实施方案描述
具体地，本发明涉及：
[1]通式(II)表示的化合物的生产方法：
Figure BPA00001422412200041
该方法包括使用含水丙酮或含水乙酸乙酯作为溶剂，使通式(I)表示的化合物和(R)-α-苯乙胺反应：
Figure BPA00001422412200042
[2]根据[1]的方法，还包括使用含水丙酮或含水乙酸乙酯作为重结晶溶剂，使通式(II)表示的化合物重结晶的步骤；
[3]根据[2]的方法，其中将含水乙酸乙酯用作所述溶剂和所述重结晶溶剂；
[4]根据[3]的方法，其中所述含水乙酸乙酯的水含量为0.5％到3.0％；
[5]根据[1]到[4]任一项的方法，还包括用酸处理通式(II)表示的化合物以获得通式(A)表示的化合物的步骤：
Figure BPA00001422412200043
[6]通式(I)表示的化合物的生产方法：
Figure BPA00001422412200051
该方法包括：使根据[1]的生产方法中获得的通式(III)表示的立体异构体和C1到C6烷基醇在酸催化剂的存在下反应：
Figure BPA00001422412200052
使获得的通式(IV)表示的化合物和碱在溶剂中反应以获得通式(V)表示的酯：
Figure BPA00001422412200053
(在式(IV)中，R1表示C1到C6烷基)
Figure BPA00001422412200054
(在式(V)中，R1的定义如上)；和
将所述酯在C1到C6烷基醇中水解；
[7]根据[6]的方法，其中在从通式(IV)表示的化合物获得通式(V)表示的化合物的步骤中使用的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺；
[8]根据[6]或[7]的方法，其中在从通式(IV)表示的化合物获得通式(V)表示的化合物的步骤中使用的碱是1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯；
[9]根据[6]到[8]任一项的方法，其中在水解中使用的溶剂是甲醇或乙醇；
[10]根据[6]到[9]任一项的方法，其中在水解中使用的碱是氢氧化钠；
[11]通式(I)表示的化合物的生产方法：
Figure BPA00001422412200061
该方法包括使根据[1]的生产方法中获得的通式(III)表示的立体异构体和碱在溶剂中反应：
[12]根据[11]的方法，其中所述溶剂是N，N-二甲基甲酰胺；和
[13]根据[11]或[12]的方法，其中所述碱是氢化钠。
在本说明书中，“C1到C6烷基”指具有1到6个碳原子的直链或支化烷基。C1到C6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
在本说明书中，“C1到C6烷基醇”的实例包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。
在本说明书中，“含水溶剂”指水和除水外的溶剂的混合溶剂。水和除水外的溶剂的混合可在反应前或者反应期间进行，且没有特别限制，只要它在水和除水外的溶剂充当溶剂的环境之中进行。
在本说明书中，“当量”表示摩尔当量，除非另作说明。
下式(X)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙烷二酰胺：
Figure BPA00001422412200071
是式(Y)表示的化合物的游离形式，并已在世界卫生组织(WHO)注册为国际非专有名称(INN)：伊多塞班(edoxaban)，(N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-[(1S，2R，4S)-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺基)环己基草酰胺)。
下面将详细描述本发明的方法。
[式14]
方案1
Figure BPA00001422412200081
(其中R1表示C1到C6烷基)
(步骤a)
通过使(R)-PEA作为光学活性碱在溶剂中作用于化合物I上，可以作为晶体非对映体盐获得通式(II)表示的化合物(以下也称为化合物II)。可进一步重复该盐的重结晶以获得更高纯度的化合物II(步骤a)。
化合物I和(R)-PEA可通过本领域已知的方法合成，或者可从经销商购买。
盐拆分中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于：水；醇溶剂比如甲醇、乙醇和异丙醇；醚溶剂比如乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚；酯溶剂比如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸苯酯；卤代烃溶剂比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和四氯乙烷；酮溶剂比如丙酮、甲乙酮、二乙酮和甲基异丁基酮；芳香烃溶剂比如苯、氯苯、甲苯和二甲苯；和含氮溶剂比如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。该溶剂优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、二异丙醚、乙酸乙酯、氯仿、丙酮、甲苯、乙腈或它们的混合溶剂，更优选为乙酸乙酯、丙酮、乙醇和二异丙醚的混合溶剂、乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂、水和丙酮的混合溶剂(以下也称为含水丙酮)或水和乙酸乙酯的混合溶剂(以下也称为含水乙酸乙酯)。
当把含水丙酮用作盐拆分中的溶剂时，它的水含量没有特别限制，且优选为3％到90％，更优选为4％到70％。当把含水乙酸乙酯用作溶剂时，它的水含量没有特别限制，且优选为0.1％到3％，更优选为0.5％到3％。
盐拆分中的溶剂的量没有特别限制，且优选为化合物I的5倍到30倍(v/w)，更优选为5倍到10倍(v/w)。
盐拆分中的结晶温度根据使用的溶剂而不同，且是-10℃到溶剂沸点，优选为0℃到60℃。该温度可保持恒定或可在一个温度维持几小时以沉积晶体，然后分阶段冷却。就光学纯度而言，该分阶段冷却优选通过例如在40℃到60℃维持2到6小时，然后缓慢冷却(例如，以5到10℃/小时的速率，优选5℃/小时降至20到40℃和10℃/小时降至-10℃到20℃)而进行。
盐拆分中的结晶时间可在1小时到48小时范围内，且优选在16小时到30小时范围内。
(R)-PEA的量没有特别限制，且(R)-PEA优选以相对于化合物I的例如0.5当量到2当量，优选为0.5当量到1当量的量反应。
将结晶的化合物II过滤的温度没有特别限制，且优选为-20℃到50℃，更优选为-10℃到30℃。
沉积的晶体可通过例如过滤、离心或倾析而分离。分离的晶体在必要时可用合适的溶剂洗涤。
通过使用(R)-PEA的化合物I的光学拆分所获得的化合物II可通过在溶剂中加热溶解，然后通过冷却重结晶，从而进一步提高光学纯度。
重结晶中的溶剂的实例包括，但不特别限于：水；醇溶剂比如甲醇、乙醇和异丙醇；醚溶剂比如乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚；酯溶剂比如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸苯酯；卤代烃溶剂比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和四氯乙烷；酮溶剂比如丙酮、甲乙酮、二乙酮和甲基异丁基酮；芳香烃溶剂比如苯、氯苯、甲苯和二甲苯；和含氮溶剂比如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。该溶剂优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、二异丙醚、乙酸乙酯、氯仿、丙酮、甲苯、乙腈或它们的混合溶剂，更优选为乙酸乙酯、丙酮、乙醇和二异丙醚的混合溶剂、乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂、含水丙酮或含水乙酸乙酯。当使用含水丙酮时，它的水含量没有特别限制，且优选为3％到90％，更优选为4％到70％。当把含水乙酸乙酯用作溶剂时，它的水含量没有特别限制，且优选为0.1％到3％，更优选为0.5％到3％。重结晶中使用的溶剂可以是和盐拆分中所使用的不同种类的溶剂，但优选为与之相同种类的溶剂。
重结晶中的溶剂的量没有特别限制，且优选为化合物II的量的5倍到30倍(v/w)，更优选为5倍到10倍(v/w)。
重结晶中的结晶温度根据使用的溶剂而不同，且是-10℃到溶剂的沸点，优选为0℃到60℃。该温度可保持恒定或可在一个温度维持几小时以沉积晶体，然后分阶段冷却。就光学纯度而言，该分阶段冷却优选通过例如在40℃到60℃维持2到6小时，然后缓慢冷却(例如，以5到10℃/小时的速率，优选以5℃/小时降至20到40℃和以10℃/小时降至-10℃到20℃)而进行。
重结晶中的结晶时间可在1小时到48小时范围内，且优选在16小时到30小时范围内。
将通过重结晶而结晶的化合物II过滤的温度没有特别限制，且优选为-20℃到50℃，更优选为-10℃到30℃。
重结晶步骤的数量没有特别限制，只要所关注的化合物以良好的纯度和良好的产率获得。按照本发明的方法，可通过至少5个或更少，优选3个或更少，更有选2个或更少的极少的重结晶步骤数而获得高纯度的化合物II。因此，本发明的方法作为工业化生产化合物II，以及如下详细描述的使用化合物II获得的化合物A，以及此外在例如专利文献1到4中描述的可用作活化因子X抑制剂的化合物的方法是非常有用的。
(步骤b)
化合物A可以通过使酸(比如盐酸或硫酸)作用于化合物II上而获得(步骤b)。
步骤(b)中使用的酸的实例包括，但不特别限于，盐酸、硫酸、苯磺酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。该酸优选为盐酸或硫酸。
步骤(b)中使用的溶剂的实例包括，但不特别限于：水；醇溶剂比如甲醇、乙醇和异丙醇；醚溶剂比如乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚；酯溶剂比如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸苯酯；卤代烃溶剂比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和四氯乙烷；酮溶剂比如丙酮、甲乙酮、二乙酮和甲基异丁基酮；芳香烃溶剂比如苯、氯苯、甲苯和二甲苯；和含氮溶剂比如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。该溶剂优选为二异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯或它们的混合溶剂，更优选为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯。
步骤(b)中使用的溶剂的量没有特别限制，且优选为化合物II的量的5倍到30倍(v/w)，更优选为5倍到10倍(v/w)。
步骤(b)中使用的反应温度根据使用的溶剂而不同，且是-78℃到溶剂的沸点，优选为0℃到30℃。
步骤(b)中使用的反应时间可在10分钟到24小时的范围内，且优选在15分钟到8小时的范围内。
这样合成的化合物A可用作一种化合物的中间体，该化合物可用作例如专利文献1到4中描述的活化因子X(FXa)抑制剂。
(步骤c，d和e)
化合物I可通过下列方法获得：使通式(III)表示的化合物(以下也称为化合物III)和C1到C6烷基醇在酸催化剂的存在下反应，获得通式(IV)表示的化合物(以下也称为化合物IV)(步骤c)；使化合物IV和碱在溶剂中反应，获得式(V)表示的酯(以下称为化合物V)(步骤d)；和随后将化合物V在C1到C6烷基醇中水解(步骤e)。
步骤(c)中使用的酸催化剂的实例包括，但不特别限于，盐酸、硫酸、苯磺酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。所述酸催化剂优选为盐酸或硫酸。
步骤(c)中使用的C1到C6烷基醇的实例包括，但不特别限于，甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。所述C1到C6烷基醇优选为甲醇或乙醇。
步骤(c)中使用的溶剂没有特别限制，只要它在一定程度上溶解起始原料且不抑制反应。其实例包括：水；醇溶剂比如甲醇、乙醇和异丙醇；醚溶剂比如乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚；酯溶剂比如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸苯酯；卤代烃溶剂比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和四氯乙烷；酮溶剂比如丙酮、甲乙酮、二乙酮和甲基异丁基酮；芳香烃溶剂比如苯、氯苯、甲苯和二甲苯；和含氮溶剂比如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。该溶剂优选为甲醇或乙醇。
步骤(c)中使用的溶剂的量没有特别限制，且优选为化合物III的量的5倍到30倍(v/w)，更优选为5倍到10倍(v/w)。
步骤(c)中的反应温度根据使用的溶剂而不同，且是-78℃到溶剂的沸点，优选为室温到溶剂的沸点。
步骤(c)中的反应时间可在1小时到24小时的范围内，且优选在3小时到20小时的范围内。
步骤(d)中使用的溶剂没有特别限制，只要它在一定程度上溶解起始原料且不抑制反应。其实例包括：水；醇溶剂比如甲醇、乙醇和异丙醇；醚溶剂比如乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚；酯溶剂比如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸苯酯；卤代烃溶剂比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和四氯乙烷；酮溶剂比如丙酮、甲乙酮、二乙酮和甲基异丁基酮；芳香烃溶剂比如苯、氯苯、甲苯和二甲苯；和含氮溶剂比如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。该溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
步骤(d)中使用的溶剂的量没有特别限制，且优选为化合物III的量的1倍到30倍(v/w)，更优选为5倍到10倍(v/w)。
步骤(d)中使用的碱的实例包括，但不特别限于：碱金属(比如钠、钾或锂)或碱土金属(比如镁或钙)的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或醇盐；金属氢化物比如氢化钠、氢化钾和氢化锂；烷基锂试剂比如正丁基锂和甲基锂；和碱性杂环化合物比如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和二甲苯胺。此外，该步骤可以在例如季铵盐(例如，四丁基溴化铵或苯甲基三乙基氯化铵)或碱金属或碱土金属碘化物(例如，碘化钾或碘化钠)或冠醚的存在下进行，以促进该反应。
在这些碱中，优选醇盐、金属氢化物或碱性杂环化合物，且更优选乙醇钠、氢化钠或DBU。
步骤(d)中使用的碱的量没有特别限制，且优选相对于化合物III的1当量到30当量，更优选为1当量到5当量。
步骤(d)中的反应温度根据使用的溶剂而不同，且是-78℃到溶剂的沸点，优选为50℃到溶剂的沸点。
步骤(d)中的反应时间可在1小时到24小时的范围内，且优选在6小时到20小时的范围内。
步骤(e)中的水解使用酸或碱进行。酸性水解中使用酸比如盐酸或硫酸。碱性水解中使用碱比如碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠或碳酸钾)或碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠或碳酸氢钾)。该碱通常以水性溶液的形式使用。在这些水解方法中，优选碱性水解。
步骤(e)中使用的溶剂没有特别限制，只要它在一定程度上溶解起始原料且不抑制反应。其实例包括：水；醇溶剂比如甲醇、乙醇和异丙醇；醚溶剂比如乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚；酯溶剂比如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸苯酯；卤代烃溶剂比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和四氯乙烷；酮溶剂比如丙酮、甲乙酮、二乙酮和甲基异丁基酮；芳香烃溶剂比如苯、氯苯、甲苯和二甲苯；和含氮溶剂比如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。该溶剂优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，更优选为甲醇、乙醇或异丙醇。
步骤(e)中使用的碱的量没有特别限制，且优选相对于化合物III的1当量到30当量，更优选为1当量到5当量。
步骤(e)中的反应温度根据使用的溶剂而不同，且是-78℃到溶剂的沸点，优选为50℃到溶剂的沸点。
步骤(e)中的反应时间可在1小时到24小时的范围内，且优选在6小时到20小时的范围内。
(步骤f)
化合物I也可通过使化合物III和碱在溶剂中反应而获得。
该步骤中使用的溶剂没有特别限制，只要它在一定程度上溶解起始原料且不抑制反应。其实例包括：水；醇溶剂比如甲醇、乙醇和异丙醇；醚溶剂比如乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚；酯溶剂比如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸苯酯；卤代烃溶剂比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和四氯乙烷；酮溶剂比如丙酮、甲乙酮、二乙酮和甲基异丁基酮；芳香烃溶剂比如苯、氯苯、甲苯和二甲苯；和含氮溶剂比如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。该溶剂优选为含氮溶剂，更优选为N，N-二甲基甲酰胺。
在该步骤中使用的溶剂的量没有特别限制，且优选为化合物III的量的1倍到50倍(v/w)，更优选为5倍到10倍(v/w)。
该步骤中使用的碱的实例包括，但不特别限于：碱金属(比如钠、钾或锂)或碱土金属(比如镁或钙)的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或醇盐；金属氢化物比如氢化钠、氢化钾和氢化锂；烷基锂试剂比如正丁基锂和甲基锂；和碱性杂环化合物比如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和二甲苯胺。在这些碱中，优选金属氢化物，且更优选氢化钠。
该步骤中使用的碱的量没有特别限制，且优选相对于化合物III的量的0.1当量到10当量，更优选为1当量到5当量。
该步骤中的反应温度根据使用的溶剂而不同，且是-78℃到溶剂的沸点，优选为50℃到溶剂的沸点。
该步骤中的反应时间可在1小时到24小时的范围内，且优选在6小时到20小时的范围内。
因此，根据本发明方法，可将步骤(a)中获得的非必需立体异构体化合物III转化为化合物I并再次用于获得化合物II和化合物A，以及例如专利文献1到4中描述的可用作活化因子X抑制剂的化合物的步骤中。因此，本发明方法是对环境友好的优良方法，几乎没有废物。
下面将描述实施例。然而，本发明并不意欲限制于它们。
获得的化合物的光学纯度(％ee)测定如下：
非对映体盐中的羧酸的光学纯度(％ee)在转化成相应的羧酸后测定。羧酸、甲酯和乙酯的光学纯度(％ee)通过GC测定。
光学纯度分析条件；检测器：FID，柱：J& W Cyclodex(注册商标)，30m×0.25mm，样品蒸发室温度：250℃，柱温：90℃，检测单元温度：250℃，载气：氦气，流速：1ml/min。
实施例
(实施例1)(S)-3-环己烯-1-羧酸的(R)-α-苯乙胺盐
将3-环己烯-1-羧酸(1.0kg)溶于4.8％含水丙酮(7.5L)中。于50℃向该溶液逐渐加入(R)-α-苯乙胺(624.3g)溶于4.8％含水丙酮(500ml)的溶液，并在该温度搅拌该混合物4小时。将该悬浮液冷却至35℃并在该温度下搅拌16小时，然后进一步在10℃搅拌3小时。对该悬浮液进行减压过滤，获得837.1g作为白色晶体的标题化合物。它的光学纯度为63％de。随后向获得的盐(700g)中加入4.8％含水丙酮(5.6L)，并在加热至回流下将该混合物搅拌5小时，在30℃搅拌13小时，然后在用冰冷却下搅拌3小时。对该悬浮液进行减压过滤，获得519.4g作为白色晶体的标题化合物。它的光学纯度为81％de。向获得的盐(500g)中进一步加入4.8％含水丙酮(4.0L)，并在加热至回流下将该混合物搅拌5小时，在30℃搅拌13小时，然后在10℃搅拌3小时。对该悬浮液进行减压过滤，获得398.5g作为白色晶体的标题化合物。它的光学纯度为91％de。最后，向获得的盐(300g)中加入4.8％含水丙酮(2.4L)，并在加热至回流下将该混合物搅拌5小时，在30℃搅拌13小时，然后在10℃搅拌3小时。对该悬浮液进行减压过滤，获得240.0g作为白色晶体的标题化合物。它的光学纯度为97％de。
1H-NMR(D2O)δ：1.50-1.63(1H，m)，1.66(3H，d，J＝6.9hz)，1.86-1.95(1H，m)，1.98-2.25(4H，m)，2.32-2.43(1H，m)，4.56(1H，q，J＝6.9Hz)，5.70-5.80(2H，m)，7.40-7.55(5H，m)
分析：C15H21N1O2
理论值(％)C；72.84，H；8.56，N；5.66
实测值(％)C；72.88，H；8.58，N；5.72
(实施例2)(S)-3-环己烯-1-羧酸的(R)-α-苯乙胺盐
将3-环己烯-1-羧酸(30g)溶于3％含水乙酸乙酯(150ml)中。于55℃向该溶液逐渐加入(R)-α-苯乙胺(23.0g)溶于3％含水乙酸乙酯(30ml)的溶液，并在该温度搅拌该混合物6小时。于25℃将该悬浮液搅拌5小时并进一步在-10℃搅拌2.5小时。对该悬浮液进行减压过滤以获得32.9g作为白色晶体的标题化合物。它的光学纯度为49％de。随后向获得的盐(32.7g)中加入3％含水乙酸乙酯(196ml)，并在55℃将该混合物搅拌3小时，然后在25℃搅拌5小时，并进一步在-10℃搅拌2.5小时。对该悬浮液进行减压过滤以获得24.7g作为白色晶体的标题化合物。它的光学纯度为78％de。向获得的盐(24.6g)中进一步加入3％含水乙酸乙酯(148ml)，并在55℃将该混合物搅拌3小时，然后在25℃搅拌5小时，并进一步在-10℃搅拌2.5小时。对该悬浮液进行减压过滤以获得20.3g作为白色晶体的标题化合物。它的光学纯度为95％de。
各种光谱数据和实施例1的那些一致。
(参照实施例1)(S)-3-环己烯-1-羧酸的(R)-α-苯乙胺盐
将3-环己烯-1-羧酸(10.0g)溶于丙酮(70ml)中。于50℃向该溶液逐渐加入(R)-α-苯乙胺(6.2g)在丙酮(10ml)中的溶液，并在该温度搅拌该混合物4小时。将该悬浮液冷却至30℃并在该温度下搅拌16小时，然后进一步在10℃搅拌3小时。对该悬浮液进行减压过滤，获得9.5g作为白色晶体的标题化合物。它的光学纯度为45％de。各种光谱数据和实施例1的那些一致。
(参照实施例2)(S)-3-环己烯-1-羧酸的(R)-α-苯乙胺盐
将3-环己烯-1-羧酸(10.0g)溶于乙酸乙酯(50ml)中。于50℃向该溶液逐渐加入(R)-α-苯乙胺(6.2g)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液，并在该温度搅拌该混合物4小时。将该悬浮液冷却至30℃并在该温度下搅拌16小时，然后进一步在10℃搅拌3小时。对该悬浮液进行减压过滤，获得9.8g作为白色晶体的标题化合物。它的光学纯度为40％de。
各种光谱数据和实施例1的那些一致。
(实施例3)(S)-3-环己烯-1-羧酸
向(S)-3-环己烯-1-羧酸的(R)-α-苯乙胺盐(1.0g，97％de)加入甲基叔丁基醚(20ml)和1N盐酸溶液直到该溶液的pH变成1。在室温下搅拌该混合物1小时。有机层经无水硫酸镁干燥，然后将溶剂蒸出，获得504mg为无色油的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.75(1H，m)，1.99-2.20(3H，m)，2.24-2.30(2H，m)，2.56-2.63(1H，m)，5.63-5.70(2H，m)
(实施例4)(R)-3-环己烯-1-羧酸甲基酯
将(R)-3-环己烯-1-羧酸(1.0g，97％de)溶于甲醇(10ml)，并在室温下将5N盐酸水溶液(1ml)加入该溶液。将该反应溶液加热回流6小时，然后将溶剂蒸出。向获得的残余物中加入甲基叔丁基醚，然后用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸出，然后对获得的残余物进行硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-正己烷＝1∶1)，获得1.08g为无色油的标题化合物。它的光学纯度为97％ee。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.77(1H，m)，1.95-2.13(3H，m)，2.23-2.29(2H，m)，2.50-2.62(1H，m)，3.70(3H，s)，5.64-5.71(2H，m)
(实施例5)(R)-3-环己烯-1-羧酸乙基酯
将(R)-3-环己烯-1-羧酸(1.0g，97％de)溶于乙醇(10ml)，并在室温下将5N盐酸水溶液(1ml)加入该溶液。将该反应溶液加热回流6小时，然后将溶剂蒸出。向获得的残余物中加入甲基叔丁基醚，然后用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机层，然后在无水硫酸镁中干燥。将溶剂蒸出，然后对获得的残余物进行硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-正己烷＝1∶1)，获得1.13g为无色油的标题化合物。它的光学纯度为97％ee。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.62-1.75(1H，m)，1.95-2.15(3H，m)，2.21-2.30(2H，m)，2.49-2.59(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，5.64-5.72(2H，m)
(实施例6)甲基-3-环己烯-1-羧酸盐
将(R)-3-环己烯-1-羧酸甲基酯(1.0g，97％ee)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)。在室温下向该溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1.1ml)，并在120℃搅拌该混合物18小时。将该反应溶液冷却至室温，然后将10％柠檬酸水溶液逐滴加入其中，然后用环戊基甲基醚萃取。用水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸出，然后对获得的残余物进行硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-正己烷＝1∶1)，获得0.91g为无色油的标题化合物。它的光学纯度为0％ee。H-NMR光谱数据和实施例4的那些一致。
(实施例7)乙基-3-环己烯-1-羧酸盐
将(R)-3-环己烯-1-羧酸乙基酯(1.0g，97％ee)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)。在室温下向该溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1.0ml)，并在120℃搅拌该混合物18小时。将该反应溶液冷却至室温，然后将10％柠檬酸水溶液逐滴加入其中，然后用环戊基甲基醚萃取。用水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸出，然后对获得的残余物进行硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-正己烷＝1∶1)，获得0.89g为无色油的标题化合物。它的光学纯度为0％ee。H-NMR光谱数据和实施例5的那些一致。
(实施例8)3-环己烯-1-羧酸
将甲基-3-环己烯-1-羧酸盐(1.0g)溶于甲醇(10ml)。在室温下向该溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(5ml)，并在该温度下搅拌该混合物16小时。将盐酸加入该反应溶液，然后用环戊基甲基醚萃取。用水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸出，然后对获得的残余物进行硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝3∶1)，获得855mg为无色油的标题化合物。H-NMR光谱数据和实施例3的那些一致。
(实施例9)3-环己烯-1-羧酸
将乙基-3-环己烯-1-羧酸盐(1.0g)溶于乙醇(10ml)。在室温下向该溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(5ml)，并在该温度下搅拌该混合物16小时。将盐酸加入该反应溶液，然后用环戊基甲基醚萃取。用水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸出，然后对获得的残余物进行硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝3∶1)，获得800mg为无色油的标题化合物。H-NMR光谱数据和实施例3的那些一致。
(实施例10)3-环己烯-1-羧酸
将(R)-3-环己烯-1-羧酸(1.0g，97％ee)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)。在室温下向该溶液中加入60％氢化钠(634mg)，并在120℃搅拌该混合物18小时。将该反应溶液冷却至室温，然后将10％柠檬酸水溶液逐滴加入其中，然后用环戊基甲基醚萃取。用水洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸出，然后对获得的残余物进行硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝3∶1)，获得892mg为无色油的标题化合物。它的光学纯度为0％ee。H-NMR光谱数据和实施例3的那些一致。

Claims (13)

1.通式(II)表示的化合物的生产方法：
Figure FPA00001422412100011
该方法包括使用含水丙酮或含水乙酸乙酯作为溶剂，使通式(I)表示的化合物和(R)-α-苯乙胺反应：
Figure FPA00001422412100012
2.根据权利要求1的方法，还包括使用含水丙酮或含水乙酸乙酯作为重结晶溶剂，使通式(II)表示的化合物重结晶的步骤。
3.根据权利要求2的方法，其中含水乙酸乙酯用作所述溶剂和所述重结晶溶剂。
4.根据权利要求3的方法，其中所述含水乙酸乙酯的水含量为0.5％到3.0％。
5.根据权利要求1到4任一项的方法，还包括用酸处理通式(II)表示的化合物，以获得通式(A)表示的化合物的步骤：
Figure FPA00001422412100013
6.通式(I)表示的化合物的生产方法：
Figure FPA00001422412100021
该方法包括：使根据权利要求1的生产方法中获得的通式(III)表示的立体异构体和C1到C6烷基醇在酸催化剂的存在下反应：
Figure FPA00001422412100022
使获得的通式(IV)表示的化合物和碱在溶剂中反应，获得通式(V)表示的酯：
Figure FPA00001422412100023
(在式(IV)中，R1表示C1到C6烷基)
(在式(V)中，R1的定义如上)；和
将所述酯在C1到C6烷基醇中水解。
7.根据权利要求6的方法，其中在从通式(IV)表示的化合物获得通式(V)表示的化合物的步骤中使用的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求6或7的方法，其中在从通式(IV)表示的化合物获得通式(V)表示的化合物的步骤中使用的碱是1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯。
9.根据权利要求6到8任一项的方法，其中在水解中使用的溶剂是甲醇或乙醇。
10.根据权利要求6到9任一项的方法，其中在水解中使用的碱是氢氧化钠。
11.通式(I)表示的化合物的生产方法：
Figure FPA00001422412100031
该方法包括使根据权利要求1的生产方法中获得的通式(III)表示的立体异构体和碱在溶剂中反应：
Figure FPA00001422412100032
12.根据权利要求11的方法，其中所述溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
13.根据权利要求11或12的方法，其中所述碱是氢化钠。
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