FI60872C - Vid framstaellning av 2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra anvaendbara di-(6-metoxi-2-naftyl)zink och 6-metoxi-2-naftylzinkhalogenider - Google Patents

Description

rBl nn KUULUTUSJULKAISU 60872 JHg lbj (11) utläggningsskrift ouo 9 * C (45) Pater, iti ayönn :· · ly 13 34 1932 Patent raeddelat (S1) Kv.ik?/int.ci.3 C 07 P 3/06 // C 07 c 67/34*3 $(JO|V| |_p| f"Q (21) PK«nttihakMHM--Ptt«itaiM0ltnln| 77 3276 (22) Hakamitpttvt — AmBknlng*d«g 01.11.77 ' ' (23) Alkupllvt—Glltighutadag 26.10.71 (41) Tullut |ulklMlcsl — Bllvlt offantiig 01.11.7 7

Patentti- ia rekisterihallitus .... .... .... , . , ^ . ' . (44) Nihtiviktlpsnen ja kuuLlulkaltun pvm. — „

Patent- och registerstyrelsen ' Antökan utlagd oeh ucl.skrHttn pubikarad 31.12.81 (32)(33)(31) Pyy*·»/ «tuolkeui —Begird prloritet Ok .12.70 USA(US) 95377 (71) Syntex Pharmaceutical International Limited, Global House, Church Street, Hamilton 5, Bermuda(BM) (72) Francisco Alvarez, Palo Alto, California, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5M 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistuksessa käytettävät di-(6-metoksi-2-naftyyli)sinkki ja 6-metoksi-2-naftyylisinkkihalo-genidit - Vid framställning av 2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra användbara di-(6-metoxi-2-naftyl)zink och 6-metoxi-2-naftylzink-halogenider (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 3029/71 (patentti 559Ö5) -Avdelad fr&n ansokan 3029/71 (patent 559Ö5)

Keksinnön kohteena ovat 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistuksessa käytettävät yhdisteet, nimittäin di-(6-metoksi-2-naftyyli)sinkki tai 6-metok-si-2-naftyylisinkkihalogenidi, joiden kaava on JOO— CH0 _ 3 _|n jossa A on joko Zn, jolloin n on 2, tai ZnX, jossa X on bromi, jodi tai kloori, jolloin n on 1.

Hakemuksen 3029/71 mukainen menetelmä 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistamiseksi käsittää vaiheet, joissa di-(6-metoksi-2-naftyyli)sinkin tai 6-metok-si-2-naftyylisinkkihalogenidin (bromidin, jodidin tai kloridin)annetaan reagoida alemman alkyyli-2-halogeenipropionaatin (bromi-, jodi- tai kloori-) kanssa inertissä liuottimessa, kunnes alempi alkyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaatti muodo st uu; 2-(6-met oks i-2-naftyy1i)propionaat in 2 60872 esteriryhmä hydrolysoidaan; ja 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni-happo otetaan talteen reaktioseoksesta. Edullisesti tuote resolvoidaan, jotta saadaan d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo.

Mainittu menetelmä voidaan esittää seuraavalla kaaviolla: (I) L^/ (II) J2

COOR

CH.O

d (III) CH3

COOH

CH3°^ (IV)

Edellä olevissa kaavoissa R on alempi alkyyliryhmä ja X on bromi, jodi tai kloori.

Käsite "alempi alkyyli" käsittää primäärit, sekundaarit ja tertiäärit alkyyliryhmät, joilla on suora ja haarautunut ketju ja jotka sisältävät hiiliatomeja kuuteen asti. Esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, i-butyyli, t-butyyli, n-pentyyli, n-heksyyli ja niiden kaltaiset.

Kaavan III mukaiset yhdisteet valmistetaan antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen tai kaavan II mukaisen yhdisteen tai niiden sekoituksen reagoida alemman alkyyli-2-halogeenipropionaatin kans- 3 60872 sa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kunnes alempi alkyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaatti muodostuu.

Kaavan III mukaisten yhdisteiden hydrolysointi kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi voi tapahtua käsittelemällä emäksellä, mitä seuraa happamaksi tekeminen, tai käsittelemällä vahvalla hapolla.

Tunnetaan menetelmiä terapeuttisesti käytettävän 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon valmistamiseksi (ks. esim. ruotsalainen patentti n:o 352 069). On myös tunnettua valmistaa mainittu yhdiste di-(6-metoksi-2-naftyyli)kadmiumista (tai vastaavasta kadmiumhalogenidista) ja 2-bromipropionaatista, jolloin loppuvaiheena on esterihydrolyysi (ks. esim. norjalainen patentti n:o 129 566, joka vastaa suomalaista hakemusta 501/70, erikoisesti esimerkki 32).

On myös tunnettua, että sinkki muistuttaa kadmiumia, ja että se usein reagoi samalla tavalla kuin kadmium, mm. näiden metallien alkyylijohdannaiset reagoivat samalla tavalla.

Näinollen on yllättävää, että käytettäessä sinkkijohdannaista saadaan erittäin hyvä saanto, 50-70 % teoreettisesta, eli jopa 2-3 kertaa parempi saanto kuin käytettäessä tunnettua kadmiumjohdannaista. Uusi menetelmä on siten taloudellisempi kuin tunnettu menetelmä. Mainittakoon myös, että käytettäessä vastaavaa kuparijohdannaista (joka sekin muistuttaa kadmiumjohdannaista) saanto on hyvin huono, vain 1,39 ! Ei siis ole tekniikan tason perusteella ennustettavissa, että sinkkijohdan-nainen on erikoisen edullinen.

Ranskalaisessa patentissa 1 509 087 on selitetty menetelmä 6-metoksi-2-naftyylimagnesiumin valmistamiseksi, jota yhdistettä käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyn lähtöaineen valmistuksessa.

Edullinen lopputuote on d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo. Kaavan IV raukaisen yhdisteen optiseen jakamiseen päästään valikoivalla biologisella hajottamisella tai valmistamalla 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihaposta diastereo-isomeerisuoloja hajotetun optisesti aktiivisen amiiniemäksen, kuten kinkonidiinin kanssa ja erottamalla sitten nain syntyneet diastereo-isomeerisuolat fraktioivalla kiteyttämisellä. Erotetut diastereo-isomeerisuolat jaetaan sitten hapolla antamaan vastaava d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo.

Keksinnön kohteena olevia kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 6-metoksi-2-naftyylibromidista, -kloridista tai -jodidista menetelmällä, joka voidaan esittää seuraavalla kaaviolla: , 60872 (A) CIJ3° (B) Z Zn

CH3°^C3CD

3 (I) L (II) _ 2

Edellä olevissa kaavoissa X tarkoittaa samaa kuin edellä.

Kaavan A mukaiset yhdisteet ovat kaikki tunnettuja yhdisteitä. Kaavan B mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan A mukaiset yhdisteet reagoimaan magnesiumin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten eetteriliuottimessa, esim. tetra-hydrofuraanissa korotetussa lämpötilassa. Kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä valmistetaan antamalla kaavan B yhdisteiden reagoida sinkkihalogenidin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten hiili-vety-liuottimessa korotetussa lämpötilassa. Muodostuuko kaavan I mukainen yhdiste vaiko kaavan II mukainen yhdiste riippuu reaktiossa käytetyn sinkkihalogenidin määrästä; yksi mooliekvivalentti sink-kiyhdistettä antaa ensisijaisesti kaavan I mukaista yhdistettä, puolen mooliekvivalentin antaessa kaavan II mukaista yhdistettä. Valitsemalla sinkkihalogenidin määräksi 0,5-1 mooliekvivalenttia, saadaan kaavan I ja II mukaisten yhdisteiden seoksia, jos niin halutaan .

Kaavan IV mukaisella yhdisteellä on tulehdusta ehkäisevä, kipua lievittävä ja kuumetta alentava vaikutus, ja sitä voidaan täten käyttää tulehdusten, kipujen ja kuumeen käsittelyyn. Voidaan esimerkiksi hoitaa lihaksiston, nivelien ja muiden kudosten tulehdustiloja. Tällä yhdisteellä voidaan niinmuodoin hoitaa sairauksia, joille tulehtuminen on ominaista, kuten reumatismia, aivotärähdystä, haavaumia, niveltulehdusta, luunmurtumia, jälki-traumaat-tisia tiloja ja kihtiä.

5 60872

Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1

Liuos, jossa on 11,3 g 2-bromi-6-metoksinaftaleenia 30ml:ssa bentseeniä, kaadetaan hitaasti 1,2 g:aan magnesiumlastuja 20 ml:ssa bentseeniä palautusjääh-dytyslämpötilassa typpiatmosfäärissä. Saatuun 6-metoksi-2-naftyylimagnesium-bromidiliuokseen 50 ml:ssa bentseeniä lisätään typpiatmosfäärissä 3,1*+ g vedetöntä sinkkikloridia. Seoksen lämpötila pidetään 25~30°C:ssa yksi tunti, jolloin saadaan di-(6-metoksi-2-naftyyli)sinkki-liuos. Saatua liuosta voidaan käyttää suoraan 2-(6-metoksi-2-naftyyli) propionihapon valmistukseen. Liuoksesta voidaan myös eristää yhdiste sinänsä tunnetulla tavalla. NMR-analyysi on: &3>85 (3H gingletti, CH^O); 7>0~7>8 (6H, multipletti, aromaattinen vety); IR(CDC1 )cm-1: 125°’ 1350’ 139°* ll+7°» 1500’ 16°°’ 1630’ 2Ö9°’ 298°’ 300°*

Lopputuotteen valmistus

Edellä saatuun liuokseen lisätään 9*96 g etyyli-2-bromipropionaattia 5 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Reaktioseoksen lämpötila pidetään 50-55°C:ssa 15 tuntia, typpiatmosfäärissä, ja reaktioseos sekoitetaan sitten 175 ml:aan 1,5-n kloori-vetyhappoliuosta, jossa on 65 ml metyleenikloridia. Seos suodatetaan, ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesipitoinen happokerros uutetaan vielä kahdella 30 ml:n erässä metyleenikloridia, ja metyleenikloridiuutteet yhdistetään, pestään 50 ml:11a vettä ja liuottimet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaattia.

Liuos, jossa on 6,0 g kaliumhydroksidia, 6 ml vettä ja 60 ml metanolia, lisätään etyyli-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionaattiin, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1+5 minuuttia, jäähdytetään ympäristön lämpötilaan, tehdään happameksi ja kaadetaan 60 ml:aan vettä. Metanoli poistetaan haihduttamalla tyhjössä, ja saatu liuos uutetaan kahdella 60 ml:n annoksella metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridi-uutteet haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo, sp. 150-151°C.

Saatu dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo (230 g) liuotetaan i+,6 litraan lämmintä metanolia. Saatua liuosta keitetään, kunnes se samenee; sitten lisätään riittävästi metanolia liuoksen uudelleen kirkastamiseksi. Tämä kuuma liuos lisätään liuokseen, jossa on 296 g kinkonidiinia ja 7^ litraa metanolia kuumennettuna n. 60 C:seen, samalla sekoittaen, ja saadun seoksen annetaan sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan kahden tunnin aikana. Kun reaktioseos on saavuttanut huoneen lämpötilan, sitä sekoitetaan vielä kaksi tuntia ja suodatetaan sitten. Erottunut kiinteä aine pestään usealla annoksella kylmää metanolia ja kuivataan.

100 g kinkonidiinisuolan kiteitä lisätään sekoittaen seokseen, jossa on 600 ml etyyliasetaattia ja 1+50 ml 2-n kloorivetyvesiliuosta. Kun seosta on sekoitettu kaksi tuntia, etyyliasetaattikerros erotetaan ja pestään neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan d-2-(6-metoksi-2-naftyyli )propionihappoa.

60872 6

Esimerkki 2

Lisätään 26,3 g (0,19^ moolia) vedetöntä sinkkikloridia (typpiatmosfääris-sä) lämpimään (L2°C) 6-metoksi-2-naftyylimagnesiumbromidiliuokseen (200 ml; valmistettu kuten esimerkissä 1 on selitetty. Pidetään reaktioseos noin 65°0:ssa, kunnes magnesium-sinkki-vaihtoreaktio on päättynyt ja jäähdytetään sitten l42°C:een. Liuoksesta voidaan eristää 6-metoksi-2-naftyyli-sinkkikloridi sinänsä tunnetulla tavalla. NMR-analyysi: S3,85 (3H, singletti, CH^O); 7»0~7,8 (6H, multipletti, aromaattinen vety); IR(CDC1 )cm_1: 130°» 135°» 138o> 1^35> 1U70, 1500, 1600, 1630, 2880, 2960, 3000.

Lopputuotteen valmistus it0,0 g (0,221 moolia) etyyli-2-bromipropionaattia 9 ml:ssa (7,92 g) vedetöntä bentseeniä lisätään hitaasti (12 minuutin aikana) lj2°C:iseen liuokseen, jossa on 6-metoksi-2-naftyylisinkkikloridia. Sekoitetaan liuosta voimakkaasti 50~55°C:ssa 6 tuntia typpiatmosfäärissä. Jäähdytetään seosta 6-10°C:een ja lisätään (typpiatmosfäärissä) 10,0 ml (11,9 g) 3T~% suolahappoa 90 ml:ssa vettä, ja sekoitetaan 5 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Suodatetaan dimeeri sivutuote eroon, ja pestään reaktioastia ja suodatuskakku 150 ml:ssa vedetöntä bentseeniä ja lopuksi 50 ml:11a vettä. Päällimmäinen (orgaaninen) faasi erotetaan vesi-faasista ja pestään 150 ml:11a vettä. Erotetaan orgaaninen faasi pesuvedestä ja väkevöidään se tislaamalla normaalipaineessa, jolloin saadaan 350 ml väkevää liuosta. Tähän lisätään 30 g kaliumhydroksidia 20 ml:ssa vettä, ja lisätään sitten 50 ml metanolia (typpiatmosfäärissä). Sekoitetaan voimakkaasti palautus-jäähdytyslämpöt liassa (typpi atmosfääri ) 3 tuntia, ja jäähdytetään i+O^ieen.

Lisätään 200 ml vettä ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 minuuttia, jonka jälkeen vesifaasi erotetaan. Orgaaninen faasi uutetaan kaliumhydroksidiliuoksella (1,5 g 50 ml:ssa vettä). Vesifaasit yhdistetään ja pestään 50 ml:11a bentseeniä. Saatu vesiliuos lisätään hitaasti (15~30 minuuttia) jäähdytettyyn (15-20°C), sekoitettuun liuokseen, jossa on 38 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 100 ml vettä. Suspensio jäähdytetään 15°C:een (sekoittaen), suodatetaan ja pestään ionittomalla vedellä, kunnes suodos on vapaa kloridi-ioneista. Tuote kuivataan yli yön tyhjössä lämpötilassa alle 80°C, jolloin saadaan 35»3 g raakaa d,l-2-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa; saanto 76,7 %· Puhtaus 90,7 %> sp. 13U-155°C.

30 g edellä saatua raakaa d,l-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa lisätään 150 ml:aan metanolia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 minuuttia. Lisätään 150 ml vettä ja sekoitetaan suspensio palautustislauslämpötilassa 2 tunnin ajan. Suspensio jäähdytetään 20°C:een, sekoitetaan vielä 15 minuuttia, ja suodatetaan ja pestään kahdesti 75 ml:lla metanoli-vettä (1:1, tilavuusosia). Tuote kuivataan tyhjössä alle 80°C lämpötilassa. Sekoitetaan 26,5 g saatua raakaa tuotetta 132,5 ml:aan tolueenia. Seosta lämmitetään 90-95°C:een ja pidetään mainitussa lämpötilassa noin 3 minuutin ajan, jonka jälkeen jäähdytetään seos 20°C

τ 60872 samalla voimakkaasti sekoittaen, ja sekoitetaan vielä 30 minuutin ajan 20°C:ssa. Suodatetaan, pestään kahdesti 37 ml :11a tolueenia ja kuivataan tyhjössä alle 8o°C:ssa, jolloin saadaan 25,25 g puhdasta d,1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni-happoa; saanto 67,3 %* Puhtaus 98,2 %, sp. 156-158°C.