FI60872C - Vid framstaellning av 2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra anvaendbara di-(6-metoxi-2-naftyl)zink och 6-metoxi-2-naftylzinkhalogenider - Google Patents
Vid framstaellning av 2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra anvaendbara di-(6-metoxi-2-naftyl)zink och 6-metoxi-2-naftylzinkhalogenider Download PDFInfo
- Publication number
- FI60872C FI60872C FI773276A FI773276A FI60872C FI 60872 C FI60872 C FI 60872C FI 773276 A FI773276 A FI 773276A FI 773276 A FI773276 A FI 773276A FI 60872 C FI60872 C FI 60872C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxy
- naphthyl
- solution
- formula
- propionic acid
- Prior art date
Links
- -1 6-METHOXY-2-NAPHTHYL Chemical class 0.000 title description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- VHRRZJASORWNIU-UHFFFAOYSA-N zinc;6-methoxy-2h-naphthalen-2-ide Chemical compound [Zn+2].C1=[C-]C=CC2=CC(OC)=CC=C21.C1=[C-]C=CC2=CC(OC)=CC=C21 VHRRZJASORWNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKYUFAYOVXNKFX-UHFFFAOYSA-M [Cl-].C1=C([Zn+])C=CC2=CC(OC)=CC=C21 Chemical compound [Cl-].C1=C([Zn+])C=CC2=CC(OC)=CC=C21 VKYUFAYOVXNKFX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URNAYRDBUUZOIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=CC(C(C)C(=O)OCC)=CC=C21 URNAYRDBUUZOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- DMMNAMUAQVNNBC-UHFFFAOYSA-M magnesium;6-methoxy-2h-naphthalen-2-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1=[C-]C=CC2=CC(OC)=CC=C21 DMMNAMUAQVNNBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-M 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate Chemical compound C1=C(C(C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-M 2-bromopropanoate Chemical compound CC(Br)C([O-])=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDDCCFOINVFEPL-UHFFFAOYSA-N C1=C(OC)C=CC2=CC([Cd]C3=CC4=CC=C(C=C4C=C3)OC)=CC=C21 Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=CC([Cd]C3=CC4=CC=C(C=C4C=C3)OC)=CC=C21 RDDCCFOINVFEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBLBREHAAXVLPH-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2C=CC(=CC2=CC=1)[Mg] Chemical compound COC=1C=C2C=CC(=CC2=CC=1)[Mg] FBLBREHAAXVLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- PGTXKIZLOWULDJ-UHFFFAOYSA-N [Mg].[Zn] Chemical group [Mg].[Zn] PGTXKIZLOWULDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001661 cadmium Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
rBl nn KUULUTUSJULKAISU 60872 JHg lbj (11) utläggningsskrift ouo 9 * C (45) Pater, iti ayönn :· · ly 13 34 1932 Patent raeddelat (S1) Kv.ik?/int.ci.3 C 07 P 3/06 // C 07 c 67/34*3 $(JO|V| |_p| f"Q (21) PK«nttihakMHM--Ptt«itaiM0ltnln| 77 3276 (22) Hakamitpttvt — AmBknlng*d«g 01.11.77 ' ' (23) Alkupllvt—Glltighutadag 26.10.71 (41) Tullut |ulklMlcsl — Bllvlt offantiig 01.11.7 7
Patentti- ia rekisterihallitus .... .... .... , . , ^ . ' . (44) Nihtiviktlpsnen ja kuuLlulkaltun pvm. — „
Patent- och registerstyrelsen ' Antökan utlagd oeh ucl.skrHttn pubikarad 31.12.81 (32)(33)(31) Pyy*·»/ «tuolkeui —Begird prloritet Ok .12.70 USA(US) 95377 (71) Syntex Pharmaceutical International Limited, Global House, Church Street, Hamilton 5, Bermuda(BM) (72) Francisco Alvarez, Palo Alto, California, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5M 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistuksessa käytettävät di-(6-metoksi-2-naftyyli)sinkki ja 6-metoksi-2-naftyylisinkkihalo-genidit - Vid framställning av 2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra användbara di-(6-metoxi-2-naftyl)zink och 6-metoxi-2-naftylzink-halogenider (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 3029/71 (patentti 559Ö5) -Avdelad fr&n ansokan 3029/71 (patent 559Ö5)
Keksinnön kohteena ovat 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistuksessa käytettävät yhdisteet, nimittäin di-(6-metoksi-2-naftyyli)sinkki tai 6-metok-si-2-naftyylisinkkihalogenidi, joiden kaava on JOO— CH0 _ 3 _|n jossa A on joko Zn, jolloin n on 2, tai ZnX, jossa X on bromi, jodi tai kloori, jolloin n on 1.
Hakemuksen 3029/71 mukainen menetelmä 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistamiseksi käsittää vaiheet, joissa di-(6-metoksi-2-naftyyli)sinkin tai 6-metok-si-2-naftyylisinkkihalogenidin (bromidin, jodidin tai kloridin)annetaan reagoida alemman alkyyli-2-halogeenipropionaatin (bromi-, jodi- tai kloori-) kanssa inertissä liuottimessa, kunnes alempi alkyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaatti muodo st uu; 2-(6-met oks i-2-naftyy1i)propionaat in 2 60872 esteriryhmä hydrolysoidaan; ja 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni-happo otetaan talteen reaktioseoksesta. Edullisesti tuote resolvoidaan, jotta saadaan d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo.
Mainittu menetelmä voidaan esittää seuraavalla kaaviolla: (I) L^/ (II) J2
COOR
CH.O
d (III) CH3
COOH
CH3°^ (IV)
Edellä olevissa kaavoissa R on alempi alkyyliryhmä ja X on bromi, jodi tai kloori.
Käsite "alempi alkyyli" käsittää primäärit, sekundaarit ja tertiäärit alkyyliryhmät, joilla on suora ja haarautunut ketju ja jotka sisältävät hiiliatomeja kuuteen asti. Esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, i-butyyli, t-butyyli, n-pentyyli, n-heksyyli ja niiden kaltaiset.
Kaavan III mukaiset yhdisteet valmistetaan antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen tai kaavan II mukaisen yhdisteen tai niiden sekoituksen reagoida alemman alkyyli-2-halogeenipropionaatin kans- 3 60872 sa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kunnes alempi alkyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaatti muodostuu.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden hydrolysointi kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi voi tapahtua käsittelemällä emäksellä, mitä seuraa happamaksi tekeminen, tai käsittelemällä vahvalla hapolla.
Tunnetaan menetelmiä terapeuttisesti käytettävän 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon valmistamiseksi (ks. esim. ruotsalainen patentti n:o 352 069). On myös tunnettua valmistaa mainittu yhdiste di-(6-metoksi-2-naftyyli)kadmiumista (tai vastaavasta kadmiumhalogenidista) ja 2-bromipropionaatista, jolloin loppuvaiheena on esterihydrolyysi (ks. esim. norjalainen patentti n:o 129 566, joka vastaa suomalaista hakemusta 501/70, erikoisesti esimerkki 32).
On myös tunnettua, että sinkki muistuttaa kadmiumia, ja että se usein reagoi samalla tavalla kuin kadmium, mm. näiden metallien alkyylijohdannaiset reagoivat samalla tavalla.
Näinollen on yllättävää, että käytettäessä sinkkijohdannaista saadaan erittäin hyvä saanto, 50-70 % teoreettisesta, eli jopa 2-3 kertaa parempi saanto kuin käytettäessä tunnettua kadmiumjohdannaista. Uusi menetelmä on siten taloudellisempi kuin tunnettu menetelmä. Mainittakoon myös, että käytettäessä vastaavaa kuparijohdannaista (joka sekin muistuttaa kadmiumjohdannaista) saanto on hyvin huono, vain 1,39 ! Ei siis ole tekniikan tason perusteella ennustettavissa, että sinkkijohdan-nainen on erikoisen edullinen.
Ranskalaisessa patentissa 1 509 087 on selitetty menetelmä 6-metoksi-2-naftyylimagnesiumin valmistamiseksi, jota yhdistettä käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyn lähtöaineen valmistuksessa.
Edullinen lopputuote on d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo. Kaavan IV raukaisen yhdisteen optiseen jakamiseen päästään valikoivalla biologisella hajottamisella tai valmistamalla 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihaposta diastereo-isomeerisuoloja hajotetun optisesti aktiivisen amiiniemäksen, kuten kinkonidiinin kanssa ja erottamalla sitten nain syntyneet diastereo-isomeerisuolat fraktioivalla kiteyttämisellä. Erotetut diastereo-isomeerisuolat jaetaan sitten hapolla antamaan vastaava d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo.
Keksinnön kohteena olevia kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 6-metoksi-2-naftyylibromidista, -kloridista tai -jodidista menetelmällä, joka voidaan esittää seuraavalla kaaviolla: , 60872 (A) CIJ3° (B) Z Zn
CH3°^C3CD
3 (I) L (II) _ 2
Edellä olevissa kaavoissa X tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kaavan A mukaiset yhdisteet ovat kaikki tunnettuja yhdisteitä. Kaavan B mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan A mukaiset yhdisteet reagoimaan magnesiumin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten eetteriliuottimessa, esim. tetra-hydrofuraanissa korotetussa lämpötilassa. Kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä valmistetaan antamalla kaavan B yhdisteiden reagoida sinkkihalogenidin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten hiili-vety-liuottimessa korotetussa lämpötilassa. Muodostuuko kaavan I mukainen yhdiste vaiko kaavan II mukainen yhdiste riippuu reaktiossa käytetyn sinkkihalogenidin määrästä; yksi mooliekvivalentti sink-kiyhdistettä antaa ensisijaisesti kaavan I mukaista yhdistettä, puolen mooliekvivalentin antaessa kaavan II mukaista yhdistettä. Valitsemalla sinkkihalogenidin määräksi 0,5-1 mooliekvivalenttia, saadaan kaavan I ja II mukaisten yhdisteiden seoksia, jos niin halutaan .
Kaavan IV mukaisella yhdisteellä on tulehdusta ehkäisevä, kipua lievittävä ja kuumetta alentava vaikutus, ja sitä voidaan täten käyttää tulehdusten, kipujen ja kuumeen käsittelyyn. Voidaan esimerkiksi hoitaa lihaksiston, nivelien ja muiden kudosten tulehdustiloja. Tällä yhdisteellä voidaan niinmuodoin hoitaa sairauksia, joille tulehtuminen on ominaista, kuten reumatismia, aivotärähdystä, haavaumia, niveltulehdusta, luunmurtumia, jälki-traumaat-tisia tiloja ja kihtiä.
5 60872
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1
Liuos, jossa on 11,3 g 2-bromi-6-metoksinaftaleenia 30ml:ssa bentseeniä, kaadetaan hitaasti 1,2 g:aan magnesiumlastuja 20 ml:ssa bentseeniä palautusjääh-dytyslämpötilassa typpiatmosfäärissä. Saatuun 6-metoksi-2-naftyylimagnesium-bromidiliuokseen 50 ml:ssa bentseeniä lisätään typpiatmosfäärissä 3,1*+ g vedetöntä sinkkikloridia. Seoksen lämpötila pidetään 25~30°C:ssa yksi tunti, jolloin saadaan di-(6-metoksi-2-naftyyli)sinkki-liuos. Saatua liuosta voidaan käyttää suoraan 2-(6-metoksi-2-naftyyli) propionihapon valmistukseen. Liuoksesta voidaan myös eristää yhdiste sinänsä tunnetulla tavalla. NMR-analyysi on: &3>85 (3H gingletti, CH^O); 7>0~7>8 (6H, multipletti, aromaattinen vety); IR(CDC1 )cm-1: 125°’ 1350’ 139°* ll+7°» 1500’ 16°°’ 1630’ 2Ö9°’ 298°’ 300°*
Lopputuotteen valmistus
Edellä saatuun liuokseen lisätään 9*96 g etyyli-2-bromipropionaattia 5 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Reaktioseoksen lämpötila pidetään 50-55°C:ssa 15 tuntia, typpiatmosfäärissä, ja reaktioseos sekoitetaan sitten 175 ml:aan 1,5-n kloori-vetyhappoliuosta, jossa on 65 ml metyleenikloridia. Seos suodatetaan, ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesipitoinen happokerros uutetaan vielä kahdella 30 ml:n erässä metyleenikloridia, ja metyleenikloridiuutteet yhdistetään, pestään 50 ml:11a vettä ja liuottimet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaattia.
Liuos, jossa on 6,0 g kaliumhydroksidia, 6 ml vettä ja 60 ml metanolia, lisätään etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaattiin, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1+5 minuuttia, jäähdytetään ympäristön lämpötilaan, tehdään happameksi ja kaadetaan 60 ml:aan vettä. Metanoli poistetaan haihduttamalla tyhjössä, ja saatu liuos uutetaan kahdella 60 ml:n annoksella metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridi-uutteet haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo, sp. 150-151°C.
Saatu dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo (230 g) liuotetaan i+,6 litraan lämmintä metanolia. Saatua liuosta keitetään, kunnes se samenee; sitten lisätään riittävästi metanolia liuoksen uudelleen kirkastamiseksi. Tämä kuuma liuos lisätään liuokseen, jossa on 296 g kinkonidiinia ja 7^ litraa metanolia kuumennettuna n. 60 C:seen, samalla sekoittaen, ja saadun seoksen annetaan sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan kahden tunnin aikana. Kun reaktioseos on saavuttanut huoneen lämpötilan, sitä sekoitetaan vielä kaksi tuntia ja suodatetaan sitten. Erottunut kiinteä aine pestään usealla annoksella kylmää metanolia ja kuivataan.
100 g kinkonidiinisuolan kiteitä lisätään sekoittaen seokseen, jossa on 600 ml etyyliasetaattia ja 1+50 ml 2-n kloorivetyvesiliuosta. Kun seosta on sekoitettu kaksi tuntia, etyyliasetaattikerros erotetaan ja pestään neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan d-2-(6-metoksi-2-naftyyli )propionihappoa.
60872 6
Esimerkki 2
Lisätään 26,3 g (0,19^ moolia) vedetöntä sinkkikloridia (typpiatmosfääris-sä) lämpimään (L2°C) 6-metoksi-2-naftyylimagnesiumbromidiliuokseen (200 ml; valmistettu kuten esimerkissä 1 on selitetty. Pidetään reaktioseos noin 65°0:ssa, kunnes magnesium-sinkki-vaihtoreaktio on päättynyt ja jäähdytetään sitten l42°C:een. Liuoksesta voidaan eristää 6-metoksi-2-naftyyli-sinkkikloridi sinänsä tunnetulla tavalla. NMR-analyysi: S3,85 (3H, singletti, CH^O); 7»0~7,8 (6H, multipletti, aromaattinen vety); IR(CDC1 )cm_1: 130°» 135°» 138o> 1^35> 1U70, 1500, 1600, 1630, 2880, 2960, 3000.
Lopputuotteen valmistus it0,0 g (0,221 moolia) etyyli-2-bromipropionaattia 9 ml:ssa (7,92 g) vedetöntä bentseeniä lisätään hitaasti (12 minuutin aikana) lj2°C:iseen liuokseen, jossa on 6-metoksi-2-naftyylisinkkikloridia. Sekoitetaan liuosta voimakkaasti 50~55°C:ssa 6 tuntia typpiatmosfäärissä. Jäähdytetään seosta 6-10°C:een ja lisätään (typpiatmosfäärissä) 10,0 ml (11,9 g) 3T~% suolahappoa 90 ml:ssa vettä, ja sekoitetaan 5 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Suodatetaan dimeeri sivutuote eroon, ja pestään reaktioastia ja suodatuskakku 150 ml:ssa vedetöntä bentseeniä ja lopuksi 50 ml:11a vettä. Päällimmäinen (orgaaninen) faasi erotetaan vesi-faasista ja pestään 150 ml:11a vettä. Erotetaan orgaaninen faasi pesuvedestä ja väkevöidään se tislaamalla normaalipaineessa, jolloin saadaan 350 ml väkevää liuosta. Tähän lisätään 30 g kaliumhydroksidia 20 ml:ssa vettä, ja lisätään sitten 50 ml metanolia (typpiatmosfäärissä). Sekoitetaan voimakkaasti palautus-jäähdytyslämpöt liassa (typpi atmosfääri ) 3 tuntia, ja jäähdytetään i+O^ieen.
Lisätään 200 ml vettä ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 minuuttia, jonka jälkeen vesifaasi erotetaan. Orgaaninen faasi uutetaan kaliumhydroksidiliuoksella (1,5 g 50 ml:ssa vettä). Vesifaasit yhdistetään ja pestään 50 ml:11a bentseeniä. Saatu vesiliuos lisätään hitaasti (15~30 minuuttia) jäähdytettyyn (15-20°C), sekoitettuun liuokseen, jossa on 38 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 100 ml vettä. Suspensio jäähdytetään 15°C:een (sekoittaen), suodatetaan ja pestään ionittomalla vedellä, kunnes suodos on vapaa kloridi-ioneista. Tuote kuivataan yli yön tyhjössä lämpötilassa alle 80°C, jolloin saadaan 35»3 g raakaa d,l-2-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa; saanto 76,7 %· Puhtaus 90,7 %> sp. 13U-155°C.
30 g edellä saatua raakaa d,l-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa lisätään 150 ml:aan metanolia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 minuuttia. Lisätään 150 ml vettä ja sekoitetaan suspensio palautustislauslämpötilassa 2 tunnin ajan. Suspensio jäähdytetään 20°C:een, sekoitetaan vielä 15 minuuttia, ja suodatetaan ja pestään kahdesti 75 ml:lla metanoli-vettä (1:1, tilavuusosia). Tuote kuivataan tyhjössä alle 80°C lämpötilassa. Sekoitetaan 26,5 g saatua raakaa tuotetta 132,5 ml:aan tolueenia. Seosta lämmitetään 90-95°C:een ja pidetään mainitussa lämpötilassa noin 3 minuutin ajan, jonka jälkeen jäähdytetään seos 20°C
τ 60872 samalla voimakkaasti sekoittaen, ja sekoitetaan vielä 30 minuutin ajan 20°C:ssa. Suodatetaan, pestään kahdesti 37 ml :11a tolueenia ja kuivataan tyhjössä alle 8o°C:ssa, jolloin saadaan 25,25 g puhdasta d,1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni-happoa; saanto 67,3 %* Puhtaus 98,2 %, sp. 156-158°C.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9537770A | 1970-12-04 | 1970-12-04 | |
| US9537770 | 1970-12-04 | ||
| FI3029/71A FI55985C (fi) | 1970-12-04 | 1971-10-26 | Foerfarande foer framstaellning av 2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra |
| FI302971 | 1971-10-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773276A7 FI773276A7 (fi) | 1977-11-01 |
| FI60872B FI60872B (fi) | 1981-12-31 |
| FI60872C true FI60872C (fi) | 1982-04-13 |
Family
ID=26156661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773276A FI60872C (fi) | 1970-12-04 | 1977-11-01 | Vid framstaellning av 2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra anvaendbara di-(6-metoxi-2-naftyl)zink och 6-metoxi-2-naftylzinkhalogenider |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI60872C (fi) |
-
1977
- 1977-11-01 FI FI773276A patent/FI60872C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI60872B (fi) | 1981-12-31 |
| FI773276A7 (fi) | 1977-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3663584A (en) | Di-(6-methoxy-2-naphthyl)zinc and 6-methoxy-2-naphthylzinc halide | |
| JPH05208978A (ja) | １，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−α〕ピロール−１−カルボン酸エステルの５位のアロイル化方法 | |
| US3468939A (en) | 4- and 5-aryl-1-naphthaleneacetic acid compounds | |
| US3658863A (en) | 6-methoxy-2-naphthyl copper(i) | |
| US3975432A (en) | Process for preparing 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
| JP2005536559A (ja) | カルボン酸のニトロオキシアルキル置換エステルの製造法、その方法において有用な中間体およびその製造法 | |
| FI60872C (fi) | Vid framstaellning av 2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra anvaendbara di-(6-metoxi-2-naftyl)zink och 6-metoxi-2-naftylzinkhalogenider | |
| KR100224330B1 (ko) | 골관절 질환의 치료에 유용한 n-((4,5-디히드록시-및 4,5,8-트리히드록시-9,10-디히드로-9,10-디옥소-2-안트라센-일)카르보닐)아미노산 | |
| US3694476A (en) | (6-methoxy-2-napthyl) cadmium halide | |
| US3906038A (en) | 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)propionic acid | |
| EP0008446B1 (en) | Process for the preparation of carbazoles and novel carbazole derivatives utilized therein | |
| IL38023A (en) | Isoindoline derivatives and process for their preparation | |
| US3278600A (en) | alpha-amine-p-methoxyisobutyrophenone and salts thereof | |
| US3803245A (en) | Process for preparing 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid,and intermediate therefor | |
| FI56677C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av n-(dietylaminoetyl)-2-metoxi-4-amino-5-klorbensamid och dess farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter samt kvaternaera ammoniumsalter | |
| SU1250170A3 (ru) | Способ получени дихлоргидрата пирбутерола | |
| US4691062A (en) | Process for the production of 4-chloro-butanals | |
| JPS5919545B2 (ja) | 新規三環式かご状アミン化合物 | |
| GB2027022A (en) | Pyridoxine derivatives and their use | |
| US3704328A (en) | 4- and 5-aryl-1-naphthaleneethanol compounds | |
| IL42472A (en) | Dialkylaminoalkyl esters of 6-methoxy-2-naphthylpropionic acid and salts thereof and their preparation | |
| JP2706554B2 (ja) | ４―トリフルオロメチルアニリン誘導体及びその製造法 | |
| KR860001312B1 (ko) | 말론산 유도체의 제조방법 | |
| GB2142015A (en) | 2-(4-biphenylyl)-4-hexenoic acids | |
| JPS59137478A (ja) | メチル−２−テトラデシルグリシデ−トの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: SYNTEX PHARMACEUTICAL INTERNATIONAL |