CN1181046C - 手性化合物l-高苯丙氨酸酯及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了一种制备手性化合物L-高苯丙氨酸酯(1)及其盐的方法。该方法包括如下反应步骤：(a).将甘氨酸酯或甘氨酸酯的加成盐(2)在低温下与亚硝酸盐反应生成N-羟基亚胺基氯代乙酸酯(3)；(b).将(3)与苯乙烯进行环加成反应生成化合物(4)；(c).将化合物(4)在手性催化剂存在下氢化还原得到目标产物(1)，并于(1)的乙醇溶液中通入盐酸生成稳定的结晶化合物(1A)。
Description
本发明涉及下式的手性化合物L-高苯丙氨酸酯(1)及其盐类(1A)的制备方法：
其中：
R表示未取代的C1-C10烷基或被1～3个卤原子或羟基取代的烷基、或是未取代的C6-C12芳基或被1～3个卤原子，C1-C5烷基或C1-C5烷氧基或它们的混合体取代的C6-C12芳基。
该化合物可以用来制备血管紧张素(ACE)抑制剂类药物的重要原料。它是目前世界上约15种抗高血压新药的共同中间体，例如一方面可以直接用于制造如Benazepril.HCl，Lisinopril.HCl，Temocapril.HCl，Cliazapril.HCl等，另一方面可以通过制成双月肽化合物(NEPA)制造多种抗高血压药物如Sprirapril.HCl，Delapril，Imidapril.HCl，Quinapril等。
文献中有关L-高苯丙氨酸及其衍生物的制备方法主要有两种：(1).采用手性拆分试剂对外消旋高苯丙氨酸及其衍生物进行拆分，此方法虽然可以得到高光学纯度(e.e％≥98.5)的产品，但由于此方法工艺复杂，成本高，不适合大规模的工业化生产；(2).以2-氧代-4-苯基丁酸酯为原料，在手性催化剂存在下进行不对称加氢还原，此方法生产成本低，但高光学纯度(e.e％)较低，最高只只能达到96％左右，产品无法药物合成所需的e.e％≥98.0％的指标。
本发明采用了最廉价的原料-甘氨酸和苯乙烯为基本原料，利用自己发明的手性催化剂(台湾专利第101441号)进行不对称合成，可以得到高光学活性的L-高苯丙氨酸酯，该方法具有制造成本低，光学纯度高等优势，适合于工业化生产。该方法包括如下反应步骤：
(a).在水体系中，将甘氨酸酯(2)与亚硝酸盐化合物低温下进行肟化反应，生成氯代肟基乙酸酯(ChloroximidoacetateEster)(3)；(b).在有机碱存在下，将(3)与苯乙烯进行环加成反应生成异噁唑啉(4)；(c).在手性催化剂存在下，将(4)加压氢化得到产物(1)，并于(1)的乙醇溶液中通入盐酸生成稳定的结晶化合物(1A)。其反应路线如下：
*[]内的化合物表示在反应过程中生成，但未单离纯化即直接用于下步反应。
反应步骤(a)是在水体系中，甘氨酸酯(2)与亚硝酸盐反应制备式(3)化合物。其中甘氨酸酯可以是未取代的C1-C10烷基酯如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等，或被1～3个卤原子或羟基取代的烷基酯如氯甲酯、氯乙酯、氯丙酯、氯丁酯、羟基乙酯、羟基丙酯、羟基丁酯、甲氧基乙酯、甲氧基丙酯、甲氧基丁酯，或是未取代的C6-C12芳基酯如苯基酯、萘基酯，或被1～3个卤原子，C1-C5烷基或C1-C5烷氧基或它们的混合体取代的C6-C12芳基酯如氯代苯基酯、氯代萘基酯、甲基苯基酯、二甲基苯基酯、三甲基苯基酯、甲基萘基酯、甲氧基苯基酯、二甲氧基苯基酯甲氧基萘基酯等。
步骤(a)所用亚硝酸盐可以是亚硝酸钠、亚硝酸钾或亚硝酸钙，有选亚硝酸钠。用量一般为甘氨酸酯1～10倍，优选2～5倍。
反应温度一般控制在-60～0℃，优选-50～10℃。
反应步骤(b)是在适合的稀释剂中苯乙烯与化合物(3)在有机叔胺存在下进行环加成反应生成异噁唑啉(4)(Isoxazoline)。
有机叔胺可以是三乙胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等，优选三乙胺。有机叔胺的用量是化合物(3)的0.5-3倍，优选1-2倍。反应温度一般控制在0～100℃，优选20～70℃。反应时间可在较宽的范围变化一般2～30小时，优选5～20小时。
适合的稀释剂适合于此环加成反应的惰性有机溶剂。这些物质包括特别是脂肪族或脂环族的任选卤代的烃，诸如，例如石油醚、己烷、环己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；芳香族的任选卤代的烃类，如苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、二氯代苯；醚类，如乙醚、二异丙醚、二恶烷、或乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚；酯类，如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯。
步骤(c)采用手性催化剂存在下不对称加氢还原生成L-高苯丙氨酸酯，反应的压力为100～3000帕。反应的温度为0～100℃，反应时间为5～100小时。
收集是用常规方法进行(参见，制备实施例)。
以下实施例旨在帮助理解和说明本发明，而非限制本发明的范围。
实施例1：步骤(a)氯代肟基乙酸乙酯(3)(Ethyl Chloroximidoacetate)的制备
反应式：
在1000ml三口瓶中，加入70g(0.50mol)甘氨酸乙酯盐酸盐(2)和300ml水。搅拌溶解后，室温下加入12N盐酸200ml，降温至-5℃，慢慢滴加135ml亚硝酸钠饱和溶液。加闭后向溶液中再加入200ml 12N盐酸，慢慢滴加135ml亚硝酸钠饱和溶液。将反应液冷至-40C，析出固体。
得到的固体用500ml乙酸乙酯溶解后，分别用200ml水及100ml饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。浓缩后得到64g化合物(3)，为白色固体，收率84％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)9.24(S，1H，OH)，4.40(q，2H，J＝7.2Hz，C
H 2Me)，1.37(t，3H，J＝7.40Hz，CC
Me)
实施例2：步骤(b)异噁唑啉(4)(Isoxazoline)
反应式：
在1000ml三口瓶中，加入30.3g(0.2mol)氯代肟基乙酸乙酯(3)，20.8g(0.22mol)苯乙烯和140ml乙酸乙脂，在强烈搅拌下，慢慢滴加17.6g(0.24mol)三乙胺的500ml乙酸乙酯溶液，此次过程约9小时。过滤除去白色固体，滤液分别用200ml水，200ml饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩后得到浅黄色液体。粗产物用硅胶柱进行纯化，得到40g产物(4)，为无色油状液体，收率92％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.42～7.20(m，5H，
Ph)，5.81(dd，1H，J1＝10.24Hz，J2＝9.00Hz，CHph)，4.36(q，2H，J＝7.4Hz，C
H 2CMe)，3.65(dd 1H J1＝17.80Hz，J2＝11.60Hz，CH-C＝N)，3.22(dd，1H，J1＝8.70Hz，J2＝8.80Hz，CH-C＝N)，1.38(t，3H，J＝7.20Hz，CC
Me).
实施例3：步骤(c)L-高苯氨酸乙酯盐酸盐(1)(L-Homophenyl-alanine Ethyl Ester.HCl)
反应式：
在1000ml高压釜中，加入50.0g异噁唑林(4)及200ml乙酸乙酯，加入含0.1g手性催化剂的200ml乙醇溶液，室温下通入H2，釜内压力维持在1000帕左右。约44小时后，反应完毕，过滤回收手性催化剂。
将滤液浓缩除去乙醇和大部分乙酸乙酯，残留物用200ml甲苯溶解，在冰水冷却下，用饱和K2CO3中和至中性。分层后，有机物用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。溶液通入干燥盐酸气体至饱和，冷至-20℃析出白色固体，得到40.1g标题化合物，收率72％。
1H-NMR(300MHz，DMSO，δppm)：7.44～7.05(m，5H，
Ph)，4.19(q，2H，J＝6.9Hz，C
H 2Me)，3.60～3.40(m，1H，CHN)，2.75(t，2H，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.40～1.80(m，2H，CH2 CPh)，1.26(t，3H，J＝6.80Hz，C
Me).
化学纯度(HPLC)：99.0％
光学纯度(HPLC，e.e％)：98.5％
[α]38.0°(C＝1，1N HCl)
Claims (8)
1.一种制备式(1)手性化合物及其盐类(1A)的方法：
其中
R表示未取代或任选由羟基或卤原子单至三取代的C1-C10烷基，或表示未取代或任选由卤原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基单至三取代的苯基或萘基；
X表示Cl、Br、I或HSO4；
该方法包括如下反应步骤：
(a).将甘氨酸酯或甘氨酸酯的盐酸盐(2)与亚硝酸盐化合物低温下进行肟化反应，生成N-羟基亚胺基氯代乙酸酯(3)；
(b).在有机碱存在下，将(3)与苯乙烯进行环加成反应生成异噁唑啉(4)；
(c).在手性催化剂存在下，将(4)加压氢化得到式(1)手性化合物，并于(1)的乙醇溶液中通入盐酸生成稳定的结晶化合物(1A)。
2.根据权利要求1的方法，其中，R是甲基、乙基、丙基、丁基。
3.根据权利要求1之合成方法，其中，步骤(a)中亚硝酸盐是亚硝酸钠、亚硝酸钾或亚硝酸钙。
4.根据权利要求1之合成方法，其中，步骤(a)所述的反应温度为-60℃至0℃。
5.根据权利要求1之合成方法，其中，步骤(b)中环加成反应是在有机叔胺存在下进行的。
6.根据权利要求1之合成方法，其中，步骤(c)反应中采用的压力为100～3000帕。
7.根据权利要求书1至6之一的方法，步骤(c)之反应温度为0～100℃，反应时间为5～100小时。
8.根据权利要求书之1～7的方法合成化合物(1)及(1A)，及其在血管紧张素抑制剂类药物的应用。
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