KR101201203B1 - 고순도 메티오졸린의 공업적 제조방법 - Google Patents

고순도 메티오졸린의 공업적 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 제초성물질인 하기 화학식 1로 표시되는 [5-{(2,6-다이플루오로벤질옥시)메틸}-4,5-다이하이드로-5-메틸-3-(3-메틸티오펜-2-일)-이속사졸](일반명: 메티오졸린)을 고순도로 제조하는 공업적 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]

Description

고순도 메티오졸린의 공업적 제조방법{Method for Manufacturing High Purity Methiozolin}
본 발명은 제초성물질인 하기 화학식 1로 표시되는 [5-{(2,6-다이플루오로벤질옥시)메틸}-4,5-다이하이드로-5-메틸-3-(3-메틸티오펜-2-일)-이속사졸](일반명: 메티오졸린)을 생산하는 공업적 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 하기 반응식 1과 같이 4,5-다이하이드로-5-메틸-3-{(3-메틸티오펜-2-일)-이속사졸-5-일}메탄올(화학식 2)과 2,6-다이플루오로벤질(클로라이드 또는 브로마이드)(화학식 3)을 반응원료로 사용하고, 이를 알칼리금속염기와 상전이촉매 및 물-유기용매 존재하에서 50~100℃로 반응시킨 후 생성된 유기층 농축액의 결정화 정제 과정을 거쳐 메티오졸린을 고순도로 제조하는 공업적 제조방법에 관한 것이다.
[반응식 1]
Figure 112012026200513-pat00001
티오펜이속사졸린 화학구조의 제초성 활성물질과 관련하여 미국특허 제6,838,416 B2호에는 하기 화학식 4로 표시되는 티오펜이속사졸린 화합물이 개시되어 있다.
[화학식 4]
Figure 112012026200513-pat00002
(상기 화학식에서, X1, X2, X3는 각각 수소원자, 알킬기, 할로겐기, 메톡시기 및 니트로기이고, Y1, Y2, Y3는 각각 수소원자나 불소원자를 나타낸다).
상기 특허에는 상기 화학식 1의 화합물을 포함한 티오펜이속사졸린 유도체들의 합성 실시예로서 무수조건에서 소듐하이드라이드를 염기로 사용하여 합성하였다고 개시하고 있는데 이는 실험실에서 소량합성 시에는 적합하나 공업적 대량생산 방식으로는 부적합한 방법이다.
선행문헌 [J. Agric . Food Chem . 2005, 53, 8639-8643]에서는 상기 특허에 입각하여 메티오졸린의 제조방법을 보다 구체적으로 기술하고 있는데, 상기 반응식 1과 같이 4,5-다이하이드로-5-메틸-3-{(3-메틸티오펜-2-일)-이속사졸-5-일}메탄올(화학식 2)과 2,6-다이플루오로벤질브로마이드(화학식 3)을 반응원료로 사용하였으며, 이 경우 반응염기로 소듐하이드라이드를 사용하여 DMF 용매에서 60-70℃로 반응시킨 후에 반응물을 유기용매로 추출하여 농축시켜, 칼럼크로마토그래피를 통과시켜 1차 정제하고, 1차 정제물을 헥산에서 다시 재결정하여 약 60%의 수율로 목적물을 얻었다. 이 제조방법은 소듐하이드라이드를 염기로 사용하기 위해서는 무수조건을 필요로 한다는 점과, 반응 후에 소듐하이드라이드에 함유되어 있는 미네랄오일을 제거하기 위해 칼럼크로마토그래피로 1차 정제를 해야한다는 문제점 때문에 실험실적인 소량의 합성법에만 적용가능한 것이며 대량생산을 위한 공업적 합성법으로는 적합하지 않다.
또 다른 선행문헌 [Bull. Korean Chem. Soc. 2012, Vol.33, No.1, 297-300]에서는 메티오졸린 입체이성질체인 (R)-메티오졸린 (화학식 1a) 또는 (S)-메티오졸린(화학식 1b)의 제조방법을 기술하고 있는데, 다음 반응식 2와 반응식 3에서와 같이 (R) 또는 (S) 4,5-다이하이드로-5-메틸-3-{(3-메틸티오펜-2-일)-이속사졸-5-일}메탄올(화학식 2a 또는 화학식 2b)과 2,6-다이플루오로벤질클로라이드(화학식 3)을 반응원료로 사용하였으며, 이 경우 반응염기로 수산화나트륨을 사용하여 THF 용매에서 60-70℃로 반응시킨 후에 반응물을 유기용매로 추출하여 농축시켜, 칼럼크로마토그래피를 통과시켜 1차 정제하고, 1차 정제물을 헥산에서 다시 재결정하여 약 60%의 수율로 목적물을 얻었다. 이 경우 역시 수율이 낮으며, 칼럼 크로마토그라피로 1차 정제를 하기 때문에 공업적 대량합성법으로는 적합하지 않다.
[반응식 2]
Figure 112012026200513-pat00003
[반응식 3]
Figure 112012026200513-pat00004
미국특허 제6,838,416 B2호에서는 화학식 1의 화합물 메티오졸린이 벼 제초제로서 유망하다고 개시되어 있으며, 미국특허 제7,998,902호에서는 메티오졸린이 잔디용 제초제로서 유망하다고 개시되어 있는데, 메티오졸린을 상용화하기 위해서는 제조과정에서 메티오졸린 외 불순물이 포함되면 이들 불순물에서 기인하는 독성 또는 환경문제가 발생할 수 있어 대량생산 시 목적물인 메티오졸린의 순도는 가능한 높은 것이 유망하다.
이와 같이 상기 화학식 1의 메티오졸린을 제초제 용도로 상업화하기 위해서는 고순도를 유지하면서 대량생산에 적용 가능한 공업적 제조방법이 요구되고 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물인 메티오졸린을 상용화하는 데 있어, 고순도의 메티오졸린을 공업적인 제조방법으로 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 메티오졸린을 고순도 및 고수율로 합성하는 새로운 공업적 합성법을 개발하고자 노력하였고, 그 결과 알칼리금속염기와 상전이촉매를 물과 유기용매의 혼합용매에서 사용하는 반응조건하에, 4,5-다이하이드로-5-메틸-3-{(3-메틸티오펜-2-일)-이속사졸-5-일}메탄올(상기 화학식 2 화합물)과 2,6-다이플루오로벤질(클로라이드 또는 브로마이드)(상기 화학식 3 화합물)를 원료물질로 반응시키면서 부생성물을 최소로 하는 반응조건을 확립하였으며, 얻어진 생성물을 칼럼크로마토그래피를 사용하지 않고 간편하게 결정화하여 정제하는 방법을 찾아내어 본 발명을 완성하였다.
이상에서 설명하고 입증하였듯이, 본 발명에 의하면 우수한 잔디/작물 선택성과 제초활성이 있는 메티오졸린을 고수율과 고순도로 대량생산이 가능하므로 농작물 재배 및 잔디 관리시에 생산성 향상에 크게 기여할 수 있을 뿐만 아니라, 고부가가치 창출로 인한 경제적인 효과가 매우 크다.
본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 상기 반응식 1과 같이 화학식 2로 표시되는 4,5-다이하이드로-5-메틸-3-{(3-메틸티오펜-2-일)-이속사졸-5-일}메탄올과 화학식 3으로 표시되는 2,6-다이플루오로벤질(클로라이드 또는 브로마이드)를, 물과 유기용매의 혼합용매하에서 알칼리금속염기와 상전이촉매를 사용하여서 50~100℃의 온도로 반응시켜 제조하는 화학식 1로 표시되는 메티오졸린의 고순도 제조방법을 제공하며, 보다 구체적으로는 화학식 2로 표시되는 4,5-다이히드로-5-메틸-3-{(3-메틸티오펜-2-일)-이속사졸-5-일}메탄올과 화학식 3으로 표시되는 2,6-다이플루오로벤질(클로라이드 또는 브로마이드)를 물과 유기용매의 혼합용매에서 알칼리금속염기와 상전이촉매를 사용하여 50~100℃의 반응 온도로 반응시키고 분리한 유기층의 농축액을 물/알코올 또는 알코올/지방족탄화수소의 혼합용매에서 결정화하여 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 고순도 메티오졸린(화학식 1)의 제조방법을 제공한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 최적의 물과 유기용매 혼합용매와 염기 및 촉매를 선택 사용하여 일정한 반응온도를 유지하는 조건에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 생성된 생성물을 선택된 용매시스템을 통한 재결정을 통하여 정제하는 특정화한 조건하에서 고순도의 메티오졸린을 경제적으로 합성하는 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1로 표시되는 메티오졸린을 고순도 및 고수율로 합성하기 위한 본 발명의 제조방법을 수행하는데 있어, 반응용매, 염기 및 촉매의 선택과 반응온도 조절이 매우 중요한 요인으로 작용하는 바, 본 발명에서는 이들 요인을 최적화하여 반응시에 부생성물로 생성되는 다음 화학식 5의 에테르의 생성을 최소화하고, 정제과정에서 효과적으로 이 부생성물을 제거하여 고순도 및 고효율의 메티오졸린 제조공정을 확립한 것이다.
[화학식 5]
Figure 112012026200513-pat00005
본 발명에서 원료물질로 사용되는 화학식 2의 화합물은 미국특허 제6,838,416 B2호에 개시된 공지의 화합물로서 공지의 방법으로 합성하고 정제하여 사용할 수 있으며, 화합물 3은 상용화된 화합물이다.
화합물 3의 사용 양은 화합물 2에 대하여 1.0~1.2 당량 사용하는 것이 좋다.
본 발명에서는 반응용매로 물과 유기용매의 혼합용매를 사용하는데, 이때 사용되는 유기용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 및 1,2-다이클로로에탄 등이 사용되며 바람직하기로는 톨루엔과 1,2-다이클로로에탄이 좋으며, 물과 유기용매의 비율은 바람직하기로는 부피비로 2:8~8:2 가 좋다.
반응에 사용되는 염기로는 알칼리금속염기를 선택 사용하며, 바람직하기로는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등을 사용하는 것이며, 염기의 사용 양은 화학식 2의 하이드록시 화합물에 대하여 4.0~6.0 몰 사용하는 것이 바람직하다.
반응을 활성화시키는데 사용되는 상전이촉매로는 암모늄염으로서 바람직하기로는 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트, 테트라부틸암모늄아이오다이드, 테트라에틸암모늄브로마이드, 테트라에틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄클로라이드 및 벤질트리에틸암모늄브로마이드 등이며, 포스포늄염으로서 바람직하기로는 테트라에틸포스포늄브로마이드, 테트라부틸포스포늄브로마이드 및 테트라부틸포스포늄클로라이드 등으로서 이에 한정하지는 않으며, 사용 양은 0.01~0.2 당량이며 바람직하기로는 0.01~0.1 당량이다.
반응온도는 50~100℃가 좋으나 수율 및 순도를 고려할 때 55~80℃가 바람직하며, 60~65℃가 더욱 바람직하다.
반응이 종료된 후에는 반응액을 냉각하고, 분리된 유기층을 건조, 농축하여 얻어진 농축액을 물/C1~C4의 알코올 또는 C1~C4의 알코올/C5~C7의 지방족 탄화수소의 혼합용매 시스템에서 결정화하는 정제과정을 거치면서 간편하고 경제적으로 고수율 및 고순도의 메티오졸린을 얻을 수 있다.
물/C1~C4의 알코올 용매 시스템에서 결정화시에 사용하는 C1~C4의 알코올 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 n-부탄올 등이며 물/C1~C4의 알코올의 비는 부피비로 1:3~1:10이 바람직하고 이때 물의 양은 하이드록시화합물 2에 대해서 무게비로 4~6배 사용하는 것이 바람직하다.
C1~C4 알코올/C5~C7의 지방족 탄화수소의 혼합용매 시스템에서 결정화시에 사용하는 탄화수소로는 n-펜탄, n-헥산 및 n-헵탄 등이며, C1~C4의 알코올 용매로는 메탄올, 에탄올, n- 프로판올, 이소프로판올 및 n-부탄올 등이며, C1~C4 알코올과 C5~C7의 지방족 탄화수소의 비는 부피비로 1:5~1:50을 사용하는 것이 바람직하며 이때 사용하는 알코올의 양은 하이드록시 화합물 2에 대해서 무게비로 0.2~1배 사용하는 것이 바람직하다.
결정화 온도는 -20℃~20℃가 바람직하나, -10℃~10℃가 더욱 바람직하다.
본 발명의 합성된 메티오졸린의 순도는 바람직하게는 99% 이상, 더욱 바람직하게는 99.0~99.9%이나, 이에 제한되지 않는다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명을 다음의 실시예에 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명이 이에 한정된 것은 아니다.
실시예 1: 메티오졸린의 합성
250L 스테인레스 반응기에 톨루엔(18L), 4,5-다이히드로-5-메틸-3-{(3-메틸티오펜 -2-일)-이속사졸-5-일}메탄올(25kg, 118mol), 테트라부틸포스포니움브로마이드 (1.0 kg)과 25% NaOH 용액(95kg, 593mol)을 넣고 교반한다. 내부온도를 55~60℃로 유지하면서 2,6-다이플루오로벤질클로라이드(21kg, 129mol)를 톨루엔(50L)에 녹인 용액을 넣고 6시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각하고 유기층을 분리한다. 분리한 갈색 유기층에 탈색용 활성탄(2kg)을 넣어 약 0.5시간 동안 교반 후, 여과하여 활성탄을 제거하고 여액을 250L 반응기에 넣고 60℃에서 톨루엔을 감압 증류하여 완전히 제거하고 잔사에 이소프로판올(120L)을 가하여 약 50℃에서 완전히 녹인다. 630GL 반응기에 이소프로판올/물(240L/120L) 혼합액을 약 0℃에서 잘 교반하면서 앞에서 준비한 이소프로판올 용액을 천천히 적하하면 고체가 생성된다. 투입종료 후, 0℃를 유지하여 약 1시간 동안 방치한 후, 여과한다. 여과한 고체를 n-헥산(20 L)으로 세척해주고, 30℃에서 12시간 동안 진공건조하여 메티오졸린 30kg(수율: 75%, 순도: 99.7%)을 흰색 고체(mp: 50~52℃)로 얻는다.
실시예 2: 메티오졸린의 합성
1,000L 스테인레스 반응기에 톨루엔(73L), 4,5-다이히드로-5-메틸-3-{(3-메틸 티오펜-2-일)-이속사졸-5-일}메탄올(100kg,473mol), 테트라부틸포스포니움 브로마이드(5.1kg)와 25% NaOH 용액(379kg, 2,368mol)을 넣고 교반한다. 내부 온도를 60~65℃로 유지하면서 2,6-다이플루오로벤질클로라이드(84.6kg, 520 mol)를 톨루엔(200L)에 녹인 용액을 넣고 20시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각하고 유기층을 분리한다. 분리한 유기층을 물(194 L)로 2회 씻어준 후 90℃에서 톨루엔을 감압 증류하여 완전히 제거하고 이소프로판올(47 L)과 n-헵탄(473 L)을 넣고 60~70℃로 가열하여 완전히 녹인 후 0℃로 천천히 냉각하고 12시간 동안 방치시킨다. 이 반응액을 여과하고 여과한 고체를 n-헥산(95 L)으로 세척해주고, 30℃에서 6시간 동안 진공 건조하여 메티오졸린 148kg(수율: 92%, 순도: 99.5%)을 흰색 고체(mp: 50~52℃)로 얻는다.
상기 실시예 1 및 2에 따른 합성반응을 수행함에 있어 여러 반응조건 및 결정화 조건에 따른 메티오졸린의 수율 및 순도는 하기 표 1과 같다.
메티오졸린 합성 최적화
Figure 112012026200513-pat00006
Figure 112012026200513-pat00007
Entry 반응온도
(℃)		 반응시간
(hr)		 X 촉매(5%) 결정화 조건 수율a)(순도b)), %
1 55~60 6 Br - - <5c)
2 55~60 6 Cl TBAH H2O/IPA(1:3) 75(99.7)
3 55~60 6 Br TBAH H2O/EtOH(1:4) 91(99.0)
4 55~60 20 Cl TBPB H2O/IPA(1:3) 75(99.7)
5 60~65 20 Cl TBPB H2O/MeOH(1:3) 75(99.5)
6 60~65 20 Cl TBPB H2O/EtOH(1:3) 82(98.0)
7 60~65 20 Cl TBPB H2O/IPA(1:5) 85(99.0)
8 60~65 20 Cl TBPB MeOH/n-Hep(1:10) 82(99.5)
9 60~65 20 Cl TBPB EtOH/n-Hep(1:10) 87(99.5)
10 60~65 20 Cl TBPB IPA/n-Hep(1:10) 92(99.5)
a)분리된 물질의 수율, b)HPLC 순도, c)HPLC 변환수율, TBAH;(Bu)4NHSO4, TBPB; (Bu)4PBr,
IPA;isopropyl alcohol, n-Hep; n-heptane
통상의 당업자라면 상기 예에서 예시된 합성법을 이용하거나 응용하여 고순도 메티오졸린을 쉽게 합성할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 4,5-다이히드로-5-메틸-3-{(3-메틸티오펜-2-일)-이속사졸-5-일}메탄올과 하기 화학식 3으로 표시되는 2,6-다이플루오로벤질(클로라이드 또는 브로마이드)를 물과 유기용매의 혼합용매에서 알칼리금속염기와 상전이촉매를 사용하여 50~100℃의 반응 온도로 반응시키고 분리한 유기층의 농축액을 물/에탄올, 물/이소프로판올(단, 물과 이소프로판올의 부피비가 1:5~1:10) 또는 C1~C3 알코올/n-헵탄의 혼합용매에서 결정화하여 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 메티오졸린(화학식 1)의 제조방법.
    Figure 112012071119613-pat00008
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기용매는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 및 1,2-다이클로로에탄로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 알칼리금속염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상전이촉매는 테트라부틸암모니움하이드로겐설페이트, 테트라부틸암모늄브로마이드 및 테트라부틸포스포니움브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 유기층 농축액을 결정화하여 메티오졸린을 정제하는 용매는 물/이소프로판올(단, 물과 이소프로판올의 부피비가 1:5~1:10) 또는 이소프로판올/n-헵탄의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응액으로 사용하는 물과 유기용매의 혼합용매에서 유기용매로 톨루엔을 사용하고, 상기 염기로 수산화나트륨을 사용하고, 상전이촉매로 테트라부틸포스포니움브로마이드를 사용하여 60~65℃의 온도로 반응하고, 유기층 농축액을 이소프로판올/n-헵탄의 혼합용매를 사용하여 결정화하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 삭제
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