ES2234802T3 - Procedimiento para la ciclacion de acidos 4-amino-2- halogenobutiricos opticamente activos. - Google Patents

Procedimiento para la ciclacion de acidos 4-amino-2- halogenobutiricos opticamente activos.

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ES2234802T3
ES2234802T3 ES01902737T ES01902737T ES2234802T3 ES 2234802 T3 ES2234802 T3 ES 2234802T3 ES 01902737 T ES01902737 T ES 01902737T ES 01902737 T ES01902737 T ES 01902737T ES 2234802 T3 ES2234802 T3 ES 2234802T3
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Yasuhiro Saka
Tatsuya Honda
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Abstract

Procedimiento para la producción del ácido azetidin-2-carboxílico ópticamente activo de fórmula general (2): en la fórmula, * indica un átomo de carbono asimétrico, que comprende ciclar un ácido 4-amino-2- halogenobutírico ópticamente activo de fórmula general (1): en la fórmula, X representa un átomo de halógeno y * indica un átomo de carbono asimétrico, en presencia de un óxido de un metal alcalinotérreo, hidróxido de magnesio o una amina orgánica.

Description

Procedimiento para la ciclación de ácidos 4-amino-2-halogenobutíricos ópticamente activos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento para producir el ácido azetidin-2-carboxílico ópticamente activo, que presenta valor como un producto intermedio en la producción de productos farmacéuticos o similares, mediante la ciclación del ácido 4-amino-2-halogenobutírico ópticamente activo.
Antecedentes de la técnica
Se conocen los siguientes procedimientos para la producción de ácido azetidin-2-carboxílico mediante la utilización de la reacción de ciclación de un ácido 4-amino-2-halogenobutírico.
(1) Un procedimiento que comprende someter ácido clorhídrico-ácido nitroso para que actúe sobre el ácido (S)-2,4-diaminobutírico para dar el ácido (S)-4-amino-2-clorobutírico y, después, calentándolo en una disolución acuosa de hidróxido de bario para dar el ácido (R)-azetidin-2-carboxílico (Biochemical Journal, 64, 323 (1956)).
(2) Un procedimiento que comprende someter sulfato de dimetilo para que actúe sobre pirrolidin-2-ona para producir metoxiimina, bromándolo con N-bromosuccinimida, hidrolizando el mismo a ácido DL-4-amino-2-bromobutírico y tratándolo con calor en una disolución acuosa de hidróxido de bario o hidróxido de sodio para producir ácido DL-azetidin-2-carboxílico (Agricultural and Biological Chemistry, 37, 649 (1973)).
Sin embargo, los procedimientos descritos anteriormente presentan los siguientes inconvenientes.
En el procedimiento (1), en el que la reacción de ciclación se lleva a cabo mediante calentamiento a alta temperatura en una disolución acuosa de hidróxido de bario, el compuesto ópticamente activo experimenta racemización hasta reducirse drásticamente la pureza óptica del producto. En el producto con una pureza óptica tan drásticamente reducida, generalmente uno de los enantiómeros no es deseado y se requiere una resolución óptica o procedimiento similar para mejorar la pureza óptica. Además, el enantiómero no deseado así separado debe desecharse a menos que esté disponible un método de racemización rentable, con el resultado de que el procedimiento no es rentable y no se presta bien por sí mismo a una producción comercial.
En el procedimiento (2), el producto ácido azetidin-2-carboxílico es un compuesto racémico y la resolución de este compuesto racémico es necesaria para obtener el compuesto ópticamente activo. Además, tras la resolución el enantiómero no deseado debe desecharse a menos que esté disponible un método de racemización rentable, de modo que este procedimiento no es económico y no se presta bien por sí mismo a una producción comercial.
Sumario de la invención
En vista del estado de la técnica anterior, la presente invención tiene por objeto proporcionar un procedimiento eficaz, económico y comercialmente rentable para producir un ácido azetidin-2-carboxílico ópticamente activo.
Los inventores de la presente invención hicieron muchas investigaciones para superar los inconvenientes mencionados anteriormente y finalmente desarrollaron la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de ácido azetidin-2-carboxílico ópticamente activo de fórmula general (2):
1
(en la que * indica un átomo de carbono asimétrico) que comprende la ciclación de un ácido 4-amino-2-halogenobutírico ópticamente activo representado por la fórmula general (1):
2
(en la que X representa un átomo de halógeno; * indica un átomo de carbono asimétrico) en presencia de un óxido de un metal alcalinotérreo (hidróxido de magnesio) o de una amina orgánica. Según la presente invención, se proporciona un procedimiento para la producción de ácido azetidin-2-carboxílico ópticamente activo con un elevado rendimiento óptico.
La presente invención se describe ahora en detalle.
Descripción de la invención
El material de partida de la invención, concretamente un ácido 4-amino-2-halogenobutírico ópticamente activo, puede ser cualquiera del compuesto puro (R) y el compuesto puro (S) o una mezcla de esos compuestos que contiene cualquier enantiómero en exceso, pero para la producción de ácido azetidin-2-carboxílico ópticamente activo se prefiere, por supuesto, el material de alta pureza óptica. Además, el átomo de halógeno del dicho ácido 4-amino-2-halogenobutírico ópticamente activo puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, pero es preferiblemente un átomo de cloro o de bromo.
Como tal ácido 4-amino-2-halogenobutírico ópticamente activo, puede obtenerse por ejemplo, ácido (S)-4-amino-2-clorobutírico, a partir del ácido (S)-2,4-diaminobutírico mediante el procedimiento descrito en Biochemical Journal, 64, 323 (1956). Además, mediante el procedimiento descrito en el documento JPA Hei-11-169620, puede hidrolizarse un éster de ácido (R)-4-amino-2-halogenobutírico en una disolución acuosa de un mineral ácido, para producir una disolución de hidrolizado que contiene un ácido (R)-4-amino-2-halogenobutírico. Esta disolución de hidrolizado puede neutralizarse con una base de metal alcalino, por ejemplo, y directamente someterse a la reacción de ciclación o la disolución neutralizada puede purificarse posteriormente mediante cromatografía en columna de intercambio iónico, para aislar el ácido (R)-4-amino-2-halogenobutírico ópticamente activo.
El ácido 4-amino-2-halogenobutírico ópticamente activo de fórmula general (1), así obtenido, puede ciclarse en presencia de una base, tal como un óxido de un metal alcalinotérreo, hidróxido de magnesio, o una amina orgánica para producir el ácido azetidin-2-carboxílico ópticamente activo de fórmula general (2) con un buen rendimiento óptico.
El óxido de un metal alcalinotérreo que puede usarse en la reacción de ciclación incluye, por ejemplo, óxido de magnesio, óxido de calcio y óxido de bario, siendo particularmente preferido el óxido de magnesio.
En el caso de la amina orgánica, puede usarse ventajosamente una amina secundaria o una amina terciaria. Entre los ejemplos preferidos se encuentran las alquilaminas secundarias tales como dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina, dibutilamina, diisobutilamina, di-sec-butilamina, di-terc-butilamina, dipentilamina, dihexilamina, diheptilamina, dioctilamina, diciclohexilamina; cicloalquilaminas secundarias tales como piperidina, piperazina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina; arilamidas secundarias tales como difenilamina, ditolilamina; arilalquilaminas secundarias tales como dibencilamina; alquilaminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, triisopropilamina, tributilamina, triisobutilamina, diisopropiletilamina, diisobutilmetilamina, N,N-dietil-terc-octilamina; cicloalquilaminas terciarias tales como 4-(dimetilamino)-1,2,2,6,6-pentametilpiperidina; arilaminas terciarias tales como trifenilamina, tritolilamina; arilalquilaminas terciarias tales como tribencilamina; cicloaminas policíclicas terciarias tales como 1,8-diazabiciclo[4.5.0]undeceno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; y aminoalcoholes terciarios tales como N,N-dimetiletanolamina, N,N-dietiletanolamina, N,N-dipropiletanolamina, aunque se prefieren particularmente diisopropilamina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[4.5.0]undeceno y N,N-dimetiletanolamina.
El nivel de uso de dicha base no está limitado particularmente pero la reacción de ciclación puede llevarse a cabo generalmente en presencia de 1 a 30 equivalentes molares de la base con relación al ácido 4-amino-2-halogenobutírico (1) ópticamente activo. El nivel generalmente preferido es de 1 a 10 equivalentes molares.
Generalmente, se utiliza un disolvente para la reacción de ciclación anterior. Preferiblemente, este disolvente es agua o una mezcla de agua y un disolvente orgánico soluble en agua que sea fácilmente miscible con agua. El disolvente orgánico soluble en agua mencionado anteriormente incluye metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico, acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida, por mencionar sólo algunos ejemplos. El disolvente orgánico puede usarse en una proporción del 1 al 100% en volumen, preferentemente del 1 al 50% en volumen, con relación al agua.
La concentración del ácido 4-amino-2-halogenobutírico (1) ópticamente activo en el sistema de la reacción de ciclación es generalmente del 0,5 al 50% en peso, preferentemente del 1 al 30% en peso.
La temperatura de la reacción de ciclación varía con los diferentes tipos de base usada pero se encuentra normalmente dentro del intervalo entre el punto de congelación y el punto de ebullición del disolvente de la reacción, concretamente agua o una mezcla de agua y un disolvente orgánico soluble en agua. Para permitir que la reacción llegue a completarse en un tiempo corto, la reacción se lleva a cabo preferiblemente a alta temperatura, pero para evitar la racemización durante la reacción, la temperatura de reacción es preferentemente baja. Por lo general, la temperatura de reacción es de 30 a 100ºC, más preferentemente de 50 a 100ºC.
El tiempo de la reacción de ciclación depende del tipo y equivalente de dicha base y de la temperatura de reacción, pero suponiendo que la temperatura de reacción es de 80 a 100ºC, por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo normalmente hasta su finalización en aproximadamente de 20 minutos a aproximadamente 12 horas.
Aunque la reacción de ciclación puede llevarse a cabo en las condiciones anteriores, la reacción de ciclación es una reacción de ciclación-sustitución que implica una inversión estereoquímica del sustituyente de halógeno en la posición 2 del ácido 4-amino-2-halogenobutírico (1) ópticamente activo y da lugar a la forma (R) del ácido azetidin 2- carboxílico, a partir de la forma (S) del compuesto de partida o a la forma (S) del ácido azetidin 2-carboxílico, a partir de la forma (R) del compuesto de partida. Además, ajustando las condiciones de reacción con criterio, el rendimiento óptico de esta reacción de ciclación puede aumentarse hasta un 90% o más. El término "rendimiento óptico" usado en el presente documento significa el porcentaje de la pureza óptica (exceso enantiomérico, % ee) del producto de reacción ácido azetidin-2-carboxílico ópticamente activo con relación a la pureza óptica (exceso enantiomérico, % ee) del material de partida ácido 4-amino-2-halogenobutírico ópticamente activo.
En lo referente al aislamiento del producto de reacción después de completarse la reacción de ciclación anterior, tomando como ejemplo el caso en el que se usa una base inorgánica, el ácido azetidin-2-carboxílico ópticamente activo objetivo puede aislarse mediante neutralización de la base con un ácido en primer lugar y purificación de la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna de intercambio iónico. En el caso en que se use una amina orgánica, el ácido azetidin-2-carboxílico ópticamente activo puede aislarse sometiendo la mezcla de reacción a una separación de fases para eliminar la amina orgánica residual en forma de una fase orgánica y a continuación purificando la fase acuosa mediante cromatografía en columna de intercambio iónico. Además, cuando sea necesario, la pureza óptica puede aumentarme mediante cristalización.
Además, la mezcla de la reacción de ciclación puede someterse directamente a una reacción de protección de amino evitando el aislamiento del producto de ciclación y el derivado de ácido azetidin-2-carboxílico ópticamente activo y con amino protegido resultante se aísla mediante un procedimiento de rutina tal como extracción, concentración, cromatografía y/o cristalización.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención más detalladamente sin definir el alcance de la invención.
Ejemplo 1
Se añadieron 157,2 mg de óxido de magnesio a 27,6 ml de una disolución acuosa que contenía 350,8 mg de ácido (R)-4-amino-2-clorobutírico (pureza óptica del 78,4% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC durante 3 horas. Sin aislar el ácido (S)-azetidin-2-carboxílico formado en la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 2,5 ml de dicarbonato de di-terc-butilo y la reacción se llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación para obtener ácido (S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico (rendimiento del 60,2%, pureza óptica del 76,3% de ee, rendimiento óptico del 97,3%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 9H), 2,40-2,60 (sa, 2H), 3,80-4,00 (sa, 2H), 4,80 (t, 1H)
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 19,9, 28,3, 47,2, 60,4, 81,6, 157,3, 173,5
El rendimiento se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución usando un producto de alta pureza del ácido (S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico como patrón. La pureza óptica se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución en las siguientes condiciones.
HPLC (condición para análisis de la pureza óptica)
Columna: Chiral Cell OD-R (Daicel), 4,6 mm de diámetro in. \times 25 cm de longitud
Eluyente: disol. ac. de acetonitrilo / ácido perclórico (pH 2,0) = 1/6
Velocidad de flujo de la columna: 0,7 ml/min.
Temperatura de la columna: 30ºC
Longitud de onda de detección: UV 210 nm
Tiempo de retención:
Ácido (S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico: aproximadamente 35 min.; ácido (R)-N-(terc-butoxicarbonil)-azetidin-2-carboxílico: aproximadamente 40 min.
Ejemplo 2
Se añadieron 232,8 mg de óxido de magnesio a 6,85 ml de una disolución acuosa que contenía 365,4 mg de ácido (R)-4-amino-2-clorobutírico (pureza óptica del 94,2% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC durante 7 horas. Sin aislar el ácido (S)-azetidin-2-carboxílico formado en la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 1,13 mg de carbonato de sodio y 1,2 ml de dicarbonato de di-terc-butilo y la reacción se llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó entonces por destilación para obtener ácido (S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico (rendimiento del 34,8%, pureza óptica del 90,0% de ee, rendimiento óptico del 96,8%). El rendimiento y la pureza óptica se determinaron de la misma forma que en el ejemplo 1.
Ejemplo 3
Se añadieron 1,43 ml de diisopropilamina a 27,6 ml de una disolución acuosa que contenía 350,8 mg de ácido (R)-4-amino-2-clorobutírico (pureza óptica del 78,4% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC durante 3 horas. Sin aislar el ácido (S)-azetidin-2-carboxílico formado en la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 2,5 ml de dicarbonato de di-terc-butilo y la reacción se llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación para obtener ácido (S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico (rendimiento del 55,2%, pureza óptica del 75,7% de ee, rendimiento óptico del 96,5%). El rendimiento y la pureza óptica se determinaron de la misma forma que en el ejemplo 1.
Ejemplo 4
Se añadieron 1,77 ml de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina a 30,5 ml de una disolución acuosa que contenía 348,0 mg de ácido (R)-4-amino-2-clorobutírico (pureza óptica del 92,9% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC durante 2,75 horas. Sin aislar el ácido (S)-azetidin-2-carboxílico formado en la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 2,6 ml de dicarbonato de di-terc-butilo y la reacción se llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación para obtener ácido (S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico (rendimiento del 57,3%, pureza óptica del 88,6% de ee, rendimiento óptico del 95,3%). El rendimiento y la pureza óptica se determinaron de la misma forma que en el ejemplo 1.
Ejemplo 5
Se añadieron 1,83 ml de diisopropiletilamina a 30,8 ml de una disolución acuosa que contenía 361,8 mg de ácido (R)-4-amino-2-clorobutírico (pureza óptica del 92,9% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC durante 4 horas. Sin aislar el ácido (S)-azetidin-2-carboxílico formado en la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 1,3 ml de dicarbonato de di-terc-butilo y la reacción se llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación para obtener ácido (S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico (rendimiento del 48,1%, pureza óptica del 89,0% de ee, rendimiento óptico del 95,8%). El rendimiento y la pureza óptica se determinaron de la misma forma que en el ejemplo 1.
Ejemplo 6
Se añadieron 1,57 ml de 1,8-diazabiciclo[4.5.0]undeceno a 30 ml de una disolución acuosa que contenía 375,5 mg de ácido (R)-4-amino-2-clorobutírico (pureza óptica del 92,9% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC durante 3,5 horas. Sin aislar el ácido (S)-azetidin-2-carboxílico formado en la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 1,3 ml de dicarbonato de di-terc-butilo y la reacción se llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación para obtener ácido (S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico (rendimiento del 49,4%, pureza óptica del 87,1% de ee, rendimiento óptico del 93,8%). El rendimiento y la pureza óptica se determinaron de la misma forma que en el ejemplo 1.
Ejemplo 7
Se añadieron 1,09 ml de N,N-dimetiletanolamina a 30 ml de una disolución acuosa que contenía 374,1 mg de ácido (R)-4-amino-2-clorobutírico (pureza óptica del 92,9% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC durante 3,5 horas. Sin aislar el ácido (S)-azetidin-2-carboxílico formado en la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 1,3 ml de dicarbonato de di-terc-butilo y la reacción se llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación para obtener ácido (S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico (rendimiento del 32,3%, pureza óptica del 86,8% de ee, rendimiento óptico del 93,4%). El rendimiento y la pureza óptica se determinaron de la misma forma que en el ejemplo 1.
Ejemplo 8
Se añadieron 1,50 ml de trietilamina a 27,6 ml de una disolución acuosa que contenía 350,8 mg de ácido (R)-4-amino-2-clorobutírico (pureza óptica del 78,4% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC durante 3 horas y 20 minutos. Sin aislar el ácido (S)-azetidin-2-carboxílico formado en la mezcla de reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 1,3 ml de dicarbonato de di-terc-butilo y la reacción se llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación para obtener ácido (S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico (rendimiento del 51,1%, pureza óptica del 71,2% de ee, rendimiento óptico del 90,8%). El rendimiento y la pureza óptica se determinaron de la misma forma que en el ejemplo 1.
Ejemplo comparativo 1
Se añadieron 43,4 g de hidróxido de bario octahidratado a 400 ml de una disolución acuosa que contenía 9,36 g de ácido (R)-4-amino-2-clorobutírico (pureza óptica del 78,4% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC durante 2 horas. Sin aislar el ácido (S)-azetidin-2-carboxílico formado en la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se ajustó a pH 7,0 con ácido clorhídrico concentrado y se añadieron consecutivamente a la mezcla de reacción 50,5 g de carbonato de sodio y 31,6 g de dicarbonato de di-terc-butilo. La reacción se llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación para obtener ácido (S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico (rendimiento del 52,6%, pureza óptica del 63,7% de ee, rendimiento óptico del 81,3%). El rendimiento y la pureza óptica se determinaron de la misma forma que en el ejemplo 1.
Ejemplo comparativo 2
Se añadieron 11 g de hidróxido de sodio a 400 ml de una disolución acuosa que contenía 9,36 g de ácido (R)-4-amino-2-clorobutírico (pureza óptica del 78,4% de ee) y la reacción se llevó a cabo a 90ºC durante 4 horas. Sin aislar el ácido (S)-azetidin-2-carboxílico formado en la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se ajustó a pH 7,0 con ácido clorhídrico concentrado y se añadieron consecutivamente a la mezcla de reacción 64,9 g de carbonato de sodio y 31,6 g de dicarbonato de di-terc-butilo. La reacción se llevó a cabo posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla de reacción se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico 6N y se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación para obtener ácido (S)-N-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-carboxílico (rendimiento del 48,0%, pureza óptica del 56,4% de ee, rendimiento óptico del 71,9%). El rendimiento y la pureza óptica se determinaron de la misma forma que en el ejemplo 1.
Ejemplo de referencia 1
Síntesis de ácido (R)-4-amino-2-clorobutírico
Se disolvieron 38 g de (R)-4-amino-2-clorobutirato de metilo (pureza óptica del 79,1% de ee) en 1900 ml de ácido sulfúrico acuoso 1M, y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 72 horas. Esta mezcla de reacción se neutralizó con 210 g de carbonato de sodio, mediante lo cual se obtuvo una disolución acuosa de ácido (R)-4-amino-2-clorobutírico con rendimiento cuantitativo (pureza óptica del 78,4% de ee). Esta mezcla de reacción se sometió directamente a la reacción de ciclación.
Ejemplo de referencia 2
Se disolvieron 4,53 g de (R)-4-amino-2-clorobutirato de metilo (pureza óptica del 94,2% de ee) en 45 ml de ácido sulfúrico acuoso 1M, y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 48 horas como en el ejemplo de referencia 1. Esta mezcla de reacción se neutralizó con carbonato de sodio para dar una disolución acuosa de ácido (R)-4-amino-2-clorobutírico con rendimiento cuantitativo (pureza óptica del 94,2% de ee). Esta mezcla de reacción se sometió a la reacción de ciclación, diluida en cada momento de uso.
Aplicabilidad industrial
Según el procedimiento de producción de la invención, puede ciclarse un ácido 4-amino-2-halogenobutírico ópticamente activo en presencia de un óxido de un metal alcalinotérreo, hidróxido de magnesio, o de una amina orgánica para producir el ácido de azetidin-2-carboxílico ópticamente activo con rendimiento óptico de hasta el 90% o mayor, con buena eficiencia, conveniencia y ventaja comercial.

Claims (7)

1. Procedimiento para la producción del ácido azetidin-2-carboxílico ópticamente activo de fórmula general (2):
3
en la fórmula, * indica un átomo de carbono asimétrico,
que comprende ciclar un ácido 4-amino-2-halogenobutírico ópticamente activo de fórmula general (1):
4
en la fórmula, X representa un átomo de halógeno y * indica un átomo de carbono asimétrico,
en presencia de un óxido de un metal alcalinotérreo, hidróxido de magnesio o una amina orgánica.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el óxido de un metal alcalinotérreo es óxido de magnesio.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la amina orgánica es una amina secundaria o una amina terciaria.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la amina secundaria es 2,2,6,6,-tetrametilpiperidina o diisopropilamina y la amina terciaria es diisopropiletilamina, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[4.5.0]undeceno o N,N-dimetiletanolamina.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el átomo de halógeno es un átomo de cloro o de bromo.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se usa agua o una mezcla de agua y un disolvente orgánico soluble en agua como disolvente para la reacción de ciclación.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el rendimiento óptico de la reacción de ciclación no es inferior al 90%.
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