ES2215624T3 - Procedimiento para la preparacion de 3-hidroxitetrahidrofurano. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 3-hidroxitetrahidrofurano.Info
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Abstract
Un procedimiento para producir un 3- hidroxitetrahidrofurano, mediante la reducción de un éster de ácido 4-halo-3- hidroxibutírico con la **fórmula** en la que R representa un grupo protector que forma grupo éster y X representa un átomo de halógeno y mediante la ciclización del 4-halo-1, 3-butanodiol resultante.
Description
Procedimiento para la preparación de
3-hidroxitetrahidrofurano.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la producción de un
3-hidroxitetrahidrofurano, en particular un
3-(S)-hidroxitetrahidrofurano ópticamente activo de
alta calidad, de una forma simple, fácil e industrialmente ventajosa
y con un elevado rendimiento.
El 3-hidroxitetrahidrofurano es
un compuesto de gran valor como compuesto intermedio sintético de
compuestos medicinales y agroquímicos. La tecnología conocida para
la producción del mismo comprende la reducción de un éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico,
que se encuentra fácilmente disponible y la ciclización del
4-halo-1,3-butanodiol
resultante. De forma específica, se conocen procedimientos de
producción de 3-hidroxitetrahidrofurano que
comprenden la reducción de un éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
con borohidruro de sodio en un disolvente orgánico miscible con
agua, tal como tetrahidrofurano (denominado en lo sucesivo THF) y la
ciclización del
4-halo-1,3-butanodiol
resultante en una disolución acuosa de ácido clorhídrico para dar
3-hidroxitetrahidrofurano [por ejemplo la
publicación Kokai de solicitud de patente japonesa
Hei-09-77759; Liebigs Ann./Recl.,
página 1877 (1997)].
Las etapas implicadas en un procedimiento de
producción típico entre estos son como sigue:
Etapa
1
Reducción de
4-cloro-3-hidroxibutirato
de etilo con borohidruro de sodio en THF;
Etapa
2
Adición de una disolución acuosa de ácido
clorhídrico al residuo de la concentración de la mezcla de reacción,
extracción de la mezcla con acetato de etilo, deshidratación del
extracto con un desecante sólido, separación del desecante mediante
filtración y eliminación del disolvente extractante mediante
concentración, para dar
4-cloro-1,3-butanodiol
en forma de un aceite;
Etapa
3
Disolución de este aceite en una disolución
acuosa de ácido clorhídrico y calentamiento de la disolución para
provocar la ciclización;
Etapa
4
Neutralización de la mezcla de reacción,
eliminación del agua mediante concentración, adición de metanol al
residuo y eliminación de la sal inorgánica precipitada mediante
filtración y
Etapa
5
Concentración y destilación del filtrado para
recuperar el 3-hidroxitetrahidrofurano.
Sin embargo, semejante procedimiento requiere
complicadas etapas de procedimiento tales como una multitud de
procedimientos de concentración y de separación
sólido-líquido. Si se omite un procedimiento de
concentración y se añade agua directamente a la mezcla de reacción,
se formará un disolvente mezclado que estará compuesto del
disolvente y de agua, ya que el disolvente es miscible con agua.
Las investigaciones hechas por los inventores de la presente
invención revelaron que si a continuación se lleva a cabo la
reacción de ciclización en dicho disolvente, son inevitables
resultados desfavorables, por ejemplo disminuye la velocidad de
reacción y aumenta el contenido de impurezas. Por tanto, al llevar
a cabo la reacción de reducción usando un disolvente orgánico
miscible con agua, es esencial interponer una etapa de eliminación
de este disolvente orgánico antes de la adición de agua a la mezcla
de reacción. Así, los procedimientos de la técnica anterior son de
baja productividad y no se puede decir que sean completamente
adecuados para la producción comercial.
Además, en los procedimientos de la técnica
anterior, en general el rendimiento en la etapa de reducción es del
86% y el rendimiento en la etapa de ciclización es de entre el 68 y
el 79%, por lo tanto el rendimiento del producto deseado es de
entre el 58 y el 68%. Estas cifras no son necesariamente
satisfactorias. Los procedimientos de la técnica anterior tienen
problemas adicionales en lo que respecta a la calidad del producto
deseado; se sabe que, en la reacción de reducción, se forma como
subproducto
3,4-epoxi-1-butanol
(siendo el rendimiento de subproducto aproximadamente entre el 16 y
el 21%; publicación Kokai de solicitud de patente japonesa
Hei-02-174733) y en la reacción de
ciclización, 2, se forma como subproducto
2,5-dihidrofurano [siendo el rendimiento de
subproducto aproximadamente un 15%; Liebigs Ann./Recl., página 1877
(1997)].
Tal y como se mencionó anteriormente, en el
estado de la técnica, no se conocen procedimientos simples, fáciles
y eficientes, sin hablar de procedimientos que se puedan llevar a
cabo a escala comercial con provecho, para la producción de
3-hidroxitetrahidrofurano de alta calidad con
elevado rendimiento mediante educción de un éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
y ciclización del
4-halo-1,3-butanodiol
resultante. En vista del estado de la técnica anterior, es un
objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento
simple, fácil e industrialmente ventajoso para la producción de
3-hidroxitetrahidrofurano (3) de alta calidad
mediante la reducción de un éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
(1) y la ciclización del
4-halo-1,3-butanodiol
(2) resultante.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la producción de un
3-hidroxitetrahidrofurano con la fórmula general
(3):
mediante la reducción de un éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
con la fórmula general
(1):
en la que R representa un grupo protector que
forma grupo éster y X representa un átomo de
halógeno
y mediante la ciclización del
4-halo-1,3-butanodiol
resultante con la fórmula general (2):
en la que X representa un átomo de
halógeno
procedimiento que comprende:
Etapa
1
Reducción de un éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
(1) con un compuesto de hidruro de boro y/o con un compuesto de
hidruro de aluminio como agente reductor en un disolvente orgánico
inmiscible con agua;
Etapa
2
Tratamiento de la mezcla de reacción obtenida con
un ácido y con agua para efectuar de ese modo la conversión al
4-halo-1,3-butanodiol
(2) correspondiente y dando al mismo tiempo una disolución acuosa
que contenga dicho compuesto;
Etapa
3
Llevar a cabo la reacción de ciclización del
4-halo-1,3-butanodiol
(2) en dicha disolución acuosa;
Etapa
4
Extracción del
3-hidroxitetrahidrofurano (3) resultante de la
disolución acuosa obtenida que contiene el
3-hidroxitetrahidrofurano con un disolvente orgánico
inmiscible con agua y
Etapa
5
Aislamiento del
3-hidroxitetrahidrofurano (3) mediante concentración
y/o destilación de la disolución obtenida.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la producción de un
4-halo-1,3-butanodiol
que comprende la reducción de un éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
(1) con un compuesto de hidruro de boro y/o con un compuesto de
hidruro de aluminio como agente reductor en un disolvente orgánico
inmiscible con agua y el tratamiento de la mezcla de reacción
obtenida con un ácido y con agua para efectuar de ese modo la
conversión al
4-halo-1,3-butanodiol
(2) correspondiente y dando al mismo tiempo una disolución acuosa
que contenga dicho compuesto.
En lo que sigue a continuación, se describe en
detalle la presente invención.
A continuación se describe con detalle el
procedimiento de cinco etapas para la producción de un
3-hidroxitetrahidrofurano.
En la primera etapa de este procedimiento de
producción, se reduce un éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
representado por la fórmula general (1) anterior [también
denominado en lo sucesivo "éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
(1)"] con un compuesto de hidruro de boro y/o con un compuesto de
hidruro de aluminio en un disolvente orgánico inmiscible con agua
para causar la formación del
4-halo-1,3-butanodiol
correspondiente representado por la anterior fórmula general (2)
[también denominado en lo sucesivo
"4-halo-1,3-butanodiol
(2)"].
En la anterior formula general (1), el símbolo R
representa un grupo protector que forma grupo éster. El término
"grupo protector que forma grupo éster" tal y como se usa en
la presente invención quiere decir un grupo capaz de proteger un
ácido carboxílico mediante la formación de un grupo éster con este.
El grupo protector que forma grupo éster no está limitado de forma
particular. Así, un grupo protector que forma grupo éster
convencional puede ser preferiblemente un grupo alquilo, más
preferiblemente un grupo alquilo que contenga entre 1 y 4 átomos de
carbono, lo más preferiblemente un grupo etilo.
En las anteriores formulas generales (1) y (2),
el símbolo X representa un átomo de halógeno, que es un átomo
saliente capaz de salir bajo la formación de un enlace éter entre
el grupo hidroxi en la posición 1 y el átomo de carbono en la
posición 4 en la fórmula general (2). Preferiblemente es cloro,
bromo o yodo, más preferiblemente cloro.
El sustrato de reacción, concretamente el éster
de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
(1), de forma general se prepara mediante la reducción de un éster
de ácido 4-haloacetoacético, que se encuentra
fácilmente disponible. Para la obtención de una forma ópticamente
activa de (1), que sea útil como materia prima para la síntesis en
el campo farmacéutico y en el agroquímico, en particular, se
conocen procedimientos que usan un agente químico capaz de realizar
reducción asimétrica, que usan un microorganismo o una enzima. Así,
dicha forma se puede preparar mediante los procedimientos descritos
en la publicación Kokai de solicitud de patente japonesa
Hei-01-211551, J. Am. Chem. Soc.,
vol. 105, p. 5925 (1983) y en la publicación Kokoku de solicitud de
patente japonesa Hei-04-7195, por
ejemplo. En el procedimiento de producción de acuerdo con la
presente invención, este compuesto, cuando es ópticamente activo,
puede dar el
4-halo-1,3-butanodiol
(2) y el 3-hidroxitetrahidrofurano (3) mientras se
retiene la actividad óptica. Cuando, por ejemplo, se lleva a cabo
el procedimiento de la presente invención usando un éster de ácido
4-halo-3-(S)-hidroxibutírico,
se puede obtener 3-(S)-hidroxitetrahidrofurano con
alta pureza y con elevado rendimiento.
El agente reductor a usar es un compuesto de
hidruro de boro y/o un compuesto de hidruro de aluminio. De forma
más específica el agente reductor incluye, pero sin estar limitado
a ellos, borohidruros de metal alcalino, borohidruros de metal
alcalinotérreo, hidruros de aluminio de metal alcalino, hidruros de
dialquilaluminio y diborano, entre otros. Éstos se pueden usar por
separado o se pueden usar dos o más de ellos en una combinación
adecuada. El metal alcalino que forma sal en el agente reductor es,
por ejemplo, litio, sodio o potasio y el metal alcalinotérreo es
calcio o magnesio. En consideración a la facilidad de manipulación
y desde otros puntos de vista, se prefieren los borohidruros de
metal alcalino y se prefiere en particular el borohidruro de sodio.
Conjuntamente con dicho agente reductor, se puede usar de forma
combinada un activador conocido de forma general en la técnica para
mejorar el poder reductor del agente reductor.
La cantidad del agente reductor no está limitada
en particular, pero preferiblemente es una cantidad tal que el
hidrógeno se proporciona en una cantidad no inferior a la de la
cantidad estequiométrica en relación con el éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
(1). Por ejemplo, la reducción se puede efectuar usando borohidruro
de sodio en una cantidad no inferior a 0,5 moles, preferiblemente
no inferior a 0,75 moles, por mol del éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
(1). Desde el punto de vista económico, dicha cantidad es
preferiblemente no mayor de 10,0 moles, más preferiblemente no mayor
de 5,0 moles, aún más preferiblemente no mayor de 2,0 moles.
La concentración del éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
(1) en la mezcla de reacción no se puede definir de forma específica
ya que puede variar de acuerdo con el tipo de disolvente de
reacción empleado. En general, sin embargo, puede ser, por ejemplo,
entre 1 y 50% en peso, preferiblemente entre 5 y 40% en peso, más
preferiblemente entre 10 y 30% en peso.
La temperatura de reacción no se puede definir de
forma específica ya que depende del agente reductor y del disolvente
de reacción empleados. En general, sin embargo, está dentro del
rango comprendido entre la temperatura de solidificación y el punto
de ebullición del disolvente de reacción empleado, preferiblemente
entre 20 y 80ºC. Para causar que la reacción transcurra de forma
eficiente y, en particular, para llevar la reacción a término en un
periodo de tiempo adecuado para una escala de producción comercial,
se prefiere una temperatura no inferior a 40ºC. Por otra parte,
para eliminar las reacciones secundarias o la descomposición, es
importante que la temperatura de reacción no sea excesivamente
elevada. Por ejemplo, se prefiere que la reacción se lleve a cabo a
una temperatura no superior a 80ºC, preferiblemente no superior a
60ºC. El tiempo de reacción es generalmente aproximadamente 24
horas a lo sumo.
De acuerdo con la presente invención, la reacción
de reducción es una reacción exotérmica y se acompaña de una rápida
generación de calor, en particular en la etapa inicial de la misma.
Por lo tanto, es importante controlar de forma adecuada la reacción
de manera que pueda transcurrir sin complicaciones. Desde este
punto de vista, la reacción se lleva a cabo preferiblemente mediante
la adición del éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
(1) y/o del agente reductor anterior de forma continua o de forma
intermitente en porciones. De forma específica, la reacción se
puede llevar a cabo mientras se añade o el éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
(1) o el agente reductor o mientras se añaden ambos componentes de
forma simultánea. Para llevar a cabo la reacción de reducción de
una forma simple y segura a escala comercial, de forma general se
prefiere que el agente reductor se añada de forma gradual a la
disolución del éster de ácido
9-halo-3-hidroxibutírico
(1). La duración de esta adición es preferiblemente no inferior a 1
hora, más preferiblemente no inferior a 2 horas, aún más
preferiblemente no inferior a 5 horas.
El disolvente orgánico a usar como disolvente en
esta reacción de reducción, que es inmiscible con agua, generalmente
es un disolvente orgánico que tiene una propiedad física tal que
cuando se agita suavemente junto con un volumen igual de agua pura
bajo una presión de una atmósfera y a una temperatura de 20ºC, la
mezcla resultante, después de parar el flujo, muestra una apariencia
heterogénea. La solubilidad en agua no está limitada en particular,
pero generalmente se prefiere un disolvente orgánico que tenga una
solubilidad en agua de no más del 30% en peso, en particular de no
más del 10% en peso y se prefiere más un disolvente orgánico que
tenga una solubilidad en agua de no más del 5% en peso, en
particular de no más del 1% en peso.
El disolvente orgánico anterior inmiscible con
agua tiene preferiblemente un punto de ebullición no inferior a
40ºC, de forma más preferible no inferior a 50ºC. Cuando se usa un
disolvente que tiene un punto de ebullición inferior a 40ºC, la
temperatura de la reacción de reducción no se puede aumentar, de
modo que el tiempo de reacción se pueda prolongar o de modo que la
rápida generación de calor debida a la reacción de reducción pueda
dar como resultado sacudidas, entre otros problemas, haciendo
difícil controlar la reacción como es debido. Estos y otros
problemas perjudican el procedimiento en cuanto a productividad y
seguridad, que son especialmente importantes en la producción a
escala comercial.
Como ejemplos concretos del disolvente orgánico
inmiscible con agua que se prefiere desde el punto de vista
anterior, se pueden mencionar, entre otros, hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y etilbenceno;
ésteres de ácido acético tales como acetato de metilo, acetato de
etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo,
acetato de n-butilo, acetato de isobutilo y acetato
de terc-butilo; hidrocarburos alifáticos tales como
hexano, ciclohexano y metilciclohexano; hidrocarburos halogenados
tales como cloruro de metileno y cloroformo y éteres tales como
diisopropil éter, metil terc-butil éter y
etilenglicol dibutil éter. Entre ellos, se prefieren los
hidrocarburos (en particular los hidrocarburos aromáticos) y los
ésteres de ácido acético y se prefieren más el tolueno y los
ésteres de ácido acético de alquilo C_{1}-C_{4}.
Estos disolventes orgánicos se pueden usar por separado o se pueden
usar dos o más de ellos de forma combinada. Como disolvente
orgánico inmiscible con agua también se prefieren los disolventes
orgánicos apróticos inmiscibles con agua.
Cuando la reacción de reducción se lleva a cabo
usando el disolvente anterior, la formación de esas impurezas que se
conocen en la técnica, tales como
3,4-epoxi-1-butanol
(publicación Kokai de solicitud de patente japonesa
Hei-02-174733), se puede impedir y
se puede producir el
4-halo-1,3-butanodiol
(2) con altos rendimientos.
En la segunda etapa del procedimiento de
producción de acuerdo con la presente invención, la mezcla de
reacción obtenida en la etapa 1 se trata usando un ácido y agua
para causar de ese modo la formación del
4-halo-1,3-butanodiol
(2) y causando que el mismo se transfiera a la fase acuosa; así se
obtiene una disolución acuosa que contiene al mismo.
El ácido a usar en esta etapa no está limitado en
particular pero, desde el punto de vista del uso práctico, se
prefieren ácidos inorgánicos, en especial ácido clorhídrico y ácido
sulfúrico. Estos se pueden usar por separado o se pueden usar dos o
más de ellos de forma combinada. Como ácido y agua se puede usar
una disolución acuosa obtenida mediante dilución de ácido
clorhídrico concentrado o mediante dilución de ácido sulfúrico
concentrado con agua.
El ácido se usa en una cantidad suficiente para
neutralizar al componente básico que resulta a partir del agente
reductor usado en la etapa 1 y para convertir al mismo en una sal
inorgánica, es decir, para decirlo de forma general se usa en una
cantidad al menos equimolecular en relación con el agente reductor.
La mezcla de reacción se deja preferiblemente neutra a ácida
mediante el uso del ácido en una cantidad al menos equimolecular a
la del agente reductor.
La cantidad de agua es preferiblemente tal que el
4-halo-1,3-butanodiol
(2) producido se pueda transferir a la fase acuosa en una extensión
satisfactoria.
El tratamiento de la mezcla de reacción obtenida
en la etapa 1 con un ácido y con agua se lleva a cabo generalmente
mediante la administración a la mezcla de reacción de forma
simultánea del ácido y del agua. También es posible mezclar primero
la mezcla de reacción con el ácido y a continuación mezclar la
mezcla resultante con agua. El procedimiento de dicha mezcla no
está limitado en particular. Así, el ácido se puede añadir a la
mezcla de reacción o preferiblemente se añade la mezcla de reacción
al ácido. Dicho procedimiento se lleva a cabo preferiblemente a baja
temperatura, preferiblemente a una temperatura entre temperatura
ambiente en el punto de congelación del disolvente.
Dado que, en el procedimiento de acuerdo con la
presente invención, en la etapa 1 se usa un disolvente orgánico
inmiscible con agua, la adición del ácido y del agua a la mezcla de
reacción da como resultado la separación en dos fases, de entre las
cuales la fase acuosa se puede usar tal cual en la etapa 3. Mediante
la eliminación de la fase orgánica por medio de la separación
líquido-líquido, se puede obtener con facilidad la
disolución acuosa que contiene el
4-halo-1,3-butanodiol
(2). Además, también es posible extraer la capa orgánica separada
con agua para incrementar de forma adicional de ese modo el
rendimiento.
Para aumentar el rendimiento, la separación de la
fase orgánica mediante separación líquido-líquido se
lleva a cabo preferiblemente a baja temperatura. Haciéndolo así, se
puede evitar la transferencia del
4-halo-1,3-butanodiol
(2) a la fase orgánica y se puede evitar que disminuya el
rendimiento. De forma más específica, la temperatura de operación
está preferiblemente dentro del intervalo de entre 30ºC y el punto
de congelación del disolvente, de forma más preferible está a una
temperatura no mayor de 20ºC, de forma aún más preferible no mayor
de 10ºC.
Desde el punto de vista de la reducción adicional
en la cantidad de trazas de impurezas y de subproductos en la mezcla
de reacción obtenida en la etapa 1, se prefiere también separar y
eliminar la fase orgánica de esa forma. También es posible, sin
embargo, recoger la disolución acuosa mediante la concentración de
la capa orgánica para eliminar de ese modo el disolvente orgánico.
En la disolución acuosa obtenida en esta etapa, puede coexistir la
fase orgánica en una cantidad en el intervalo que no afecte de
forma adversa a la reacción de ciclización en la etapa 3 y, en tal
caso, la fase orgánica y la fase acuosa pueden formar un sistema
binario.
A continuación, en la etapa 3, se efectúa la
reacción de ciclización del
4-halo-1,3-butanodiol
(2) en la disolución acuosa obtenida en la etapa 2. Aunque el
compuesto de boro y/o el compuesto de aluminio resultante de la
descomposición del agente reductor usado en la etapa 1 y otra sal
inorgánica o similar coexisten en la disolución acuosa obtenida en
la etapa 2, esta reacción de ciclización puede dar
3-hidroxitetrahidrofurano (3) con un elevado
rendimiento.
Incluso cuando la reacción de ciclización se
lleva a cabo en el sistema de dos fases en el que coexiste el
disolvente orgánico inmiscible con agua, concretamente sin la
eliminación de ese disolvente orgánico inmiscible con agua en la
etapa 2, la reacción de ciclización puede transcurrir sin
complicaciones y dar 3-hidroxitetrahidrofurano (3)
con un elevado rendimiento. Esta forma de reacción también es eficaz
en la transferencia de impurezas a la fase orgánica para reducir de
ese modo la concentración de impurezas en la fase acuosa en la que
transcurre de forma sustancial y predominante la reacción de
ciclización, evitando por lo tanto de ese modo reacciones
secundarias y reduciendo la cantidad de impurezas de subproductos.
Además, esa forma de reacción es ventajosa puesto que como el
coeficiente de distribución del producto de ciclización
3-hidroxitetrahidrofurano (3) en el disolvente
orgánico inmiscible con agua es generalmente más bajo en comparación
con el compuesto de preciclización
4-halo-1,3-butanodiol
(2), se puede obtener un rendimiento mayor con menor pérdida del
producto deseado en la fase orgánica incluso cuando la eliminación
de la fase orgánica se lleva a cabo después de la reacción de
ciclización en comparación con antes de la reacción de
ciclización.
La temperatura de operación durante la reacción
de ciclización no está limitada en particular. Aunque la reacción de
ciclización puede transcurrir incluso a alrededor de temperatura
ambiente, se prefiere que la reacción se lleve a cabo con
calentamiento a una temperatura no inferior que la temperatura
ambiente de manera que la velocidad de reacción pueda aumentar y la
reacción se pueda conducir a término en un tiempo más corto. Así,
preferiblemente se lleva a cabo a no menos de 40ºC, más
preferiblemente a no menos de 50ºC, aún más preferiblemente a no
menos de 70ºC. En general, es ventajoso llevar a cabo la reacción
mediante el aumento de la temperatura hasta las inmediaciones del
punto de ebullición del sistema de reacción.
Esta reacción de ciclización se lleva a cabo
preferiblemente bajo condiciones ácidas a neutras. Aunque la
reacción de ciclización puede transcurrir también bajo condiciones
básicas, las condiciones básicas son en general desfavorables debido
a una tendencia hacia la formación de impurezas. En general, por
tanto, la reacción se inicia bajo condiciones neutras a ácidas. Sin
embargo, la mezcla de reacción se acidifica de forma gradual
mediante el componente ácido (por ejemplo el haluro de hidrógeno)
formado con el progreso de la reacción de ciclización. Como una
acidez excesivamente fuerte puede causar fácilmente la formación de
impurezas, se prefiere que la reacción de ciclización se inicie
bajo condiciones neutras, por ejemplo, de manera que se puedan
minimizar los efectos adversos del componente ácido. De este modo,
la formación de 2,5-dihidrofurano como subproducto,
que se forma fácilmente cuando se inicia la reacción de ciclización
bajo condiciones fuertemente ácidas, tal y como se conoce en la
técnica [Liebigs Ann./Recl., p. 1877 (1997)], se puede suprimir y se
puede obtener un rendimiento más alto de
3-hidroxitetrahidrofurano.
De forma aún más preferible, desde el punto de
vista de la minimización de los efectos adversos del ácido en la
reacción de ciclización, la reacción de ciclización se lleva a cabo
bajo condiciones débilmente ácidas a neutras mientras se mantiene
una acidez apropiada mediante neutralización, con una base, del
componente ácido (por ejemplo, haluro de hidrógeno) formado con el
progreso de la reacción, por lo que se puede producir
3-hidroxitetrahidrofurano (3) con el mayor
rendimiento y calidad. La acidez apropiada en ese caso varía de
acuerdo con la temperatura de operación y con la concentración en
la reacción de ciclización, por lo tanto nunca se pueden definir de
forma específica la sal inorgánica y otras especies y cantidades de
la misma que coexisten. De forma preferible, sin embargo, la
reacción se lleva a cabo mientras se neutraliza el componente ácido
a un intervalo de pH de entre 2 y 7, de forma más preferible entre 2
y 6.
La base a usar para la neutralización del
anterior componente ácido no está limitada de forma particular, pero
incluye, entre otras, bases inorgánicas tales como hidróxidos de
metal alcalino o de metal alcalinotérreo, carbonatos e
hidrógenocarbonatos y bases orgánicas tales como aminas secundarias,
aminas terciarias e hidróxidos de amonio cuaternarios. De forma más
específica las bases incluyen, pero sin estar limitadas a ellas,
hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio e hidróxido de litio; carbonatos de metal
alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y
carbonato de litio; hidrógenocarbonatos de metal alcalino tales
como hidrógenocarbonato de sodio e hidrógenocarbonato de potasio;
hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de magnesio
e hidróxido de calcio; carbonatos de metal alcalinotérreo tales
como carbonato de calcio y carbonato de bario; aminas secundarias
tales como dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina y
diciclohexilamina; aminas terciarias tales como trietilamina,
tripropilamina, tributilamina, triamilamina, piridina y
N-metilmorfolina e hidróxidos de amonio cuaternarios
tales como hidróxidos de tetrametil-, tetraetil-, tetrapropil-,
tetrabutil-, tetraamil-, tetrahexil- y benciltrimetilamonio. Se
prefieren, entre estas bases, desde los puntos de vista de ser
baratas, fáciles de manipular y fáciles para el tratamiento de agua
residual, entre otros, las bases inorgánicas, en particular los
hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio e hidróxido de litio, en particular hidróxido
de sodio e hidróxido de potasio.
Desde el punto de vista de la operación, la base
inorgánica anterior se usa preferiblemente en forma de una
disolución acuosa. Por ejemplo, una disolución acuosa de un
hidróxido de metal alcalino que tenga una concentración de entre 2 y
20 N, preferiblemente entre 5 y 20 N, se usa de forma ventajosa. Las
especies básicas mencionadas anteriormente se pueden usar por
separado o se pueden usar dos o más de ellas de forma combinada. La
reacción se puede llevar a cabo mientras se añaden estas bases de
forma gradual a una velocidad tal que la mezcla de reacción se pueda
mantener a un pH apropiado. También es posible añadir carbonato de
sodio, carbonato de bario, carbonato de calcio o hidrógenofosfato
de disodio para usar de ese modo la acción de tampón de pH de los
mismos.
La concentración del
4-halo-1,3-butanodiol
(2) en la disolución acuosa en la que se lleva a cabo la reacción de
ciclización no está limitada. Una concentración excesivamente alta,
sin embargo, no se prefiere debido a que disminuye la velocidad de
reacción. En general, sin embargo, la concentración es de entre 1 y
50% en peso, preferiblemente entre 1 y 35% en peso, más
preferiblemente entre 1 y 20% en peso. Llevando a cabo la reacción
de ciclización mientras se mantiene la acidez en un nivel
apropiado, tal y como se mencionó anteriormente, es posible aumentar
la concentración de reacción y llevar a cabo la reacción de
ciclización de forma favorable a una concentración de entre 1 y 30%
en peso, preferiblemente entre 5 y 30% en peso.
En los casos en los que se use el
3-hidroxitetrahidrofurano (3) en campos tales en los
que sea deseable que el pequeño contenido de impurezas, que ya es
pequeño, se reduzca aún de forma adicional para la producción de
productos de calidad más alta, por ejemplo productos medicinales,
también se prefiere que la disolución acuosa obtenida en la etapa 3
se lave con un disolvente orgánico inmiscible con agua. Esto es
eficaz en la reducción adicional del pequeño contenido de impurezas
en la fase acuosa y así se mejora la calidad del producto
3-hidroxitetrahidrofurano (3).
Cuando la reacción de ciclización se lleva a cabo
en un sistema de dos fases en el que coexisten agua y un disolvente
orgánico inmiscible con agua, la mera recuperación de la disolución
acuosa que contiene el 3-hidroxitetrahidrofurano
(3) después de la reacción de ciclización mediante la eliminación de
la fase orgánica a través de separación
líquido-líquido puede dar como resultado la
reducción de las impurezas de la fase acuosa, aumentando por lo
tanto la calidad.
Estos procedimientos (lavado y eliminación de la
fase orgánica mediante separación líquido-líquido)
se llevan a cabo preferiblemente a bajas temperaturas. Mediante
esto, la distribución de la proporción de
3-hidroxitetrahidrofurano (3) en la capa orgánica,
y por lo tanto la pérdida del mismo en la fase orgánica, se puede
reducir y en consecuencia se puede incrementar el rendimiento. De
forma específica, los procedimientos se llevan a cabo
preferiblemente a una temperatura de operación reducida hasta 30ºC o
por debajo, de forma más preferible a 20ºC o por debajo, de forma
aún más preferida a un nivel de 10ºC o por debajo del punto de
congelación del disolvente.
En la etapa 4, el
3-hidroxitetrahidrofurano (3) se extrae a partir de
la disolución acuosa que contiene el
3-hidroxitetrahidrofurano (3) obtenido en la etapa
3, usando un disolvente orgánico inmiscible con agua. Mediante este
procedimiento de extracción, la(s) sal(es)
inorgánica(s) y el agente reductor derivado del compuesto de
boro o de compuesto de aluminio, que coexisten en la disolución
acuosa, se pueden separar del producto deseado para dar una
disolución que contenga el
3-hidroxitetrahidrofurano (3).
El disolvente orgánico inmiscible con agua a usar
aquí no está limitado en particular. Por ejemplo, se puede
seleccionar a partir de entre aquellos disolventes orgánicos
inmiscibles con agua que se pueden usar en la reacción de reducción
mencionada anteriormente. Además de ellos, se pueden usar alcoholes
monohídricos que contengan entre 4 y 8 átomos de carbono, por
ejemplo butanoles tales como 1-butanol,
2-butanol e isobutanol. Se prefieren los
hidrocarburos aromáticos, los ésteres de ácido acético y los
alcoholes monohídricos que contengan entre 4 y 8 átomos de carbono.
Se prefieren más los ésteres de ácido acético, en particular ésteres
de ácido acético de alquilo C_{1}-C_{4}, lo más
preferiblemente acetato de etilo. Estos disolventes orgánicos se
pueden usar por separado o se pueden usar dos o más de ellos de
forma combinada.
En general, la disolución acuosa obtenida en la
etapa 3 está en un estado ácido. Se puede someter a extracción tanto
si está bajo condiciones ácidas como después de la neutralización
con una base. En general se prefiere que el procedimiento de
extracción se lleve a cabo bajo condiciones neutras. La base a usar
para la neutralización no está limitada en particular sino que
incluye, entre otras, hidróxidos de metal alcalino tales como
hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidróxidos de metal
alcalinotérreo tales como hidróxido de calcio e hidróxido de
magnesio; hidrógenocarbonatos de metal alcalino tales como
hidrógenocarbonato de sodio e hidrógenocarbonato de potasio;
carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio y
carbonato de potasio; carbonatos de metal alcalinotérreo tales como
carbonato de magnesio y carbonato de calcio y así sucesivamente.
También se pueden usar una disolución acuosa de amoníaco y bases
orgánicas tales como trietilamina, piridina y otras aminas. Estas
bases se pueden usar por separado o se pueden usar dos o más de
ellas de forma combinada.
También se prefiere que la disolución acuosa
obtenida en la etapa 3 se basifique una vez con una base, a
continuación se neutralice con un ácido y se someta a extracción.
Mediante dichos tratamientos, las impurezas contenidas en la
disolución se convierten en impurezas fácilmente transferibles a la
fase acuosa, que permanecen en la fase acuosa con motivo de la
extracción seguida de neutralización, y se puede aumentar la pureza
del producto extraído deseado. Esta basificación se puede llevar a
cabo usando una de las bases mencionadas anteriormente. Para
conseguir mayores efectos de tratamiento, el pH se ajusta
preferiblemente a no menos de 10, de forma más preferible a no
menos de 12, aunque dicho nivel no es absolutamente necesario.
Estos procedimientos se pueden realizar a una temperatura no
inferior a la del punto de congelación del disolvente y el tiempo
requerido para los mismos se puede reducir mediante el aumento de
la temperatura dentro del intervalo comprendido entre temperatura
ambiente y el punto de ebullición del disolvente. El tiempo de
tratamiento depende del pH y de la temperatura aunque en general es
de entre aproximadamente 0,1 y 24 horas. Después del tratamiento
con una base, la fase acuosa se somete preferiblemente a extracción
después de la neutralización.
La temperatura de la operación de extracción en
la etapa 4 no se puede definir de forma específica ya que varía
dependiendo del disolvente orgánico empleado, aunque la extracción
se puede efectuar dentro del intervalo comprendido entre la
temperatura de solidificación y el punto de ebullición del
disolvente empleado, en general entre 20 y 100ºC. Sin embargo, en
particular se prefiere alta temperatura de extracción. Así, el
procedimiento de extracción se realiza preferiblemente a 40ºC o por
encima, de forma más preferible a 50ºC o por encima, lo más
preferiblemente a 60ºC o por encima. En particular, cuando se usa
como disolvente un hidrocarburo o un éster de ácido acético o
similares, se prefiere alta temperatura de extracción para
incrementar la eficacia de extracción.
Mediante el uso como disolvente de un alcohol
monohídrico que contenga entre 4 y 8 átomos de carbono tal y como se
mencionó anteriormente, se puede producir un efecto de extracción
elevado incluso a alrededor de temperatura ambiente. Sin embargo,
también es posible llevar a cabo la extracción a una elevada
temperatura de líquido para aumentar de forma adicional el efecto
de extracción. De forma específica, también es posible llevar a
cabo la extracción usando un alcohol monohídrico que contenga entre
4 y 8 átomos de carbono a una temperatura de 40ºC o
superior.
superior.
En la etapa 5, el extracto de disolución obtenido
en la etapa 4 se concentra y/o se destila para aislar el
3-hidroxitetrahidrofurano (3). Así, el extracto se
concentra para eliminar de ese modo el disolvente orgánico o se
somete al extracto a destilación (incluida la rectificación), para
aislar de esa manera el 3-hidroxitetrahidrofurano
(3). También es posible concentrar el extracto para eliminar de esa
manera el disolvente y a continuación destilar de forma adicional
(o rectificar) el concentrado para aislar de ese modo el
3-hidroxitetrahidrofurano (3). En este caso, el
residuo después de la concentración se puede calentar tal cual a
presión reducida para efectuar la destilación.
En la purificación y aislamiento de
3-hidroxitetrahidrofurano (3) mediante destilación
(incluida la rectificación), el agente reductor derivado de los
compuestos de boro y/o de aluminio que surgen en pequeñas cantidades
en el extracto obtenido en la etapa 4 puede disminuir el
rendimiento de destilación. Por tanto, para maximizar el
rendimiento final de destilación, se prefiere que, al llevar a cabo
la destilación en la etapa 5, la disolución y/o el concentrado que
contiene el 3-hidroxitetrahidrofurano (3) se trate
con un alcohol para eliminar por adelantado de esa manera esas
impurezas. Mediante la adición de un alcohol monohídrico que
contenga entre 1 y 3 átomos de carbono, tal como metanol o etanol,
por ejemplo, es posible formar compuestos con menor punto de
ebullición que el 3-hidroxitetrahidrofurano (3) y
destilarlos fuera previamente. Por otra parte, mediante la adición
de un alcohol polihídrico que contenga no menos de 6 átomos de
carbono, tal como polietilenglicol y sorbitol, es posible producir
compuestos con puntos de ebullición mayores que el del
3-hidroxitetrahidrofurano (3) para que permanezcan.
Esta etapa se puede usar de forma ventajosa para la purificación y
el aislamiento de 3-hidroxitetrahidrofurano (3)
mediante destilación cuando este se ha contaminado con el compuesto
de boro y/o con el compuesto de aluminio mencionado
anteriormente.
La cantidad de uso de dicho alcohol debería
variar con el tipo de alcohol y con los tipos y las cantidades de
contaminantes procedentes del agente reductor y no se pueden
definir en términos generales. En general, sin embargo, el alcohol
se usa en al menos una cantidad equimolecular en relación con la
cantidad de dichos contaminantes procedentes del agente reductor.
Para un efecto de tratamiento mejorado, se prefiere preferentemente
el uso en exceso del alcohol teniendo en cuenta la influencia del
agua presente de forma simultánea, en particular cuando se usa un
alcohol monohídrico que contenga entre 1 y 3 átomos de carbono. De
forma específica, se usa un alcohol monohídrico que contenga entre 1
y 3 átomos de carbono, por ejemplo, en una cantidad de no menos del
50% en peso, preferiblemente de no menos del mismo % en peso, basado
en el peso de 3-hidroxitetrahidrofurano (3). Un
alcohol polihídrico que contenga no menos de 6 átomos de carbono se
usa para el tratamiento anterior en una cantidad de no menos del
20% en peso, de forma más preferible no menos del 30% en peso. En
la forma anterior, los compuestos de boro y/o los compuestos de
aluminio que coexisten se pueden eliminar de forma eficaz. Se
prefiere que la cantidad residual de compuestos de boro y/o de
compuesto de aluminio después del tratamiento no sea mayor del 10
por ciento en moles, de forma más preferible no mayor del 5 por
ciento en moles, por mol de
3-hidroxitetrahidrofurano. A continuación, se puede
realizar la destilación de forma favorable y se puede maximizar el
rendimiento de destilación.
En los casos en los que el
3-hidroxitetrahidrofurano (3) se purifica mediante
destilación (incluida la rectificación) a una escala industrial, se
requiere una prolongada operación de calentamiento y, por tanto,
las impurezas relacionadas contenidas en pequeñas cantidades, tales
como el éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
(1) y/o el
4-halo-1,3-butanodiol
(2) y sus compuestos relacionados, pueden sufrir de forma gradual
descomposición térmica y los productos de descomposición resultantes
pueden encontrar su camino en la fracción del producto deseado
durante la destilación, tendiendo a causar problemas tales como el
deterioro de la calidad. Se descubrió que, tras estas
descomposiciones térmicas, se liberan componentes ácidos y la
acidificación progresa en consecuencia, conduciendo a una tendencia
hacia la descomposición térmica promovida. Desde este punto de
vista, también se prefiere usar un equipo en el que se pueda
reducir la histéresis del calor y en el que se pueda llevar a cabo
la destilación mientras se suprime la descomposición térmica, por
ejemplo un evaporador de película agitada.
Sin embargo, cuando la destilación se lleva a
cabo usando una columna de destilación ordinaria en su modo
habitual, es una buena práctica tratar la disolución que contiene
el 3-hidroxitetrahidrofurano (3) y/o un concentrado
del mismo con un ácido, por ejemplo, preferiblemente añadir un
ácido seguido de calentamiento antes de la destilación para
promover la descomposición térmica. Esta práctica inhibe la
formación de impurezas en el curso de la destilación, para
contribuir de ese modo a un efecto de purificación mejorado de la
destilación de una forma estable. Se prefiere que se use un
disolvente en este tratamiento ácido. Así, también se prefiere
llevar a cabo el tratamiento ácido en disolución en un alcohol
monohídrico que contenga entre 1 y 3 átomos de carbono antes de la
etapa de destilación.
El ácido a añadir no está limitado en particular
sino que puede ser un ácido inorgánico o un ácido orgánico. Desde el
punto de vista del uso práctico se prefieren los ácidos
inorgánicos, en particular el ácido clorhídrico y el ácido
sulfúrico. Éstos se pueden usar por separado o se pueden usar dos o
más de ellos de forma combinada. La cantidad de adición del ácido
no está limitada en particular pero preferiblemente no es inferior
al 0,1% en peso, de forma más preferible no es inferior al 0,2% en
peso, de forma aún más preferible no es inferior al 0,5% en peso, en
relación con el 3-hidroxitetrahidrofurano (3). La
temperatura de operación en el tratamiento de calentamiento después
de la adición de un ácido no está limitada en particular pero está,
por ejemplo, entre temperatura ambiente y hasta el punto de
ebullición del sistema empleado. El tiempo de tratamiento ácido en
general no es inferior a 0,1 horas, preferiblemente no inferior a
0,5 horas.
La destilación (incluida la rectificación) de
3-hidroxitetrahidrofurano (3) para la purificación
también se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base.
Esto es eficaz en la neutralización de los componentes ácidos
liberados tras la descomposición térmica de dichas impurezas que
coexisten tal y como se mencionó anteriormente y es eficaz en el
incremento del efecto de destilación/purificación mientras se
suprimen las influencias de los componentes ácidos. Además, esto
contribuye de forma importante a una estabilidad al calor
incrementada del 3-hidroxitetrahidrofurano (3).
Llevando a cabo la destilación mencionada anteriormente (incluida la
rectificación) para la purificación, se pueden incrementar la
calidad y el rendimiento del producto deseado.
La base a usar en tal caso no está limitada en
particular pero preferiblemente es una base con mayor punto de
ebullición que el 3-hidroxitetrahidrofurano (3), de
forma más preferible es una base inorgánica. De forma específica, se
pueden mencionar hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido
de sodio e hidróxido de potasio; hidróxidos de metal alcalinotérreo
tales como hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio;
hidrógenocarbonatos de metal alcalino tales como hidrógenocarbonato
de sodio e hidrógenocarbonato de potasio; carbonatos de metal
alcalino tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio;
carbonatos de metal alcalinotérreo tales como carbonato de magnesio
y carbonato de calcio y así sucesivamente. Se prefieren
hidrógenocarbonatos de metal alcalino y carbonatos de metal
alcalino, se prefieren hidrógenocarbonatos de metal alcalino, en
particular hidrógenocarbonato de sodio. Éstos se pueden usar por
separado o se pueden usar dos o más de forma combinada. La cantidad
de adición de estas bases no está limitada en particular. En
general, las bases se usan en una cantidad de entre 0,1 y 30% en
peso basado en el material a destilar pero, desde el punto de vista
de la economía y/o de la operación, se prefiere el uso de las
mismas en una cantidad de no más del 10% en peso, de forma más
preferible no más del 5% en peso, de forma aún más preferible no
más del 2% en peso.
Una forma de realización preferida de la presente
invención en la que se usa
4-cloro-3-(S)-hidroxibutirato
de etilo como el sustrato de reacción puede ser del modo
siguiente.
El
4-cloro-3-(S)-hidroxibutirato
de etilo se reduce con borohidruro de sodio en tolueno y la mezcla
de reacción se mezcla con una disolución acuosa de ácido clorhídrico
para dar una disolución acuosa de
4-cloro-1,3-(S)-butanodiol.
Esta disolución acuosa se calienta tal cual para efectuar de ese
modo la reacción de ciclización, preferiblemente mientras se
neutraliza de forma adecuada el componente ácido resultante de la
reacción, seguido de extracción con acetato de etilo bajo
calentamiento, seguido además de concentración y/o destilación, para
dar 3-(S)-hidroxitetrahidrofurano.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención en mayor detalle. Estos ejemplos, sin embargo, no son
limitantes de ninguna manera del alcance de la presente invención.
Los análisis se llevaron a cabo mediante cromatografía líquida
(columna: ALLTIMA C8, 5 \mum, \varnothing 4,6 mm x 250 mm;
temperatura de columna: 30ºC; fase móvil: acetonitrilo/agua
destilada [3/97]; detección: IR (detector de índice de refracción))
y mediante cromatografía gaseosa (columna: PEG 20M 10% Chromosorb
WAW, \varnothing 3,2 mm x 3,1 m; temperatura de columna: 130ºC;
detección: FID (detector de ionización de llama)).
Se puso en suspensión borohidruro de sodio (104,1
g) en 2.300 ml de tolueno y se añadieron 458,5 g de
4-cloro-3-(S)-hidroxibutirato
de etilo (pureza óptica: 99,4% ee) durante 1 hora con agitación a
40ºC. A continuación se permitió que la reacción transcurriese
durante aproximadamente 20 horas con agitación continuada. Después
de que se enfrió la mezcla de reacción a 10ºC o por debajo, se
añadieron 286,7 g de ácido clorhídrico concentrado y 940 ml de agua
y la mezcla resultante se agitó. El pH se ajustó a 7,0\pm0,2
mediante la adición de 88,6 g de una disolución acuosa de hidróxido
de sodio y, después de que se permitió que la agitación de la mezcla
se detuviese, se eliminó la fase de tolueno mediante separación
líquido-líquido, mediante lo cual se obtuvo una
fase acuosa que contiene 321,8 g (rendimiento: 94%) de
4-cloro-1,3-(S)-butanodiol.
Esta fase acuosa se calentó a 74ºC. En
aproximadamente 2 horas, el pH llegó a ser de 2 o menos. Después de
eso, se permitió además que la reacción transcurriese a entre 74 y
90ºC durante 20 horas. Después de que la mezcla se enfrió hasta 10ºC
o menos, se ajustó el pH a 7,0\pm0,2 mediante la adición de 327 g
de una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 30% y la mezcla
resultante se calentó a 70ºC. A continuación, se llevó a cabo una
extracción continua y un procedimiento de concentración a presión
reducida a 70ºC usando 2 litros de acetato de etilo. Al residuo
obtenido se añadió metanol (460 g) y, después de la concentración,
se destiló la mezcla a presión reducida para dar 198,8 g
(rendimiento: 87%; rendimiento global: 82%) de
3-(S)-hidroxitetrahidrofurano incoloro. Pureza: no
inferior al 99%; pureza óptica: no inferior al 99%.
Se puso en suspensión borohidruro de sodio (22,0
g) en 528 ml de acetato de etilo y se añadieron 96,8 g de
4-cloro-3-hidroxibutirato
de etilo durante 1 hora con agitación a entre 50 y 60ºC. A
continuación se permitió que la reacción transcurriese durante
aproximadamente 2 horas con agitación continuada. A continuación se
enfrió la mezcla de reacción hasta 10ºC o menos y se añadieron 60,5
g de ácido clorhídrico concentrado y 100 ml de agua, seguido por
agitación vigorosa. El pH se ajustó hasta 7,0\pm0,2 usando 26,1 g
de una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 30% y, después de
que se permitió que la agitación de la mezcla se detuviese, se
separó la fase de acetato de etilo mediante separación
líquido-líquido. La fase de acetato de etilo se
extrajo además con 50 ml de agua. Como resultado, se obtuvo una
disolución acuosa que contenía un total de 66,6 g (rendimiento:
92%) de
4-cloro-1,3-butanodiol.
Se calentaron a 70ºC 192,5 g de una fase acuosa
que contenía 38,5 g de
4-cloro-1,3-(S)-butanodiol
(concentración: 20,0% en peso) tal y como se obtuvo en el ejemplo
1, con lo que el pH llegó a ser 4 en aproximadamente una hora.
Después de eso, se permitió que la reacción transcurriese a entre
70 y 90ºC durante 20 horas mientras se mantenía la mezcla de
reacción a pH 4 mediante la adición de forma gradual de una
disolución acuosa de hidróxido de sodio al 30%. La mezcla de
reacción obtenida se enfrió a 10ºC o menos y se ajustó a pH
7,0\pm0,2 usando una disolución acuosa de hidróxido de sodio al
30%, mediante lo cual se obtuvieron 222,5 g de una disolución
acuosa. Esta disolución acuosa contenía un 11,5% en peso (25,7 g,
95% de rendimiento) de
3-(S)-hidroxitetrahidrofurano.
La reacción se llevó a cabo de la misma forma que
en el ejemplo 3 mientras se ajustaba el pH de la mezcla de reacción
al valor especificado en la Tabla 1 y se determinaron el rendimiento
del 3-(S)-hidroxitetrahidrofurano (3) resultante y
el porcentaje del
4-cloro-1,3-butanodiol
(2) residual para investigar de ese modo la influencia del pH sobre
la reacción de ciclización. Los resultados se muestran en la Tabla
1.
| Estado del pH de reacción | Rendimiento del compuesto 3 (%) | Rendimiento del compuesto 2 (%) |
| <0 (sin ajustar) | 85 | 5 |
| 1 | 87 | 4 |
| 3 | 94 | 1 |
| 4 | 95 | 1 |
| 6 | 93 | 1 |
| Estado del pH de reacción | Rendimiento del compuesto 3 (%) | Rendimiento del compuesto 2 (%) |
| 7 | 91 | 1 |
| 8 | 67 | 1 |
Se disolvió
4-cloro-3-(S)-hidroxibutirato
de etilo (144,7 g, pureza óptica: 99,4% ee) en 720 ml de tolueno y
se añadieron 32,9 g de borohidruro de sodio durante aproximadamente
10 horas con agitación a 45ºC. Además se permitió que la reacción
transcurriese durante 5 horas con agitación continuada. La mezcla de
reacción se enfrió hasta 20ºC o menos y se añadió a una mezcla de
90,5 g de ácido clorhídrico concentrado y 215 ml de agua y se enfrió
hasta 5ºC o menos y la mezcla resultante se agitó. El pH se ajustó
hasta 7,0\pm0,2 usando una disolución acuosa de hidróxido de
sodio al 30% para dar una mezcla agua-tolueno que
contenía 104,0 g (96% de rendimiento) de
4-cloro-1,3-(S)-butanodiol.
Después de calentar a 85ºC, el pH de esta
disolución de mezcla cayó hasta 4 en aproximadamente una hora.
Después de eso, se permitió que la reacción transcurriese a la
misma temperatura durante 20 horas mientras se mantenía el pH de la
mezcla de reacción a 4\pm0,5 mediante la adición gradual gota a
gota de una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 30%. La
cantidad residual de
4-cloro-1,3-(S)-butanodiol
llegó a ser del 0,8%. La mezcla se enfrió hasta 10ºC o menos y se
ajustó a pH 7,0\pm0,2 usando 100 g de una disolución acuosa de
hidróxido de sodio al 30% y a continuación se permitió que se
detuviese y la fase de tolueno se eliminó mediante separación
líquido-líquido. La fase acuosa obtenida se calentó
hasta aproximadamente 68ºC y se extrajo de forma continua con 1 l
de acetato de etilo a 68ºC y el extracto se concentró a presión
reducida. Se añadieron 80 g de metanol al residuo, seguido de
concentración a presión reducida. Al residuo obtenido se añadieron
80 g de metanol y 0,8 g de ácido clorhídrico concentrado y la
mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 2 horas. La
mezcla se concentró a presión reducida y, después de la adición de
1,2 g de hidrógenocarbonato de sodio, se rectificó el residuo a
presión reducida para dar 60,9 g (83% de rendimiento; 80% de
rendimiento global) de 3-(S)-hidroxitetrahidrofurano
incoloro. La pureza de este producto no fue inferior al 99% y la
pureza óptica no fue inferior al 99%.
En el procedimiento del ejemplo 1, se recuperó
una disolución acuosa de 3- hidroxitetrahidrofurano después de
finalizar la reacción de ciclización. A 10 g de esta disolución
acuosa se añadieron 10 ml del disolvente mencionado en la Tabla 2 y
la mezcla se agitó a la temperatura especificada durante 10 minutos,
se permitió que la agitación se detuviese durante 10 minutos y se
sometió a separación líquido- líquido y se determinó el porcentaje
de extracción. De esta forma, se examinó la relación entre la
temperatura de extracción y el porcentaje de extracción. Los
resultados se muestran en la Tabla 2.
| Disolvente extractante | Temperatura de extracción (ºC) | Porcentaje de extracción (%) |
| Acetato de etilo | 15 | 4 |
| 30 | 14 | |
| 50 | 31 | |
| 70 | 46 | |
| 2-Butanol | 30 | 68 |
En el procedimiento del ejemplo 1, se concentró
el extracto de acetato de etilo que contenía el
3-hidroxitetrahidrofurano. A 10 g del residuo se
añadió una cantidad especificada del alcohol indicado en la Tabla 3
y la mezcla se destiló para eliminar el metanol y se determinó la
cantidad residual de ácido bórico. Además el residuo se destiló y se
determinó el porcentaje de recuperación por destilación. De esta
forma, se investigaron los efectos de los respectivos alcoholes. Los
resultados se muestran en la Tabla 3. En la tabla, PEG 300 significa
unas especies de polietilenglicol que tienen un peso molecular
promedio de 300. El ácido bórico que coexiste se probó mediante el
procedimiento que comprende la valoración por neutralización como un
ácido monobásico en presencia de sorbitol (Lectures in Experimental
Chemistry, New Series, vol. 9, Analytical Chemistry I, publicado por
Maruzen).
Una muestra, pesada con precisión, se disolvió en
25 ml de agua destilada y se ajustó a pH 7. A esta disolución se
añadieron unas pocas gotas del indicador de fenolftaleína y
aproximadamente 5 g de sorbitol. La disolución resultante se valoró
con una disolución acuosa 0,1 N de hidróxido de sodio hasta que la
disolución hubo adoptado un color rojo claro, la cantidad de ácido
bórico se determinó frente a una curva de trabajo construida con
anterioridad usando cantidades predeterminadas de ácido bórico.
| Alcohol | Cantidad añadida (g) | Ácido bórico residual | Porcentaje de recuperación (%) |
| (% en moles) | |||
| Sin adición | - | 16 | 85 |
| Sorbitol | 2 | - | 98 |
| Metanol | 5 | 10 | 93 |
| Metanol | 10 | 5 | 99 |
| PEG 300 | 3 | - | 99 |
| * La cantidad de ácido bórico residual se expresa en tanto por ciento en moles en relación con el | |||
| 3-hidroxitetrahidrofurano. |
Una porción de 10 g del concentrado de metanol
que contiene 3-(S)-hidroxitetrahidrofurano tal y
como se obtiene en el procedimiento del ejemplo 5 se calentó a 120ºC
con o sin adición de 0,2 g de hidrógenocarbonato de sodio y se
determinó el porcentaje de
3-(S)-hidroxitetrahidrofurano residual a intervalos
cronometrados. De esta forma, se examinó el efecto de la adición de
la base. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
| NaHCO_{3} | Porcentaje de residuo (%) | |
| Sin adición | ||
| 24 horas | 98 | |
| 48 horas | 95 | |
| Con adición | ||
| 24 horas | 100 | |
| 48 horas | 100 |
La presente invención, que tiene la constitución
anterior, hace posible la producción de
3-hidroxitetrahidrofurano de elevada pureza con alto
rendimiento y de una forma simple, fácil e industrialmente ventajosa
partiendo de un éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico,
que se encuentra fácilmente disponible, sin recurrir a
procedimientos tan complicados como los que tienen una multitud de
procedimientos de concentración y de separación
sólido-líquido. También es posible producir
3-hidroxitetrahidrofurano que tenga una elevada
pureza óptica.
Claims (45)
1.Un procedimiento para producir un
3-hidroxitetrahidrofurano con la fórmula (3):
mediante la reducción de un éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
con la fórmula general
(1):
en la que R representa un grupo protector que
forma grupo éster y X representa un átomo de
halógeno
y mediante la ciclización del
4-halo-1,3-butanodiol
resultante con la fórmula general (2):
en la que X representa un átomo de
halógeno,
procedimiento que comprende:
Etapa
1
Reducción de un éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
(1) con un compuesto de hidruro de boro y/o con un compuesto de
hidruro de aluminio como agente reductor en un disolvente orgánico
inmiscible con agua;
Etapa
2
Tratamiento de la mezcla de reacción obtenida con
un ácido y con agua para efectuar de ese modo la conversión al
4-halo-1,3-butanodiol
(2) correspondiente y dando al mismo tiempo una disolución acuosa
que contenga dicho compuesto;
Etapa
3
Llevar a cabo la reacción de ciclización del
4-halo-1,3-butanodiol
(2) en dicha disolución acuosa;
Etapa
4
Extracción del
3-hidroxitetrahidrofurano (3) de la disolución
acuosa obtenida que contiene el
3-hidroxitetrahidrofurano con un disolvente orgánico
inmiscible con agua y
Etapa
5
Aislamiento del
3-hidroxitetrahidrofurano (3) mediante concentración
y/o destilación de la disolución obtenida.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que en la fórmula general (1) R es un grupo alquilo que contiene
entre 1 y 4 átomos de carbono.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que en las fórmulas generales (1) y (2) X es cloro, bromo o
yodo.
4. El procedimiento según la reivindicación 1, 2
ó 3, en el que el disolvente orgánico inmiscible con agua tal y como
se usa en la etapa 1 es un hidrocarburo o un éster de ácido
acético.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, en
el que el disolvente orgánico inmiscible con agua tal y como se usa
en la etapa 1 es tolueno o un éster de ácido acético de alquilo
C_{1}-C_{4}.
6. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la reacción de reducción en la
etapa 1 se lleva a cabo a una temperatura de entre 20 y 80ºC.
7. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la reacción de reducción en la
etapa 1 se lleva a cabo mediante la adición de forma gradual del
agente reductor a una disolución del éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
(1).
8. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente reductor es un
borohidruro de metal alcalino.
9. El procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el borohidruro de metal alcalino es borohidruro de sodio.
10. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que el ácido usado en la etapa 2 es un
ácido inorgánico.
11. El procedimiento según la reivindicación 10,
en el que el ácido inorgánico es ácido clorhídrico o ácido
sulfúrico.
12. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que la mezcla de reacción se hace que
sea ácida a neutra mediante tratamiento en la etapa 2 con un ácido y
con agua.
13. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que la reacción de ciclización en la
etapa 3 se lleva a cabo a una temperatura no inferior a 40ºC.
14. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que la reacción de ciclización en la
etapa 3 se lleva a cabo bajo condiciones ácidas a neutras.
15. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en el que la reacción de ciclización en la
etapa 3 se inicia bajo condiciones neutras.
16. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que la reacción de ciclización en la
etapa 3 se lleva a cabo mientras se mantiene el pH a entre 2 y 7
mediante la neutralización del componente ácido generado.
17. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que la reacción de ciclización en la
etapa 3 se lleva a cabo en un sistema binario que comprende agua y
un disolvente orgánico inmiscible con agua.
18. El procedimiento según la reivindicación 17,
en el que, después de la reacción de ciclización, se elimina la fase
orgánica mediante separación líquido-líquido y se
recupera una disolución acuosa de
3-hidroxitetrahidrofurano (3).
19. El procedimiento según la reivindicación 18,
en el que la eliminación de la fase orgánica mediante separación
líquido-líquido se lleva a cabo a una temperatura no
superior a 30ºC.
20. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, en el que la disolución acuosa de
3-hidroxitetrahidrofurano (3) obtenida en la etapa 3
se lava con un disolvente orgánico inmiscible con agua.
21. El procedimiento según la reivindicación 20,
en el que el lavado se lleva a cabo a una temperatura no superior a
30ºC.
22. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, en el que el procedimiento de extracción en
la etapa 4 se lleva a cabo a una temperatura no inferior a 40ºC.
23. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, en el que el procedimiento de extracción en
la etapa 4 se lleva a cabo bajo condiciones ácidas a neutras.
24. El procedimiento según la reivindicación 23,
en el que el procedimiento de extracción en la etapa 4 se lleva a
cabo bajo condiciones neutras.
25. El procedimiento según la reivindicación 23 ó
24, en el que el procedimiento de extracción en la etapa 4 se lleva
a cabo una vez después de basificar la disolución acuosa obtenida en
la etapa 3 y neutralizando a continuación la misma.
26. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que el disolvente orgánico inmiscible
con agua tal y como se usa en la etapa 4 es un hidrocarburo
aromático, un éster de ácido acético o un alcohol monohídrico que
contenga entre 4 y 8 átomos de carbono.
27. El procedimiento según la reivindicación 26,
en el que el disolvente orgánico inmiscible con agua tal y como se
usa en la etapa 4 es un éster de ácido acético de alquilo
C_{1}-C_{4}.
28. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 27, en el que al llevar a cabo la destilación
en la etapa 5, la disolución y/o el concentrado de
3-hidroxitetrahidrofurano (3) se trata con un
alcohol monohídrico que contenga entre 1 y 3 átomos de carbono o con
un alcohol polihídrico que contenga no menos de 6 átomos de
carbono.
29. El procedimiento según la reivindicación 28,
en el que dicho alcohol monohídrico se usa en al menos una cantidad
equimolar en relación con la cantidad del compuesto de boro y/o del
compuesto de aluminio que coexiste para reducir de ese modo dichos
compuestos que coexisten a no más del 10 por ciento en moles basado
en el 3-hidroxitetrahidrofurano (3).
30. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 29, en el que, al llevar a cabo la destilación
en la etapa 5, la disolución y/o el concentrado de
3-hidroxitetrahidrofurano (3) se trata mediante la
adición de un ácido al mismo.
31. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 30, en el que la destilación en la etapa 5 se
lleva a cabo en presencia de una base.
32. El procedimiento según la reivindicación 31,
en el que la base es un carbonato de metal alcalino o un
hidrógenocarbonato de metal alcalino.
33. El procedimiento según la reivindicación 32,
en el que la base es hidrógenocarbonato de sodio.
34. Un procedimiento para la producción de un
4-halo-1,3-butanodiol
que comprende la reducción de un éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
con la fórmula general (1):
en la que R representa un grupo protector que
forma grupo éster y X representa un átomo de
halógeno,
con un compuesto de hidruro de boro y/o con un
compuesto de hidruro de aluminio como agente reductor en un
disolvente orgánico inmiscible con agua
y tratando la mezcla de reacción obtenida con un
ácido y con agua para efectuar de ese modo la conversión al
4-halo-1,3-butanodiol
correspondiente con la fórmula general (2):
en la que X representa un átomo de
halógeno,
y dando al mismo tiempo una disolución acuosa que
contiene dicho compuesto.
35. El procedimiento según la reivindicación 34,
en el que en la fórmula general (1) R es un grupo alquilo que
contiene entre 1 y 4 átomos de carbono.
36. El procedimiento según la reivindicación 34 ó
35, en el que en las fórmulas generales (1) y (2) X es cloro, bromo
o yodo.
37. El procedimiento según la reivindicación 34,
35 ó 36, en el que el disolvente orgánico inmiscible con agua es un
disolvente orgánico aprótico inmiscible con agua.
38. El procedimiento según la reivindicación 37,
en el que el disolvente orgánico inmiscible con agua es un
hidrocarburo o un éster de ácido acético.
39. El procedimiento según la reivindicación 38,
en el que el disolvente orgánico inmiscible con agua es tolueno o un
éster de ácido acético de alquilo
C_{1}-C_{4}.
\newpage
40. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 34 a 39, en el que el agente reductor es un
borohidruro de metal alcalino.
41. El procedimiento según la reivindicación 40,
en el que el borohidruro de metal alcalino es borohidruro de
sodio.
42. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 34 a 41, en el que la reacción de reducción se
lleva a cabo a una temperatura no inferior a 40ºC.
43. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 34 a 42, en el que la reacción de reducción se
lleva a cabo mediante la adición del éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
(1) y/o del agente reductor de forma continua o en porciones
divididas.
44. El procedimiento según la reivindicación 43,
en el que la reacción de reducción se lleva a cabo mediante la
adición de forma gradual del agente reductor a una disolución del
éster de ácido
4-halo-3-hidroxibutírico
(1).
45. El procedimiento según la reivindicación 43 ó
44, en el que la adición se lleva a cabo durante un período no
inferior a una hora.
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