CN104245692A - 用于制备高纯度methiozolin的工业方法 - Google Patents

用于制备高纯度methiozolin的工业方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于制备高纯度的由式1表示的除草物质[5-{(2,6-二氟苄氧基)甲基}-4,5-二氢-5-甲基-3-(3-甲基噻吩-2-基)-异噁唑](通用名：methiozolin)的工业方法。

Description

用于制备高纯度METHIOZOLIN的工业方法
技术领域
本发明涉及制备由式1表示的除草物质[5-{(2,6-二氟苄氧基)甲基}-4,5-二氢-5-甲基-3-(3-甲基噻吩-2-基)-异噁唑](通用名：methiozolin)的工业方法，特别是，涉及制备高纯度methiozolin的工业方法，其中，根据反应式1，在碱金属盐和相转移催化剂的存在下，于水-有机溶剂体系中并在50-100℃的温度下，使4,5-二氢-5-甲基-3-{(3-甲基噻吩-2-基)-异噁唑-5-基}甲醇(式2)与2,6-二氟苄基氯(或2,6-二氟苄基溴)(式3)反应，以提供有机层浓缩物，然后进行采用结晶的纯化过程，得到高纯度methiozolin。
[反应式1]
背景技术
关于具有噻吩异噁唑啉的化学结构的除草化合物，US6838416B2公开了由下式4表示的噻吩异噁唑啉化合物。
[式4]
(其中，X1、X2和X3各自表示氢原子、烷基、卤基、甲氧基或硝基，并且Y1、Y2和Y3各自表示氢原子或氟原子)。
该专利文献公开了在包括式1的化合物的噻吩异噁唑啉衍生物的合成流程中，使用氢化钠作为碱在无水条件下进行偶联反应。然而，这种方法仅适用于实验室中的小规模合成，并不适于工业大规模的生产。
现有技术[J.Agric.Food Chem.2005,53,8639-8643]详细描述了基于该专利的methiozolin的制备方法。该现有技术公开了，根据反应式1，在60-70℃的温度下，于DMF溶剂中，采用氢化钠作为碱，使4,5-二氢-5-甲基-3-{(3-甲基噻吩-2-基)-异噁唑-5-基}甲醇(式2)和2,6-二氟苄基溴(式3)反应，并在完全反应后，用有机溶剂稀释反应混合物，用水洗涤，并浓缩所得有机层，然后进行柱色谱法以进行预纯化，然后，将所得的预纯化产物在正己烷中结晶，得到约60％收率的目标物质。然而，这种方法仅适用于小规模的实验室合成，并不适于大规模生产的工业合成，因为无水条件需要使用氢化钠作为碱，并且在反应后，必须进行柱色谱法作为预纯化工序，以除去氢化钠中所含的矿物油。
另一现有技术[Bull.Korean Chem.Soc.2012,Vol.33,No.1,297-300]描述了生产作为methiozolin的立体异构体的(R)-methiozolin(式1a)或(S)-methiozolin(式1b)的方法，其中根据反应式2和反应式3，在60-70℃的温度下，于THF溶剂中，采用氢氧化钠作为碱，使(R)或(S)4,5-二氢-5-甲基-3-{(3-甲基噻吩-2-基)-异噁唑-5-基}甲醇(式2a或式2b)与2,6-二氟苄基氯(式3)反应，完全反应后，用有机溶剂稀释反应混合物，用水洗涤，并将所得有机层浓缩，然后进行柱色谱法以进行预纯化，将预纯化产物在正己烷中结晶，得到约60％收率的目标物质。在这种情况下，收率也低，并且由于预纯化流程采用柱色谱法，因此该方法不适于大规模生产的工业合成。
[反应式2]
[反应式3]
美国专利号6838416B2公开了式1的methiozolin适用于水稻除草剂，美国专利号7998902公开了methiozolin适用于草坪除草剂。然而，当用于methiozolin商品化的制备过程中包含除methiozolin以外的杂质时，所包含的杂质可能引起毒性或环境问题。因此，在大量生产时，需要生产尽可能高纯度的目标物质methiozolin。
如上所述，为了使作为除草剂的式1的methiozolin商品化，需要开发适用于以高收率大规模生产高纯度methiozoline的工业方法。
发明详述
技术目的
本发明提供了用于制备高纯度methiozolin的工业方法，以使式1的化合物methiozolin商品化。
技术方案
本发明的发明人努力开发了用于以高收率制备高纯度methiozolin、即式1表示的化合物的新的工业方法，结果发现当反应条件为4,5-二氢-5-甲基-3-{(3-甲基噻吩-2-基)-异噁唑-5-基}甲醇(式2的化合物)与2,6-二氯苄基氯(或2,6-二氯苄基溴)(式的化合物3)在碱金属盐和相转移催化剂的存在下，于包含水和有机溶剂的混合溶剂体系中反应时，可使副产物的生成最小化，并且还发现采用结晶而无需使用柱色谱法来纯化粗产物的方法。
有益效果
如上面所解释和证实的，根据本发明，可以以高收率生产具有高草坪/作物选择性和除草活性的高纯度methiozolin。在作物种植和草坪管理期间的生产率可得到大幅提高。并且，创造了高附加价值，从而带来高经济效应。
本发明实施方案的最佳方式
本发明提供了用于以高收率制备由式1表示的methiozolin的方法，其中根据反应式1，在50-100℃的温度和碱金属盐与相转移催化剂的存在下，于包含水和有机溶剂的混合溶剂体系中，使式2表示的4,5-二氢-5-甲基-3-{(3-甲基噻吩-2-基)-异噁唑-5-基}甲醇和式3表示的2,6-二氟苄基氯(或2,6-二氟苄基溴)反应。具体而言，本发明提供了以高收率制备由式1表示的methiozolin的方法，其中在50-100℃的温度和碱金属盐与相转移催化剂的存在下，于包含水和有机溶剂的混合溶剂体系中，使式2表示的4,5-二氢-5-甲基-3-{(3-甲基噻吩-2-基)-异噁唑-5-基}甲醇和式3表示的2,6-二氟苄基氯(或2,6-二氟苄基溴)反应，并在包含水和醇的混合溶剂或包含醇和脂族烃的混合溶剂中将分离的有机层浓缩物结晶。
下面对本发明进行详细说明。
本发明提供了制备高纯度methiozolin的经济方法，其中在预定的反应温度和最适碱与催化剂的存在下，于包含水和有机溶剂的混合溶剂体系中，使式2的化合物与式3的化合物反应，并通过所选择的溶剂体系使所得有机浓缩物结晶。
在以高收率合成高纯度的由式1表示的methiozolin中，反应溶剂体系、碱和催化剂以及反应温度是关键因素。因此，在本发明中，优化这些因素，以最小化反应过程中生成的如下所示的式5的副产物的形成，并在纯化工序期间有效除去副产物，来以高收率生产高纯度methiozolin。
[式5]
本文中用作起始原料的式2的化合物是在美国专利号6838416B2中公开的已知化合物，并且可通过使用任何已知的方法合成和纯化。式3的化合物是商购的化合物。
相对于式2的化合物，式3的化合物可以以1.0-1.2当量的量使用。
反应在包含水和有机溶剂的混合溶剂体系中进行。所述有机溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、氯苯或1,2-二氯乙烷。例如，所述有机溶剂可以是甲苯或1,2-二氯乙烷，水与有机溶剂的体积比可在2:8至8:2的范围内。
反应所使用的碱可以是碱金属盐。例如，所述碱可以是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。相对于式2的化合物，碱的量可在4.0至6.0当量的范围内。
相转移催化剂可以是铵盐或鏻盐。例如，作为铵盐的相转移催化剂可以是四丁基硫酸氢铵、四丁基碘化铵、四乙基溴化铵、四乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或苄基三乙基溴化铵。作为鏻盐的相转移催化剂可以是四乙基溴化鏻、四丁基溴化鏻或四丁基氯化鏻，但不限于此，并且可以0.01-0.2当量的量使用，例如0.01-0.1当量。
反应温度可以为50-100℃。然而，考虑到收率和纯度，反应温度可以为55-80℃，例如60至65℃。
反应完成后，将反应混合物冷却，将分离的有机层干燥并浓缩，以提供浓缩物。在水/C1-C4醇或C1-C4醇/C5-C7脂族烃的混合溶剂体系中通过结晶纯化该浓缩物。由此，可以以简单和经济的方式以高收率获得高纯度methiozolin。
在水/C1-C4醇的溶剂体系中用于结晶的C1-C4醇溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇，水与C1-C4醇的体积比可在1:3至1:10的范围内，水的重量可以比化合物2的重量大4至6倍。
在C1-C4醇/C5-C7的脂族烃的混合溶剂体系中用于结晶的烃可以是正戊烷、正己烷或正庚烷，C1-C4醇溶剂可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇，C1-C4醇与C5-C7的脂族烃的体积比可在1:5至1:50的范围内，本文中所用的醇的重量可以比化合物2的重量大0.2-1倍。
结晶温度可以在-20℃至20℃的范围内，例如-10℃至10℃。
本文所合成的methiozolin的纯度可以是99％或更高，例如99.0％至99.9％，但不限于此。
将在下面的实施例中对上述的本发明进行详细说明。然而，本发明并不限于实施例。
实施例1：methiozolin的合成
将甲苯(18L)、4,5-二氢-5-甲基-3-{(3-甲基噻吩-2-基)-异噁唑-5-基}甲醇(25kg,118mol)、四丁基溴化鏻(1.0kg)和25％NaOH溶液(95kg,593mol)加入250L的不锈钢反应器中，并搅拌该混合物。将溶于甲苯(50L)的2,6-二氟苄基氯(21kg,129mol)的溶液加入反应混合物中，并将所得物在55-60℃下加热6小时，然后冷却至室温，并分离有机层。将活性碳(2kg)加入分离的褐色有机层，然后将反应混合物搅拌约0.5小时，并过滤以除去活性碳。将残余溶液装入250L反应器中，并在60℃的温度和减压下进行蒸馏以除去甲苯，将异丙醇(120L)加入残余物中，在约50℃的温度下将其完全溶解。将上面制备的异丙醇溶液冷却至0℃，然后缓慢加入异丙醇/水(240L/120L)的溶液中，在630L反应器中于0℃的温度下将其充分搅拌，得到固体。添加完成后，将所得物在0℃的温度下放置约1小时，然后过滤。用正己烷(20升)洗涤固体，并于30℃下真空干燥12小时，得到30kg(收率：75％，纯度：99.7％)白色固体形式的methiozolin(熔点：50-52℃)。
实施例2：methiozolin的合成
将甲苯(73L)、4,5-二氢-5-甲基-3-{(3-甲基噻吩-2-基)-异噁唑-5-基}甲醇(100kg,473mol)、四丁基溴化鏻(5.1kg)和25％NaOH溶液(379kg,2,368mol)加入1000L不锈钢反应器中，并搅拌该混合物。将溶于甲苯(200L)的2,6-二氟苄基氯(84.6kg,520mol)溶液加入上述反应混合物中，并将所得物在60-65℃下搅拌20小时，然后冷却至室温，并分离有机层。将分离的有机层用水(194L×2)洗涤两次，然后，在90℃的温度和减压下蒸馏以除去甲苯。然后，将异丙醇(47L)和正庚烷(473L)加入残余物中，在约60-70℃的温度下通过加热将其完全溶解。
在0℃的温度下冷却所得溶液，并在该温度下放置12小时，得到固体产物，将其过滤，用正己烷(95L)洗涤，并在30℃的温度下真空干燥6小时，得到148kg(收率：92％，纯度：99.5％)白色固体形式的methiozolin(熔点：50-52℃)。
根据进行实施例1和2的合成方法所使用的反应条件和结晶条件的methiozolin的收率和纯度值示于下表1中。
表1
Methiozolin合成的优化
本领域常规技术人员通过使用或应用上述示例性的合成方法可容易地合成高纯度methiozolin。

Claims (8)

1.用于制备高纯度methiozolin(式1)的方法，所述方法包括在50-100℃的温度和碱金属盐与相转移催化剂的存在下，于包含水和有机溶剂的混合溶剂体系中，使下式2表示的4,5-二氢-5-甲基-3-{(3-甲基噻吩-2-基)-异噁唑-5-基}甲醇和下式3表示的2,6-二氟苄基氯(或2,6-二氟苄基溴)反应，随后在包含水和醇的混合溶剂或包含醇和脂族烃的混合溶剂中将分离的有机层浓缩物结晶：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯和1,2-二氯乙烷。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述碱金属盐选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述相转移催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基溴化铵和四丁基溴化鏻。
5.如权利要求1所述的方法，其中通过使所述分离的有机层浓缩物结晶来纯化methiozolin所用的所述混合溶剂为包含水和C1-C4醇的混合溶剂或包含C1-C4醇和C5-C7脂族烃的混合溶剂。
6.如权利要求5所述的方法，其中通过使所述分离的有机层浓缩物结晶来纯化methiozolin所用的所述混合溶剂为包含水和异丙醇的混合溶剂或包含异丙醇和正庚烷的混合溶剂。
7.如权利要求1所述的方法，其中将甲苯用作包含水和有机溶剂的所述混合溶剂体系的所述有机溶剂，将氢氧化钠用作所述碱，将四丁基溴化鏻用作所述相转移催化剂，反应温度在60-65℃的范围内，并在包含异丙醇和正庚烷的混合溶剂中使所述有机层浓缩物结晶。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述高纯度表示99％或更高的纯度。
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