JPWO2010067824A1 - 光学活性カルボン酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]一般式(I)
[2]さらに、一般式(II)で表される化合物を、再結晶溶媒として含水アセトンまたは含水酢酸エチルを用いて再結晶させる工程を含む、[1]に記載の方法;
[3]溶媒及び再結晶溶媒として含水酢酸エチルを用いることを特徴とする、[2]に記載の方法;
[4]含水酢酸エチルの含水率が0.5%〜3.0%である、[3]に記載の方法;
[5]一般式(II)で表される化合物を酸で処理して、一般式(A)
[6][1]の製造方法において得られる一般式(III)
[7]一般式(IV)で表される化合物から一般式(V)で表される化合物を得る工程の溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミドである、[6]に記載の方法;
[8]一般式(IV)で表される化合物から一般式(V)で表される化合物を得る工程の塩基が1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンである、[6]または[7]に記載の方法;
[9]加水分解に用いる溶媒がメタノールまたはエタノールである、[6]〜[8]のいずれか1に記載の方法;
[10]加水分解に用いる塩基が水酸化ナトリウムである、[6]〜[9]のいずれか1に記載の方法;
[11][1]の製造方法において得られる一般式(III)
[12]溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミドである、[11]に記載の方法;
[13]塩基が、水素化ナトリウムである、[11]または[12]に記載の方法;
に関する。
(工程a)
一般式IIで表される化合物(以下、化合物IIと称する場合がある。)は、溶媒中、化合物Iに光学活性な塩基として(R)−PEAを作用させることで結晶性のジアステレオマー塩として得ることができる。この塩の再結晶をさらに繰り返すことでより純度の高い化合物IIを得ることができる(工程a)。
(工程b)
化合物IIに塩酸または硫酸等の酸を作用させることにより、化合物Aを得ることができる(工程b)。
(工程c、工程dおよび工程e)
化合物Iは、一般式(III)で表される化合物(以下、化合物IIIと称する場合がある。)に酸触媒下、C1〜C6アルキルアルコールを反応させて、一般式(IV)で表される化合物(以下、化合物IVと称する場合がある。)を得(工程c)、該化合物IVを溶媒中、塩基と反応させて式(V)で表されるエステル(以下、化合物Vと称する場合がある。)を得(工程d)、次いで化合物VをC1〜C6アルキルアルコール中、加水分解を行なう(工程e)ことで得ることができる。
(工程f)
化合物Iは、化合物IIIを、溶媒中、塩基と反応させても得ることができる。
以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
光学純度分析条件;検出器:FID、カラム:J&W Cyclodex(登録商標)、30m×0.25mm、試料気化室温度:250℃、カラム温度:90℃、検出部温度:250℃、キャリアーガス:ヘリウム、流速1ml/min]
3−シクロヘキセン−1−カルボン酸(1.0kg)を4.8%含水アセトン(7.5L)に溶解し、50℃にて(R)−α−フェニルエチルアミン(624.3g)を4.8%含水アセトンに溶解した溶液(500ml)を徐々に加え、そのままの温度にて4時間攪拌した。懸濁液を35℃まで冷却し、そのままの温度にて16時間攪拌後、更に10℃にて3時間攪拌した。懸濁液を減圧濾過に附し、標題化合物を白色結晶として837.1g得た。その光学純度は、63%deであった。続いて、得られた塩700gへ4.8%含水アセトン(5.6L)を加え、加熱還流下、5時間、30℃にて13時間攪拌後、氷冷下、3時間攪拌した。その懸濁液を減圧濾過に附し、標題化合物を白色結晶として519.4g得た。その光学純度は、81%deであった。さらに、得られた塩500gへ4.8%含水アセトン(4.0L)を加え、加熱還流下、5時間、30℃にて13時間攪拌後、10℃にて、3時間攪拌した。その懸濁液を減圧濾過に附し、標題化合物を白色結晶として398.5g得た。その光学純度は、91%deであった。最後に、得られた塩300gへ4.8%含水アセトン(2.4L)を加え、加熱還流下、5時間、30℃にて13時間攪拌後、10℃にて、3時間攪拌した。その懸濁液を減圧濾過に附し、標題化合物を白色結晶として240.0g得た。その光学純度は、97%deであった。
1H−NMR(D2O)δ:1.50−1.63(1H,m)、1.66(3H,d,J=6.9hz)、1.86−1.95(1H,m)、1.98−2.25(4H,m)、2.32−2.43(1H,m)、4.56(1H,q,J=6.9Hz)、5.70−5.80(2H,m)、7.40−7.55(5H,m)
元素分析:C15H21N1O2として
理論値(%)C;72.84,H;8.56,N;5.66
実測値(%)C;72.88,H;8.58,N;5.72
(実施例2)(S)−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸・(R)−α−フェニルエチルアミン塩
3−シクロヘキセン−1−カルボン酸(30g)を3%含水酢酸エチル(150ml)に溶解し、55℃にて(R)−α−フェニルエチルアミン(23.0g)を3%含水酢酸エチルに溶解した溶液(30ml)を徐々に加え、そのままの温度にて6時間攪拌した。懸濁液を25℃にて5時間、更に−10℃にて2時間30分間攪拌した。懸濁液を減圧濾過に附し、標題化合物を白色結晶として32.9g得た。その光学純度は、49%deであった。続いて、得られた塩32.7gへ3%含水酢酸エチル(196ml)を加え、55℃にて3時間攪拌後、25℃にて5時間、更に−10℃にて2時間30分間攪拌した。その懸濁液を減圧濾過に附し、標題化合物を白色結晶として24.7g得た。その光学純度は、78%deであった。さらに、得られた塩24.6gへ3%含水酢酸エチル(148ml)を加え、55℃にて3時間攪拌後、25℃にて5時間、更に−10℃にて2時間30分間攪拌した。その懸濁液を減圧濾過に附し、標題化合物を白色結晶として20.3g得た。その光学純度は、95%deであった。
各種スペクトルデータは、実施例1と一致した。
(参考例1)(S)−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸・(R)−α−フェニルエチルアミン塩
3−シクロヘキセン−1−カルボン酸(10.0g)をアセトン(70ml)に溶解し、50℃にて(R)−α−フェニルエチルアミン(6.2g)のアセトン溶液(10ml)を徐々に加え、そのままの温度にて4時間攪拌した。懸濁液を30℃まで冷却し、そのままの温度にて16時間攪拌後、更に10℃にて3時間攪拌した。懸濁液を減圧濾過に附し、標題化合物を白色結晶として9.5g得た。その光学純度は、45%deであった。
各種スペクトルデータは、実施例1と一致した。
(参考例2)(S)−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸・(R)−α−フェニルエチルアミン塩
3−シクロヘキセン−1−カルボン酸(10.0g)を酢酸エチル(50ml)に溶解し、50℃にて(R)−α−フェニルエチルアミン(6.2g)の酢酸エチル溶液(10ml)を徐々に加え、そのままの温度にて4時間攪拌した。懸濁液を30℃まで冷却し、そのままの温度にて16時間攪拌後、更に10℃にて3時間攪拌した。懸濁液を減圧濾過に附し、標題化合物を白色結晶として9.8g得た。その光学純度は、40%deであった。
各種スペクトルデータは、実施例1と一致した。
(実施例3)(S)−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸
(S)−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸・(R)−α−フェニルエチルアミン塩(1.0g,97%de)にメチルt−ブチルエーテル(20ml)、1規定塩酸溶液をpH1になるまで加え、室温にて1時間攪拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、標題化合物を無色油状物として504mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.64−1.75(1H,m)、1.99−2.20(3H,m)、2.24−2.30(2H,m)、2.56−2.63(1H,m)、5.63−5.70(2H,m)
(実施例4)メチル(R)−3−シクロヘキセン−1−カルボキシレート
(R)−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸(1.0g,97%de)をメタノール(10ml)に溶解し、室温にて5規定塩酸水溶液(1ml)を加えた。反応液を6時間加熱還流した後、溶媒を留去した。得られた残渣へメチルt−ブチルエーテルを加えた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ノルマルヘキサン=1:1)に附し、標題化合物を無色油状物として1.08g得た。その光学純度は97%eeであった。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.60−1.77(1H,m)、1.95−2.13(3H,m)、2.23−2.29(2H,m)、2.50−2.62(1H,m)、3.70(3H,s)、5.64−5.71(2H,m)
(実施例5)エチル(R)−3−シクロヘキセン−1−カルボキシレート
(R)−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸(1.0g,97%de)をエタノール(10ml)に溶解し、室温にて5規定塩酸水溶液(1ml)を加えた。反応液を6時間加熱還流した後、溶媒を留去した。得られた残渣へメチルt−ブチルエーテルを加えた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ノルマルヘキサン=1:1)に附し、標題化合物を無色油状物として1.13g得た。その光学純度は97%eeであった。
1H−NMR(CDCl3)δ: 1.26(3H,t,J=7.2Hz)、1.62−1.75(1H,m)、1.95−2.15(3H,m)、2.21−2.30(2H,m)、2.49−2.59(1H,m)、4.14(2H,q,J=7.2Hz)、5.64−5.72(2H,m)
(実施例6)メチル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシレート
メチル(R)−3−シクロヘキセン−1−カルボキシレート(1.0g,97%ee)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、室温にて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(1.1ml)を加え、120℃にて18時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、10%クエン酸水溶液を滴下後、シクロペンチルメチルエーテルにて抽出し、有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ノルマルヘキサン=1:1)に附し、標題化合物を無色油状物として0.91g得た。その光学純度は0%eeであった。H−NMRスペクトルデータは、実施例4と一致した。
(実施例7)エチル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシレート
エチル(R)−3−シクロヘキセン−1−カルボキシレート(1.0g,97%ee)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、室温にて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(1.0ml)を加え、120℃にて18時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、10%クエン酸水溶液を滴下後、シクロペンチルメチルエーテルにて抽出し、有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ノルマルヘキサン=1:1)に附し、標題化合物を無色油状物として0.89g得た。その光学純度は0%eeであった。H−NMRスペクトルデータは、実施例5と一致した。
(実施例8)3−シクロヘキセン−1−カルボン酸
メチル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシレート(1.0g)をメタノール(10ml)に溶解し、室温にて5N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、そのままの温度にて16時間攪拌した。反応液へ塩酸を加えた後、シクロペンチルメチルエーテルにて抽出し、有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=3:1)に附し、標題化合物を無色油状物として855mg得た。H−NMRスペクトルデータは、実施例3と一致した。
(実施例9)3−シクロヘキセン−1−カルボン酸
エチル−3−シクロヘキセン−1−カルボキシレート(1.0g)をエタノール(10ml)に溶解し、室温にて5N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、そのままの温度にて16時間攪拌した。反応液へ塩酸を加えた後、シクロペンチルメチルエーテルにて抽出し、有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=3:1)に附し、標題化合物を無色油状物として800mg得た。H−NMRスペクトルデータは、実施例3と一致した。
(実施例10)3−シクロヘキセン−1−カルボン酸
(R)−3−シクロヘキセン−1−カルボン酸(1.0g,97%ee)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、室温にて60%水素化ナトリウム(634mg)を加え、120℃にて18時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、10%クエン酸水溶液を滴下後、シクロペンチルメチルエーテルにて抽出し、有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=3:1)に附し、標題化合物を無色油状物として892mg得た。その光学純度は0%eeであった。H−NMRスペクトルデータは、実施例3と一致した。
Claims (13)
- さらに、一般式(II)で表される化合物を、再結晶溶媒として含水アセトンまたは含水酢酸エチルを用いて再結晶させる工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 溶媒及び再結晶溶媒として含水酢酸エチルを用いることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 含水酢酸エチルの含水率が0.5%〜3.0%である、請求項3に記載の方法。
- 一般式(IV)で表される化合物から一般式(V)で表される化合物を得る工程の溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミドである、請求項6に記載の方法。
- 一般式(IV)で表される化合物から一般式(V)で表される化合物を得る工程の塩基が1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンである、請求項6または請求項7に記載の方法。
- 加水分解に用いる溶媒がメタノールまたはエタノールである、請求項6〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 加水分解に用いる塩基が水酸化ナトリウムである、請求項6〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミドである、請求項11に記載の方法。
- 塩基が、水素化ナトリウムである、請求項11または請求項12に記載の方法。
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