DE60008334T2

DE60008334T2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxytetrahydrofuran

Info

Publication number: DE60008334T2
Application number: DE60008334T
Authority: DE
Inventors: Koichi Kinoshita; Tadashi Moroshima; Yoshifumi Yanagida; Nobuo Nagashima; Yasuhiro Saka; Tatsuya Honda; Yoshihide Fuse; Yasuyoshi Ueda
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 1999-04-15
Filing date: 2000-04-14
Publication date: 2004-11-25
Anticipated expiration: 2020-04-15
Also published as: ATE259794T1; DE60008334D1; EP1088820A1; JP2000355587A; EP1388539A3; KR20010052913A; EP1088820B1; US6359155B1; EP1088820A4; JP4503754B2; EP1388539A2; ES2215624T3; WO2000063199A1; AU3678700A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 3-Hydroxytetrahydrofurans, insbesondere eines optisch aktiven 3-(S)-Hydroxytetrahydrofurans von hoher Qualität auf einfache, leichte und industriell zweckmäßige Weise und in hoher Ausbeute.
TECHNISCHER HINTERGRUND
3-Hydroxytetrahydrofuran ist eine Verbindung von großem Wert als synthetische Zwischenstufe für Arzneimittel und Agrochemikalien. Die bekannte Technologie zur Herstellung davon umfasst Reduzieren eines 4-Halogen-3-hydroxybutansäureesters, der leicht verfügbar ist, und Zyklisieren des resultierenden 4-Halogen-1,3-butandiols. Insbesondere sind Herstellungsverfahren für 3-Hydroxytetrahydrofuran bekannt, die Reduzieren eines 4-Halogen-3-hydroxybutansäureesters mit Natriumborhydrid in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (hier als THF bezeichnet), und Zyklisieren des resultierenden 4-Halogen-1,3-butandiols in wässriger Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt von 3-Hydroxytetrahydrofuran umfassen [z.B. japanische Kokai-Veröffentlichung Hei-09-7775); Liebigs Ann./Recl., Seite 1877 (1997)].
Die Schritte, die unter anderem, wie beschrieben, an einem typischen Herstellungsverfahren beteiligt sind, sind wie folgt:
Schritt 1: Reduzieren von Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat mit Natriumborhydrid in THF;
Schritt 2: Zugeben von wässriger Chlorwasserstoffsäure zu dem konzentrierten Rückstand des Reaktionsgemischs, Extrahieren des Gemischs mit Ethylacetat, Dehydratisieren des Extrakts mit einem festen Trockenmittel, Abtrennen des Trockenmittels durch Filtration und Entfernen des extrahierten Lösungsmittels durch Konzentrieren unter Erhalt von 4-Chlor-1,3-butandiol als Öl;
Schritt 3: Auflösen dieses Öls in wässriger Chlorwasserstoffsäure und Erwärmen der Lösung unter Herbeiführung der Zyklisierung;
Schritt 4: Neutralisieren des Reaktionsgemischs, Entfernen von Wasser durch Konzentrieren, Zugeben von Methanol zu dem Rückstand und Entfernen des ausgefällten anorganischen Salzes durch Filtration; und
Schritt 5: Konzentrieren und Destillieren des Filtrats unter Gewinnung von 3-Hydroxytetrahydrofuran.
Allerdings erfordert ein solches Verfahren komplizierte Prozessschritte, wie eine Vielzahl von Konzentrierungs- und Fest-Flüssig-Trennvorgängen. Wenn ein Konzentrierungsvorgang weggelassen und Wasser direkt dem Reaktionsgemisch zugesetzt wird, wird ein Lösungsmittelgemisch, bestehend aus dem Lösungsmittel und Wasser, gebildet, da das Lösungsmittel mit Wasser mischbar ist. Untersuchungen, die von den vorliegenden Erfindern vorgenommen wurden, ergaben, dass wenn die Zyklisierungsreaktion anschließend in einem solchen Lösungsmittel durchgeführt wird, ungünstige Ergebnisse unvermeidbar sind, beispielsweise nimmt die Reaktionsgeschwindigkeit ab, und der Verunreinigungsgehalt nimmt zu. Darum ist es bei der Durchführung der Reduktionsreaktion unter Verwendung eines organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels essentiell, einen Schritt zur Entfernung dieses organischen Lösungsmittels vor Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch einzuschieben. Die bisherigen technischen Verfahren sind somit in der Produktivität niedrig, und es kann von ihnen nicht gesagt werden, dass sie uneingeschränkt zur großtechnischen Herstellung geeignet sind.
Außerdem beträgt bei den Stand-der-Technik-Verfahren im allgemeinen die Ausbeute in dem Reduktionsschritt 86%, und die Ausbeute in dem Zyklisierungsschritt beträgt 68 bis 79%, daher beträgt die Ausbeute des gewünschten Produkts 58 bis 68%. Diese Zahlen sind nicht notwendigerweise zufriedenstellend. Die Stand-der-Technik-Verfahren weisen weiterhin Probleme bezüglich der Qualität des gewünschten Produkts auf; es ist bekannt, dass bei der Reduktionsreaktion 3,4-Epoxy-1-butanol als Nebenprodukt gebildet wird (wobei die Nebenproduktausbeute etwa 16 bis 21% beträgt; japanische Kokai-Veröffentlichung Hei-02-174733) und bei der Zyklisierungsreaktion 2,5-Dihydrofuran als Nebenprodukt gebildet wird [wobei die Nebenproduktausbeute etwa 15% beträgt; Liebigs Ann./Recl., Seite 1877 (1997)].
Wie vorstehend erwähnt, sind aus dem Stand der Technik keine einfachen, leichten und wirksamen Verfahren bekannt, sozusagen nichts über die Verfahren, die in vorteilhafter Weise zur Herstellung von hochqualitativem 3-Hydroxytetrahydrofuran in hoher Ausbeute durch Reduktion eines 4-Halogen-3-hydroxybutansäureesters und Zyklisierung des resultierenden 4-Halogen-1,3-butandiols großtechnisch durchgeführt werden können.
Im Hinblick auf den vorstehenden Stand der Technik ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein einfaches, leichtes und industriell zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung von hochqualitativem 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) durch Reduktion eines 4-Halogen-3-hydroxybutansäureesters (1) und Zyklisierung des resultierenden 4-Halogen-1,3-butandiols (2) bereitzustellen.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines 3-Hydroxytetrahydrofurans der allgemeinen Formel (3):
durch Reduzieren eines 4-Halogen-3-hydroxybutansäureesters der allgemeinen Formel (1):
wobei R eine esterbildende Schutzgruppe darstellt und X ein Halogenatom darstellt, und Zyklisieren des resultierenden 4-Halogen-1,3-butandiols der allgemeinen Formel (2):
wobei X ein Halogenatom darstellt, bereit, welches umfasst:
Schritt 1: Reduzieren eines 4-Halogen-3-hydroxybutansäureesters (1) mit einer Borhydridverbindung und/oder einer Aluminiumhydridverbindung als Reduktionsmittel in einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel;
Schritt 2: Behandeln des erhaltenen Reaktionsgemischs mit einer Säure und Wasser und dadurch eine Umwandlung zu dem entsprechenden 4-Halogen-1,3-butandiol (2) zu bewirken, und gleichzeitig Ergeben einer wässrigen, die Verbindung enthaltenden Lösung;
Schritt 3: Durchführen der Zyklisierungsreaktion des 4-Halogen-1,3-butandiols (2) in der wässrigen Lösung;
Schritt 4: Extrahieren des resultierenden 3-Hydroxytetrahydrofurans (3) aus der erhaltenen, wässrigen 3-Hydroxytetrahydrofuran enthaltenden Lösung mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel; und
Schritt 5: Isolieren des 3-Hydroxytetrahydrofurans (3) durch Konzentrieren und/oder Destillieren der erhaltenen Lösung.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung eines 4-Halogen-1,3-butandiols bereit, welches umfasst: Reduzieren eines 4-Halogen-3-hydroxybutansäureesters (1) mit einer Borhydridverbindung und/oder einer Aluminiumhydridverbindung als Reduktionsmittel in einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Behandeln des erhaltenen Reaktionsgemischs mit einer Säure und Wasser, um dadurch eine Umwandlung zu dem entsprechenden 4-Halogen-1,3-butandiol (2) zu bewirken, und gleichzeitig Ergeben einer wässrigen, die Verbindung enthaltenden Lösung.
Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung ausführlich beschrieben.
Das fünfstufige Verfahren zur Herstellung eines 3-Hydroxytetrahydrofurans wird nachstehend ausführlich beschrieben.
Im ersten Schritt dieses Herstellungsverfahrens wird ein durch die obige allgemeine Formel (1) dargestellter 4-Halogen-3-hydroxybutansäureester [im Folgenden als "4-Halogen-3-hydroxybutansäureester (1)" bezeichnet] mit einer Borhydridverbindung und/oder einer Aluminiumhydridverbindung in einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel reduziert, um die Bildung des entsprechenden 4-Halogen-1,3-butandiols, das durch die obige allgemeine Formel (2) dargestellt ist [im Folgenden als "4-Halogen-1,3-butandiol (2)" bezeichnet] zu bewirken.
Das Symbol R in der obigen allgemeinen Formel (1) stellt eine esterbildende Schutzgruppe dar. Der Begriff "esterbildende Schutzgruppe', wie hier verwendet, bedeutet eine Gruppe, die in der Lage ist, durch Bildung eines Esters damit eine Carbonsäure zu schützen. Die esterbildende Schutzgruppe ist nicht besonders eingeschränkt. Somit kann sie eine herkömmliche esterbildende Schutzgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe, stärker bevorzugt eine Alkylgruppe, die ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, am stärksten bevorzugt eine Ethylgruppe sein.
Das Symbol X stellt in der obigen allgemeinen Formeln (1) und (2) ein Halogenatom dar, das ein Abgangsatom ist, das in der Lage ist, sich unter Bildung einer Etherbindung zwischen der Hydroxygruppe an Position 1 und den Kohlenstoffatom an Position 4 in der allgemeinen Formel (2) abzuspalten. Es ist vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, stärker bevorzugt ein Chloratom.
Das Reaktionssubstrat, nämlich 4-Halogen-3-hydroxybutansäureester (1), wird in der Regel durch Reduktion eines 4-Halogenacetoessigsäureesters, der leicht verfügbar ist, dargestellt. Zum Erhalt einer optisch aktiven Form von (1), die als Rohmaterial zur Synthese auf pharmazeutischem und agrochemischen Gebiet geeignet ist, sind insbesondere Verfahren bekannt, die ein chemisches Reagens, das zur asymmetrischen Reduktion in der Lage ist, oder einen Mikroorganismus oder ein Enzym einsetzen. Somit kann die Form beispielsweise durch die in der japanischen Kokai-Veröffentlichung Hei-01-211551, J. Am. Chem. Soc., Bd. 105, S. 5925 (1983) und der japanischen Kokoku-Veröffentlichung Hei-04-7195, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren kann diese Verbindung, wenn sie optisch aktiv ist, das 4-Halogen-1,3-butandiol (2) und 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) ergeben, während die optische Aktivität beibehalten wird. Wenn beispielsweise das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung eines 4-Halogen-3-(S)-hydroxy butansäureesters durchgeführt wird, kann 3-(S)-Hydroxytetrahydrofuran mit hoher Reinheit und in hoher Ausbeute erhalten werden.
Das zu verwendende Reduktionsmittel ist eine Borhydridverbindung und/oder eine Aluminiumhydridverbindung. Insbesondere umfasst das Reduktionsmittel unter anderem Alkalimetallborhydride, Erdalkalimetallborhydride, Alkalimetallaluminiumhydride, Dialkylaluminiumhydride und Diboran, ist jedoch nicht darauf beschränkt. Diese können einzeln verwendet werden, oder es können zwei oder mehrere von ihnen in einer geeigneten Kombination eingesetzt werden. Das salzbildende Alkalimetall in dem Reduktionsmittel ist beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium, und das Erdalkalimetall ist Calcium oder Magnesium. In Anbetracht der leichten Handhabung und aus anderen Gesichtspunkten sind Alkalimetallborhydride bevorzugt, und Natriumborhydrid ist besonders bevorzugt. Zusammen mit einem solchen Reduktionsmittel kann ein allgemein aus der Technik bekannter Aktivator zur Verbesserung der Reduktionskraft des Reduktionsmittels verwendet werden.
Die Menge des Reduktionsmittels ist nicht besonders eingeschränkt, allerdings ist sie vorzugsweise so, dass Wasserstoff in einer Menge von nicht weniger als der stöchiometrischen Menge relativ zu dem 4-Halogen-3-hydroxybutansäureester (1) bereitgestellt wird. Beispielsweise kann die Reduktion unter Verwendung von Natriumborhydrid in einer Menge von nicht weniger als 0,5 mol, vorzugsweise nicht weniger als 0,75 mol, pro mol des 4-Halogen-3-hydroxybutansäureesters (1) durchgeführt werden. Vom wirtschaftlichen Standpunkt beträgt die Menge vorzugsweise nicht mehr als 10,0 mol, stärker bevorzugt nicht mehr als 5,0 mol, noch stärker bevorzugt nicht mehr als 2,0 mol.
Die Konzentration des 4-Halogen-3-hydroxybutansäureesters (1) in dem Reaktionsgemisch kann nicht speziell definiert werden, da sie je nach Art des eingesetzten Reaktionslösungsmittels schwanken kann. In der Regel allerdings kann sie beispielsweise 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 40 Gew.-%, stärker bevorzugt 10 bis 30 Gew.-% betragen.
Die Reaktionstemperatur kann nicht speziell festgelegt werden, da sie vom Reduktionsmittel und von dem eingesetzten Reaktionslösungsmittel abhängt. In der Regel allerdings liegt sie im Bereich zwischen Verfestigungspunkt und Siedepunkt des eingesetzten Reaktionslösungsmittels, vorzugsweise von 20 bis 80 °C. Um einen wirksamen Reaktionsablauf zu bewirken und insbesondere um die Reaktion in einer Zeitdauer, die zur großtechnischen Herstellung geeignet ist, zur Vollständigkeit zu bringen, ist eine Temperatur von nicht niedriger als 40 °C bevorzugt. Andererseits ist es zum Unterdrücken von Nebenreaktionen oder von Zersetzung wichtig, dass die Reaktionstemperatur nicht übermäßig hoch ist. Es ist beispielsweise bevorzugt, dass die Reaktion bei einer Temperatur von nicht höher als 80 °C, vorzugsweise nicht höher als 60 °C durchgeführt wird. Die Reaktionsdauer beträgt in der Regel längstens etwa 24 h.
Die erfindungsgemäße Reduktionsreaktion ist eine exotherme Reaktion und geht, insbesondere im Anfangsstadium davon, mit einer schnellen Wärmeerzeugung einher. Darum ist es wichtig, die Reaktion entsprechend zu kontrollieren, so dass sie glatt abläuft. Von diesem Standpunkt aus wird die Reaktion vorzugsweise durch Zugabe des 4-Halogen-3-hydroxybutansäureesters (1) und/oder des obigen Reduktionsmittels, kontinuierlich oder abwechselnd in Portionen durchgeführt. Insbesondere kann die Reaktion durchgeführt werden, während entweder der 4-Halogen-3-hydroxybutansäureester (1) oder das Reduktionsmittel zugesetzt wird oder während beide Verbindungen gleichzeitig zugesetzt werden. Zur Durchführung der Reduktionsreaktion auf einfache und sichere Weise im großtechnischen Maßstab ist es in der Regel bevorzugt, dass das Reduktionsmittel der Lösung des 4-Halogen-3-hydroxybutansäureesters (1) nach und nach zugesetzt wird. Die Dauer dieser Zugabe beträgt vorzugsweise nicht weniger als 1 h, stärker bevorzugt nicht weniger als 2 h, noch stärker bevorzugt nicht weniger als 5 h.
Das als Lösungsmittel bei dieser Reduktionsreaktion zu verwendende organische Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, ist in der Regel ein organisches Lösungsmittel mit einer solchen physikalischen Eigenschaft, dass das resultierende Gemisch bei sanftem Rühren zusammen mit einem gleichen Volumen von reinem Wasser unter einem Druck von 1 Atmosphäre und bei einer Temperatur von 20 °C nach Stoppen des Flusses ein heterogenes Aussehen zeigt. Die Löslichkeit in Wasser ist nicht besonders eingeschränkt, jedoch ist in der Regel ein organisches Lösungsmittel mit einer Löslichkeit in Wasser von nicht mehr als 30 Gew.-%, insbesondere von nicht mehr als 10 Gew.-% bevorzugt, und ein organisches Lösungsmittel mit einer Löslichkeit in Wasser von nicht mehr als 5 Gew.-%, insbesondere von nicht mehr als 1 Gew.-%, ist stärker bevorzugt.
Das obige organische Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, besitzt vorzugsweise einen Siedepunkt von nicht niedriger als 40 °C, mehr bevorzugt von nicht niedriger als 50 °C.
Wenn ein Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von niedriger als 40 °C verwendet wird, kann die Reduktionsreaktionstemperatur nicht erhöht werden, so dass sich die Reaktionsdauer verlängern kann oder die schnelle Wärmeerzeugung aufgrund der Reduktionsreaktion, unter anderem, leicht zu Zusammenstössen führen kann, was es schwierig macht, die Reaktion entsprechend zu kontrollieren. Diese und andere Probleme behindern das Verfahren in der Produktivität und Sicherheit, die besonders bei der großtechnischen Herstellung wichtig sind.
Als konkrete Beispiele für das organische, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, die vom obigen Standpunkt aus bevorzugt sind, können unter anderem aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Ethylbenzol; Essigsäureester, wie Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat und tert-Butylacetat, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan und Methylcyclohexan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform; und Ether, wie Diisopropylether, Methyl-tert-butylether und Ethylenglycoldibutylether, erwähnt werden. Unter ihnen sind Kohlenwasserstoffe (insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe) und Essigsäureester bevorzugt, und Toluol und Essigsäure-C₁-C₄-alkylester sind stärker bevorzugt. Diese organischen Lösungsmittel können einzeln verwendet werden, oder zwei oder mehrere von ihnen können kombiniert verwendet werden. Aprotische organische Lösungsmittel, die mit Wasser nicht mischbar sind, sind ebenfalls als organische mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel bevorzugt.
Wenn die Reduktionsreaktion unter Verwendung des obigen Lösungsmittels durchgeführt wird, kann die Bildung dieser Verunreinigungen, die aus der Technik bekannt sind, wie 3,4-Epoxy-1-butanol (japanische Kokai-Veröffentlichung Hei-02-174733), verhindert und das 4-Halogen-1,3-butandiol (2) in hohen Ausbeuten hergestellt werden.
Im zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens wird das in Schritt 1 erhaltene Reaktionsgemisch unter Verwendung einer Säure und Wasser behandelt, um dadurch die Bildung des 4-Halogen-1,3-butandiols (2) herbeizuführen und dieses zum Übergang in die wässrige Phase zu bringen; somit wird eine wässrige Lösung erhalten, die dieses enthält.
Die bei diesem Schritt zu verwendende Säure ist nicht besonders eingeschränkt, vom praktischen Standpunkt sind anorganische Säuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, bevorzugt. Diese können einzeln verwendet werden, oder zwei oder mehrere von ihnen können kombiniert verwendet werden. Eine wässrige Lösung, die durch Verdünnen mit Wasser von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure oder konzentrierter Schwefelsäure erhalten wird, kann als die Säure und Wasser verwendet werden.
Die Säure wird in einer Menge verwendet, die ausreicht, um die basische Komponente, die sich aus dem in Schritt 1 verwendeten Reduktionsmittel ergibt, zu neutralisieren, und um dieselbe in ein anorganisches Salz umzuwandeln, d.h. sozusagen in der Regel in einer relativ zu dem Reduktionsmittel mindestens äquimolaren Menge. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch unter Verwendung der Säure in einer Menge, die mindestens zu dem Reduktionsmittel äquimolar ist, neutral bis sauer gemacht.
Die Menge an Wasser ist vorzugsweise so, dass das hergestellte 4-Halogen-1,3-butandiol (2) in einem zufriedenstellenden Ausmaß in die wässrige Phase übergeführt werden kann.
Die Behandlung des Reaktionsgemischs, das in Schritt 1 erhalten wurde, mit einer Säure und Wasser wird in der Regel durch gleichzeitiges Mischen des Reaktionsgemischs mit der Säure und Wasser durchgeführt. Es ist ebenfalls möglich, zuerst das Reaktionsgemisch mit der Säure zu vermischen und sodann das resultierende Gemisch mit Wasser zu vermischen. Das Verfahren eines solchen Mischens ist nicht besonders eingeschränkt. Somit kann die Säure dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden, oder vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch der Säure zugesetzt. Ein solcher Vorgang wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und den Gefrierpunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Da bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in Schritt 1 ein mit Wasser nicht mischbares, organisches Lösungsmittel verwendet wird, ergibt die Zugabe der Säure und Wasser zu dem Reaktionsgemisch eine Trennung in zwei Phasen, wovon die wässrige Phase in Schritt 3 so wie sie ist verwendet werden kann. Durch Entfernen der organischen Phase durch Flüssig-Flüssig-Trennung kann die wässrige Lösung, die das 4-Halogen-1,3-butandiol (2) enthält, leicht erhalten werden. Außerdem ist es auch möglich, die abgetrennte organische Schicht mit Wasser zu extrahieren, um dadurch die Ausbeute weiter zu erhöhen.
Zur Erhöhung der Ausbeute wird vorzugsweise die Trennung der organischen Phase durch Flüssig-Flüssig-Trennung bei niedriger Temperatur durchgeführt. Dadurch kann der Übergang des 4-Halogen-1,3-butandiols (2) in die organische Phase verhindert werden; und eine Abnahme der Ausbeute kann verhindert werden. Insbesondere liegt die Betriebstemperatur vorzugsweise im Bereich zwischen 30 °C und dem Gefrierpunkt des Lösungsmittels, stärker bevorzugt bei einer Temperatur von nicht höher als 20 °C, noch stärker bevorzugt von nicht höher als 10 °C.
Abtrennen und Entfernen der organischen Phase auf diese Weise ist vom Standpunkt einer weiteren Verminderung der Menge an Spuren von Verunreinigungen und Nebenprodukten, die in dem Reaktionsgemisch, das in Schritt 1 erhalten wird, auftreten, bevorzugt. Es ist allerdings auch möglich, die wässrige Lösung durch Konzentrieren der organischen Schicht zu sammeln, um dadurch das organische Lösungsmittel zu entfernen. In der bei diesem Schritt erhaltenen wässrigen Lösung kann die organische Phase in einer Menge des Bereichs koexistieren, der die Zyklisierungsreaktion in Schritt 3 nicht nachteilig beeinflusst, und in diesem Fall können die organische Phase und die wässrige Phase ein "binäres" System bilden.
Anschließend wird in Schritt 3 die Zyklisierungsreaktion des 4-Halogen-1,3-butandiols (2) in der wässrigen, in Schritt 2 erhaltenen Lösung durchgeführt. Obwohl die Borverbindung und/oder Aluminiumverbindung, die sich aus der Zersetzung des in Schritt 1 verwendeten Reduktionsmittels ergibt, und ein anderes anorganisches Salz oder dergleichen in der wässrigen, im Schritt 2 erhaltenen Lösung koexistieren, kann diese Zyklisierungsreaktion 3-Hydroxytetrahydrofuran in hoher Ausbeute ergeben.
Auch wenn die Zyklisierungsreaktion in dem Zweiphasensystem durchgeführt wird, in dem das organische Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, koexistiert, nämlich ohne Entfernung des organischen Lösungsmittels, das mit Wasser nicht mischbar ist, kann die Zyklisierungsreaktion in Schritt 2 glatt ablaufen und 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) in hoher Ausbeute ergeben. Diese Reaktionsweise ist auch bei der Überführung von Verunreinigungen in die organische Phase wirksam, um dadurch die Verunreinigungskonzentration in der wässrigen Phase, in der die Zyklisierungsreaktion im wesentlichen überwiegend abläuft, zu vermindern, um dadurch Nebenreaktionen zu verhindern und die Menge an verunreinigenden Nebenprodukten zu vermindern. Außerdem ist diese Reaktionsweise insofern vorteilhaft, als der Verteilungskoeffizient des Zyklisierungsprodukts 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) in dem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel in der Regel im Vergleich mit der Vor-Zyklisierungsverbindung 4-Halogen-1,3-butandiol (2) geringer ist und eine höhere Ausbeute bei einem geringeren Verlust des gewünschten Produkts an die organische Phase erhalten werden kann, auch wenn die Entfernung der organischen Phase nach der Zyklisierungsreaktion im Vergleich zu vor der Zyklisierungsreaktion durchgeführt wird.
Die Betriebstemperatur während der Zyklisierungsreaktion ist nicht besonders eingeschränkt. Obgleich die Zyklisierungsreaktion auch bei etwa Raumtemperatur ablaufen kann, ist es bevorzugt, dass die Reaktion unter Erwärmen bei einer Temperatur von nicht geringer als Raumtemperatur durchgeführt wird, so dass die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht werden kann und die Reaktion in kürzerer Zeit vollständig ablaufen gelassen wird. Somit wird sie vorzugsweise bei nicht unter 40 °C, stärker bevorzugt bei nicht unter 50 °C, noch stärker bevorzugt bei nicht unter 70 °C durchgeführt. In der Regel ist es zweckmäßig, die Reaktion durch Erhöhen der Temperatur bis in die Nähe des Siedepunkts des Reaktionssystems durchzuführen.
Die Zyklisierungsreaktion wird vorzugsweise unter sauren bis neutralen Bedingungen durchgeführt. Obwohl die Zyklisierungsreaktion auch unter basischen Bedingungen ablaufen kann, sind basische Bedingungen aufgrund einer Neigung zur Bildung von Verunreinigungen im Allgemeinen ungünstig. In der Regel wird darum die Reaktion vorzugsweise unter neutralen bis sauren Bedingungen gestartet. Allerdings wird das Reaktionsgemisch nach und nach durch die Säurekomponente (z.B. Halogenwasserstoff) angesäuert, die bei fortschreitender Zyklisierungsreaktion gebildet wird. Da eine übermäßig starke Acidität leicht zur Verunreinigungsbildung führen kann, ist es bevorzugt, dass die Zyklisierungsreaktion unter neutralen Bedingungen gestartet wird, beispielsweise so, dass die nachteiligen Wirkungen der Säurekomponente minimiert werden können. Auf diese Weise kann die Bildung von 2,5-Dihydrofuran als Nebenprodukt, das leicht gebildet wird, wenn die Zyklisierungsreaktion unter stark sauren Bedingungen gestartet wird, wie aus der Technik bekannt [Liebigs Ann./Recl., S. 1877 (1997)], unterdrückt und eine höhere Ausbeute an 3-Hydroxytetrahydrofuran erhalten werden.
Noch stärker bevorzugt im Hinblick auf die Minimierung der nachteiligen Wirkungen der Säure bei der Zyklisierungsreaktion wird die Zyklisierungsreaktion unter schwach sauren bis neutralen Bedingungen durchgeführt, während eine entsprechende Acidität durch Neutralisieren mit einer Base der Säurekomponente (z.B. Halogenwasserstoff), die mit fortschreitender Reaktion gebildet wird, beibehalten wird, wobei 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) mit höchster Ausbeute und Qualität hergestellt werden kann. Die entsprechende Acidität variiert in diesem Fall je nach Betriebstemperatur und Konzentration bei der Zyklisierungsreaktion, dem koexistierenden anorganischen Salz und anderen Spezies und Mengen davon, daher kann sie niemals speziell festgelegt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion allerdings durchgeführt, während die Säurekomponente auf einen pH-Bereich von 2 bis 7, stärker bevorzugt von 2 bis 6, neutralisiert wird.
Die zum Neutralisieren der obigen Säurekomponente zu verwendende Base ist nicht besonders eingeschränkt, jedoch umfasst sie unter anderem anorganische Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate und -hydrogencarbonate; und organische Basen, wie sekundäre Amine, tertiäre Amine und quarternäre Ammoniumhydroxide. Insbesondere umfasst sie Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Lithiumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; Erdalkalimetallhydroxide, wie Magnesiumhydroxid und Calciumhydroxid; Erdalkalimetallcarbonate, wie Calciumcarbonat und Bariumcarbonat; sekundäre Amine, wie Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin und Dicyclohexylamin; tertiäre Amine, wie Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Triamylamin, Pyridin und N-Methylmorpholin; und quaternäre Ammoniumhydroxide, wie Tetramethyl-, Tetraethyl-, Tetrapropyl-, Tetrabutyl-, Tetraamyl-, Tetrahexyl- und Benzyltrimethylammoniumhydroxide, ist jedoch nicht darauf beschränkt. Bevorzugt unter diesen Basen von den Standpunkten der Kostengünstigkeit, leichten Handhabung und leichten Abwasseraufarbeitung sind unter anderem anorganische Basen, insbesondere Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, insbesondere Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
Vom Standpunkt der Bearbeitbarkeit wird die obige anorganische Base vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung verwendet. Beispielsweise wird eine wässrige Lösung eines Alkalimetallhydroxids mit einer Konzentration von 2 bis 20 N, vorzugsweise 5 bis 20 N mit Vorteil verwendet. Die vorstehend erwähnten basischen Spezies können einzeln verwendet werden, oder zwei oder mehrere von ihnen können kombiniert verwendet werden. Die Reaktion kann durchgeführt werden, während diese Basen nach und nach bei einer solchen Geschwindigkeit zugegeben werden, dass das Reaktionsgemisch bei einem entsprechenden pH-Wert gehalten werden kann. Es ist auch möglich, Natriumcarbonat, Bariumcarbonat, Calciumcarbonat oder Dinatriumhydrogenphosphat zuzusetzen, um dadurch die pH-Pufferwirkung davon zu nutzen.
Die Konzentration des 4-Halogen-1,3-butandiols (2) in der wässrigen Lösung beim Durchführen der Zyklisierungsreaktion ist nicht eingeschränkt. Eine übermäßig hohe Konzentration ist allerdings nicht bevorzugt, da die Reaktionsgeschwindigkeit abnimmt. In der Regel beträgt sie 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 35 Gew.-%, stärker bevorzugt 1 bis 20 Gew.-%. Durch die Durchführung der Zyklisierungsreaktion, während die Acidität bei einem entsprechenden Niveau beibehalten wird, wie vorstehend erwähnt, ist die Erhöhung der Reaktionskonzentration und die Durchführung der Zyklisierungsreaktion günstigerweise bei einer Konzentration von 1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 30 Gew.-%, möglich.
In den Fällen, wobei das 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) auf solchen Gebieten verwendet wird, wo es erwünscht ist, den leichten Verunreinigungsgehalt, der bereits leicht ist, zur Herstellung von Produkten von höherer Qualität noch weiter zu senken, beispielsweise bei Medikamenten, ist es auch bevorzugt, dass die wässrige, in Schritt 3 erhaltene Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, gewaschen wird. Dies ist wirksam, um den leichten Verunreinigungsgehalt in der wässrigen Phase weiter zu senken und somit die Qualität des 3-Hydroxytetrahydrofurans (3)-Produkts zu verbessern.
Wenn die Zyklisierungsreaktion in einem Zweiphasensystem durchgeführt wird, in dem Wasser und ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, koexistieren, kann die bloße Gewinnung der wässrigen Lösung, die 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) enthält, nach der Zyklisierungsreaktion durch Entfernung der organischen Phase durch Flüssig-Flüssig-Trennung zur Verminderung der Verunreinigungen in der wässrigen Phase und daher zur Qualitätsverbesserung führen.
Die Verfahren (Waschen und organische Phasenentfernung durch Flüssig-Flüssig-Trennung) werden vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen durchgeführt. Dadurch kann das Verteilungsverhältnis von 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) in der organischen Schicht, daher der Verlust davon in der organischen Phase, vermindert und die Ausbeute demgemäss erhöht werden. Insbesondere werden die Verfahren vorzugsweise bei einer Betriebstemperatur durchgeführt, die auf 30 °C oder darunter, stärker bevorzugt auf 20 °C oder darunter, noch stärker bevorzugt auf ein Niveau von 10 °C oder unter den Gefrierpunkt des Lösungsmittels abgesenkt wird.
In Schritt 4 wird 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) aus der wässrigen Lösung, die 3-Hydroxytetrahydrofuran (3), das in Schritt 3 erhalten wird, enthält, unter Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittels extrahiert. Durch diesen Extraktionsvorgang können die anorganischen Salze) und die vom Reduktionsmittel abgeleitete Bor- oder Aluminiumverbindung, die in der wässrigen Lösung koexistieren, von dem gewünschten Produkt unter Erhalt einer organischen Lösung, die 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) enthält, abgetrennt werden.
Das hier zu verwendende, mit Wasser nicht mischbare, organische Lösungsmittel, ist nicht besonders eingeschränkt. Beispielsweise kann es unter denjenigen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, ausgewählt werden, die bei der Reduktionsreaktion, die vorstehend erwähnt wurde, verwendet werden können. Zusätzlich zu ihnen können einwertige Alkohole, die 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Butanole, wie 1-Butanol, 2-Butanol und Isobutanol, verwendet werden. Bevorzugt sind aromatische Kohlenwasserstoffe, Essigsäureester und einwertige Alkohole, die 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Stärker bevorzugt sind Essigsäureester, insbesondere Essigsäure-C₁-C₄-alkylester, besonders bevorzugt Ethylacetat. Diese organischen Lösungsmittel können einzeln verwendet werden, oder zwei oder mehrere von ihnen können kombiniert verwendet werden.
In der Regel befindet sich die wässrige Lösung, die in Schritt 3 erhalten wird, in einem angesäuerten Zustand. Sie kann entweder wie sie ist unter sauren Bedingungen oder nach Neutralisation mit einer Base der Extraktion unterzogen werden. Es ist in der Regel bevorzugt, dass der Extraktionsvorgang unter neutralen Bedingungen durchgeführt wird. Die für die Neutralisation zu verwendende Base ist nicht besonders eingeschränkt, umfasst allerdings unter anderen Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide, wie Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid; Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Erdalkalimetallcarbonate, wie Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonat; usw. Wässriger Ammoniak und organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin und andere Amine können ebenfalls verwendet werden. Diese Basen können einzeln verwendet werden, oder zwei oder mehrere von ihnen können kombiniert verwendet werden.
Es ist auch bevorzugt, dass die wässrige, in Schritt 3 erhaltene Lösung einmal mit einer Base basisch gemacht wird, dann mit einer Säure neutralisiert und der Extraktion unterzogen wird. Durch solche Behandlungen werden die in der Lösung enthaltenen Verunreinigungen in Verunreinigungen übergeführt, die leicht in die wässrig Phase übergehen und die bei der auf die Neutralisation folgenden Extraktion in der wässrigen Phase verbleiben, und die Reinheit des gewünschten Produkts, das extrahiert wird, kann erhöht werden. Dieses basisch Machen kann unter Verwendung von einer der oben erwähnten Basen durchgeführt werden. Zum Erreichen erhöhter Behandlungswirkungen wird der pH vorzugsweise auf nicht weniger als 10, stärker bevorzugt nicht weniger als 12, eingestellt, obwohl ein solches Niveau nicht absolut notwendig ist. Diese Vorgänge können bei einer Temperatur nicht unterhalb des Gefrierpunkts des Lösungsmittels durchgeführt werden, und die Zeit, die dafür erforderlich ist, kann durch Erhöhen der Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels verkürzt werden. Die Behandlungsdauer hängt von dem pH Wert und der Temperatur ab, allerdings beträgt sie im Allgemeinen etwa 0,1 bis 24 h. Nach der Behandlung mit einer Base wird die wässrige Phase, vorzugsweise nach der Neutralisation, der Extraktion unterzogen.
Die Extraktionsbetriebstemperatur in Schritt 4 kann nicht speziell festgelegt werden, da sie in Abhängigkeit von dem eingesetzten organischen Lösungsmittel schwankt, allerdings kann die Extraktion innerhalb des Bereichs vom Verfestigungspunkt bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, in der Regel bei 20 bis 100 °C, durchgeführt werden. Die Hochtemperaturextraktion ist allerdings besonders bevorzugt. Somit wird der Extraktionsvorgang vorzugsweise bei 40 °C oder darüber, mehr bevorzugt bei 50 °C oder darüber, besonders bevorzugt bei 60 °C oder darüber, durchgeführt. Insbesondere wenn ein Kohlenwasserstoff oder ein Essigsäureester oder dergleichen als Lösungsmittel verwendet wird, ist die Hochtemperaturextraktion zur Erhöhung des Extraktionswirkungsgrads bevorzugt.
Unter Verwendung eines solchen einwertigen Alkohols, der 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, wie vorstehend erwähnt, als Lösungsmittel kann eine hohe Extraktionswirkung auch bei etwa Raumtemperatur erzeugt werden. Es ist allerdings auch möglich, die Extraktion bei einer erhöhten Flüssigkeitstemperatur durchzuführen, um die Extraktionswirkung weiter zu erhöhen. Insbesondere ist es auch möglich, die Extraktion unter Verwendung eines einwertigen Alkohols, der 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, bei einer Temperatur von 40 °C oder darüber durchzuführen.
In Schritt 5 wird die in Schritt 4 erhaltene Extraktlösung konzentriert und/oder destilliert, um 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) zu isolieren. Somit wird der Extrakt konzentriert, um dadurch das organische Lösungsmittel zu entfernen, oder der Extrakt wird der Destillation (einschließlich Rektifikation) unterworfen, um dadurch 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) zu isolieren. Es ist auch möglich, den Extrakt zu konzentrieren, um dadurch das Lösungsmittel zu entfernen und das Konzentrat sodann weiter zu destillieren (oder zu rektifizieren), um dadurch 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) zu isolieren. In diesem Fall kann der Rückstand nach dem Konzentrieren wie er ist unter vermindertem Druck zur Durchführung der Destillation erhitzt werden.
Beim Reinigen und Isolieren von 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) durch Destillation (einschließlich Rektifikation) kann die dem Reduktionsmittel entstammende Bor- und/oder Aluminiumverbindung, die in geringen Mengen in dem in Schritt 4 erhaltenen Extrakt auftreten, die Destillationsausbeute senken. Darum ist es für eine möglichst hohe Destillationsendausbeute bevorzugt, dass bei Durchführung der Destillation in Schritt 5 die Lösung und/oder das Konzentrat, das 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) enthält, mit einem Alkohol behandelt wird, um dadurch diese Verunreinigungen im Voraus zu entfernen. Durch Zugabe eines einwertigen Alkohols, der 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wie beispielsweise Methanol und Ethanol, ist es möglich, Verbindungen zu bilden, die im Siedepunkt niedriger sind als 3-Hydroxytetrahydrofuran (3), und diese zuvor abzudestillieren. Andererseits ist es durch Zugabe eines mehrwertigen Alkohols, der nicht weniger als 6 Kohlenstoffatome enthält, wie Polyethylenglycol und Sorbit, möglich zu bewirken, dass Verbindungen mit höherem Siedepunkt als 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) zurückbleiben. Dieser Schritt kann mit Vorteil zum Reinigen und Isolieren von 3-Hydroxytetrahydrofuran durch Destillation eingesetzt werden, wenn dieses mit der Borverbindung und/oder Aluminiumverbindung, die vorstehend erwähnt wurde, verunreinigt worden ist.
Die Menge der Verwendung eines solchen Alkohols sollte mit der Art des Alkohols und den Arten und Mengen der Verunreinigungen, die dem Reduktionsmittel entstammen, variieren und kann nicht allgemein definiert werden. In der Regel allerdings wird der Alkohol mindestens in einer äquimolaren Menge relativ zu der Menge der Verunreinigungen, die dem Reduktionsmittel entstammen, verwendet. Für eine verbesserte Behandlungswirkung ist es eher bevorzugt, den Alkohol im Überschuss zu verwenden, der den Einfluss des Wassers, das gleichzeitig vorhanden ist, berücksichtigt, insbesondere wenn ein einwertiger Alkohol, der 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, verwendet wird. Insbesondere wird ein einwertiger Alkohol, der beispielsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, in einer Menge von nicht weniger als 50 Gew.-%, vorzugsweise von nicht weniger als gleiches Gew.-%, bezogen auf das Gewicht von 3-Hydroxytetrahydrofuran (3), verwendet. Ein mehrwertiger Alkohol, der nicht weniger als 6 Kohlenstoffatome enthält, wird für die obige Behandlung in einer Menge von nicht weniger als 20 Gew.-%, stärker bevorzugt von nicht weniger als 30 Gew.-%, verwendet. Auf die obige Weise können die koexistierenden Bor- und/oder Aluminiumverbindungen wirksam entfernt werden. Es ist bevorzugt, dass die restliche Menge der Bor- und/oder Aluminiumverbindungen nach der Behandlung nicht mehr als 10 Mol-%, stärker bevorzugt nicht mehr als 5 Mol-% pro mol 3-Hydroxytetrahydrofuran beträgt. Anschließend kann die Destillation in günstiger Weise durchgeführt werden, und die Destillationsausbeute kann maximiert werden.
Falls 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) durch Destillation (einschließlich Rektifikation) im großtechnischen Maßstab gereinigt wird, ist ein verlängerter Erwärmungsvorgang erforderlich, und darum können verwandte Verunreinigungen, die in geringeren Mengen enthalten sind, wie der 4-Halogen-3-hydroxybutansäureester (1) und/oder das 4-Halogen-1,3-butandiol (2) und ihre verwandten Verbindungen nach und nach eine thermische Zersetzung erfahren, und die resultierenden Zersetzungsprodukte können während der Destillation ihren Weg in die gewünschte Produktfraktion finden, wo sie Probleme, wie Qualitätsminderung, zu verursachen pflegen. Es wurde festgestellt, dass bei diesen thermischen Zersetzungen die Säurekomponenten freigesetzt werden und die Ansäuerung entsprechend fortschreitet und in die Richtung einer beschleunigten thermischen Zersetzung zu führen pflegt. In dieser Hinsicht ist es auch bevorzugt, ein Gerät zu verwenden, in dem die Wärmehysterese vermindert und die Destillation durchgeführt werden kann, während die thermische Zersetzung unterdrückt wird, beispielsweise einen Wischfilmverdampfer.
Wenn allerdings die Destillation unter Verwendung einer üblicherweise im Gebrauch befindlichen gewöhnlichen Destillationssäule verwendet wird, ist es gute Praxis, die Lösung, die 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) enthält, und/oder ein Konzentrat davon mit einer Säure zu behandeln, beispielsweise vorzugsweise eine Säure zuzusetzen und anschließend vor der Destillation zu erwärmen, um die thermische Zersetzung zu fördern. Diese Praxis hemmt die Bildung von Verunreinigungen während der Destillation, um dadurch in stabiler Weise zu einer verbesserten Reinigungswirkung der Destillation beizutragen. Es ist bevorzugt, dass bei dieser Säurebehandlung ein Lösungsmittel verwendet wird. Somit ist es auch bevorzugt, die Säurebehandlung in Lösung, in einem einwertigen Alkohol, der 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, vor dem Destillationsschritt durchzuführen.
Die zuzusetzende Säure ist nicht besonders eingeschränkt, jedoch kann es eine anorganische Säure oder eine organische Säure sein. In praktischer Hinsicht sind anorganische Säuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, bevorzugt. Diese können einzeln verwendet werden, oder zwei oder mehrere von ihnen können kombiniert verwendet werden. Die zugesetzte Menge der Säure ist nicht besonders eingeschränkt, allerdings beträgt sie, relativ zu dem 3-Hydroxytetrahydrofuran (3), vorzugsweise nicht weniger als 0,1 Gew.-%, stärker bevorzugt nicht weniger als 0,2 Gew.-%, noch stärker bevorzugt nicht weniger als 0,5 Gew.-%. Die Betriebstemperatur bei der auf die Zugabe einer Säure folgenden Erwärmungsbehandlung ist nicht besonders eingeschränkt, insbesondere beträgt sie beispielsweise Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des eingesetzten Systems. Die Dauer der Säurebehandlung beträgt im Allgemeinen nicht weniger als 0,1 h, vorzugsweise nicht weniger als 0,5 h.
Die Destillation (einschließlich Rektifikation) von 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) zur Reinigung wird ebenfalls vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Dies ist bei der Neutralisation der Säurekomponenten, die bei der thermischen Zersetzung von solchen koexistierenden Verunreinigungen, wie vorstehend erwähnt, freigesetzt wird, und bei der Zunahme der Destillations/Reinigungswirkung wirksam, während die Einflüsse der Säurekomponenten unterdrückt werden. Außerdem trägt sie wesentlich zu einer erhöhten Wärmestabilität des 3-Hydroxytetrahydrofurans (3) bei. Durch die Durchführung der oben erwähnten Destillation (einschließlich Rektifikation) zur Reinigung können Menge und Ausbeute des gewünschten Produkts erhöht werden.
Die zu verwendete Base ist in diesem Fall nicht besonders eingeschränkt, ist allerdings vorzugsweise eine Base mit höherem Siedepunkt als 3-Hydroxytetrahydrofuran (3), stärker bevorzugt eine anorganische Base. Insbesondere können Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxide, wie Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid, Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Erdalkalimetallcarbonate, wie Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonat, usw. erwähnt werden. Alkalimetallhydrogencarbonate und Alkalimetallcarbonate sind bevorzugt, Alkalimetallhydrogencarbonate, insbesondere Natriumhydrogencarbonat sind bevorzugt. Diese können einzeln verwendet werden, oder zwei oder mehrere können kombiniert verwendet werden. Die zugegebene Menge dieser Basen ist nicht besonders eingeschränkt. In der Regel werden die Basen in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das zu destillierende Material, verwendet, allerdings ist vom Standpunkt der Wirtschaftlichkeit und/oder Betriebsfähigkeit die Verwendung davon in einer Menge von nicht mehr als 10 Gew.-%, stärker bevorzugt von nicht mehr als 5 Gew.-%, noch stärker bevorzugt von nicht mehr als 2 Gew.-% bevorzugt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wobei Ethyl-4-chlor-3-(S)-hydroxybutyrat als Reaktionssubstrat verwendet wird, kann folgende sein.
Ethyl-4-chlor-3-(S)-hydroxybutyrat wird mit Natriumborhydrid in Toluol reduziert, und das Reaktionsgemisch wird mit wässriger Chlorwasserstoffsäure unter Erhalt einer wässrigen Lösung von 4-Chlor-1,3-(S)-butandiol gemischt. Die wässrige Lösung wird erwärmt wie sie ist, um dadurch die Zyklisierungsreaktion herbeizuführen, während vorzugsweise die Säurekomponente, die sich aus der Reaktion ergibt, entsprechend neutralisiert wird, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat unter Erwärmen, weiterhin gefolgt vom Konzentrieren und/oder Destillieren unter Erhalt von 3-(S)-Hydroxytetrahydrofuran.
BESTE ARTEN ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung in weiteren Einzelheiten. Die Beispiele sollen allerdings den Umfang der vorliegenden Erfindung keinesfalls einschränken. Die Analysen wurden durch Flüssigkeitschromatographie (Säule: ALLTIMA C8, 5 μm, ϕ 4,6 mm × 250 mm; Säulentemperatur: 30 °C; mobile Phase: Acetonitril/destilliertes Wasser [3/97]; Nachweis; RI) und Gaschromatographie (Säule: PEG 20M 10% Chromosorb WAW, ϕ 3,2 mm × 3,1 m; Säulentemperatur 130 °C; Nachweis: FID) durchgeführt.
Beispiel 1
Natriumborhydrid (104,1 g) wurde 2300 ml Toluol suspendiert, und 458,5 g Ethyl-4-chlor-3-(S)-hydroxybutyrat (optische Reinheit: 99,4% ee) wurden während 1 h unter Rühren bei 40 °C zugesetzt. Sodann wurde die Reaktion unter fortgesetztem Rühren etwa 20 h ablaufen gelassen. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs auf 10 °C oder darunter wurden 286,7 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 940 ml Wasser zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde gerührt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 88,6 g einer 30%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid auf 7,0 ± 0,2 eingestellt, und nach Stehenlassen des Gemischs wurde die Toluolphase durch Flüssig-Flüssig-Trennung entfernt, wobei eine wässrige Phase erhalten wurde, die 321,8 g (Ausbeute: 94%) 4-Chlor-1,3-(S)-butandiol enthielt.
Die wässrige Phase wurde auf 74 °C erwärmt. In etwa 2 h wurde der pH 2 oder geringer. Anschließend wurde die Reaktion bei 74 bis 90 °C noch 20 h weiter ablaufen gelassen. Nach Abkühlen des Gemischs auf 10 °C oder darunter wurde der pH durch Zugabe von 327 g einer 30%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid auf 7,0 ± 0,2 eingestellt, und das resultierende Gemisch wurde auf 70 °C erhitzt. Anschließend wurden eine kontinuierliche Extraktion und ein Konzentrierungsvorgang unter vermindertem Druck bei 70 °C unter Verwendung von 2 l Ethylacetat durchgeführt. Dem erhaltenen Rückstand wurde Methanol (460 g) zugesetzt, und nach Konzentrieren wurde das Gemisch unter vermindertem Druck destilliert, um 198,8 g (Ausbeute: 87%; Gesamtausbeute: 82%) des farblosen 3-(S)-Hydroxytetrahydrofurans zu ergeben. Reinheit: nicht weniger als 99%; optische Reinheit: nicht weniger als 99%.
Beispiel 2
Natriumborhydrid (22,0 g) wurde in 528 ml Ethylacetat suspendiert, und 96,8 g Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat wurden während 1 h unter Rühren bei 50 bis 60 °C zugesetzt. Anschließend wurde die Reaktion etwa 2 h unter kontinuierlichem Rühren ablaufen gelassen. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf 10 °C oder darunter abgekühlt, und 60,5 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Wasser wurden zugesetzt und anschließend kräftig gerührt. Der pH-Wert wurde unter Verwendung von 26,1 g einer 30%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid auf 7,0 ± 0,2 eingestellt, und nach dem Stehenlassen des Gemischs wurde die Ethylacetatphase durch Flüssig-Flüssig-Trennung abgetrennt. Die Ethylacetatphase wurde mit 50 ml Wasser weiter extrahiert. Als Ergebnis wurde eine wässrige Lösung erhalten, die insgesamt 66,6 g (Ausbeute: 92%) 4-Chlor-1,3-butandiol enthielt.
Beispiel 3
192,5 g einer wässrigen Phase, die 38,5 g 4-Chlor-1,3-(S)-butandiol enthielt (Konzentration: 20,0 Gew.-%), wie in Beispiel 1 erhalten, wurden auf 70 °C erwärmt, worauf der pH in etwa 1 h zu 4 wurde. Anschließend wurde die Reaktion bei 70 bis 90 °C 20 h ablaufen gelassen, während das Reaktionsgemisch durch stufenweise Zugabe einer 30%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid bei 4 gehalten wurde. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf 10 °C oder darunter abgekühlt und unter Verwendung einer 30%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid auf pH 7,0 ± 0,2 eingestellt, wodurch 222,5 g einer wässrigen Lösung erhalten wurden. Diese wässrige Lösung enthielt 11,5 Gew.-% (25,7 g, Ausbeute 95%) 3-(S)-Hydroxytetrahydrofuran.
Beispiel 4
Die Reaktion wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, während der pH-Wert des Reaktionsgemischs eingestellt und bei dem in Tabelle 1 ausgeführten Wert gehalten wurde. Die Ausbeute des resultierenden 3-(S)-Hydroxytetrahydrofurans (3) und der prozentuale Gehalt des restlichen 4-Chlor-1,3-butandiols (2) wurden bestimmt, um dadurch den Einfluss des pH auf die Zyklisierungsreaktion zu ermitteln. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
TABELLE 1
Beispiel 5
Ethyl-4-chlor-3-(S)-hydroxybutyrat (144,7 g, optische Reinheit: 99,4% ee) wurde in 720 ml Toluol gelöst, und 32,9 g Natriumborhydrid wurden während 10 h unter Rühren bei 45 °C zugesetzt. Die Reaktion wurde 5 h unter fortgesetztem Rühren weiter laufen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20 °C oder darunter abgekühlt und einem Gemisch von 90,5 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 215 ml Wasser zugesetzt und auf 5 °C oder darunter abgekühlt, und das resultierende Gemisch wurde gerührt. Der pH-Wert von 7,0 ± 0,2 wurde unter Verwendung einer 30%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid unter Erhalt eines Wasser-Toluol-Gemischs, das 104,0 g (Ausbeute 96%) 4-Chlor-1,3-(S)-butandiol enthielt, eingestellt.
Beim Erhitzen auf 85 °C sank der pH-Wert dieses Lösungsgemischs in etwa 1 h auf 4. Anschließend wurde die Reaktion bei der gleichen Temperatur 20 h ablaufen gelassen, während der pH des Reaktionsgemischs durch stufenweises Zutropfen einer 30%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid bei 4 ± 0,5 gehalten. Die Restmenge an 4-Chlor-1,3-(S)-butandiol wurde 0,8%. Das Gemisch wurde auf 10 °C oder darunter abgekühlt und unter Verwendung von 100 g einer 30%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid auf pH 7,0 ± 0,2 eingestellt und dann stehen gelassen, und die Toluolphase wurde durch Flüssig-Flüssig-Trennung entfernt. Die erhaltene wässrige Phase wurde auf etwa 68 °C erwärmt und bei 68 °C mit 1 l Ethylacetat kontinuierlich extrahiert, und der Extrakt wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Dem Rückstand wurden 80 g Methanol zugesetzt, und anschließend wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Dem erhaltenen Rückstand wurden 80 g Methanol und 0,8 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde etwa 2 h unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und nach Zugabe von 1,2 g Natriumhydrogencarbonat wurde der Rückstand unter vermindertem Druck unter Erhalt von 60,9 g (Ausbeute 83%; Gesamtausbeute 80%) farblosem 3-(S)-Hydroxytetrahydrofuran rektifiziert. Die Reinheit dieses Produkts betrug nicht weniger als 99%, und die optische Reinheit betrug nicht weniger als 99%.
Beispiel 6
Bei den Vorgehensweisen von Beispiel 1 wurde eine wässrige Lösung von 3-Hydroxytetrahydrofuran nach Abschluss der Zyklisierungsreaktion gewonnen. Zu 10 g dieser wässrigen Lösung wurden 10 ml des in Tabelle 2 erwähnten Lösungsmittels gegeben, und das Gemisch wurde bei der festgelegten Temperatur 10 min gerührt, 10 min stehen gelassen und der Flüssig-Flüssig-Trennung unterzogen, und der prozentuale Gehalt der Extraktion wurde bestimmt. Auf diese Weise wurde die Beziehung zwischen Extraktionstemperatur und prozentualem Extraktionsgehalt überprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
TABELLE 2
Beispiel 7
Bei der Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde der Ethylacetatextrakt, der 3-Hydroxytetrahydrofuran enthielt, konzentriert. Zu 10 g des Rückstands wurde eine bestimmte Menge des in Tabelle 3 angegebenen Alkohols gegeben, und das Gemisch wurde zur Entfernung des Methanols destilliert, und die Restmenge an Borsäure wurde bestimmt. Der Rückstand wurde weiter destilliert, und der prozentuale Gehalt der Gewinnung durch Destillation wurde bestimmt. Auf diese Weise wurden die Wirkungen der entsprechenden Alkohole ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. In der Tabelle bedeutet PEG 300 eine Polyethylenglycolspezies mit einem gemittelten Molekulargewicht von 300. Die koexistierende Borsäure wurde durch das Verfahren überprüft, das die Neutralisationstitration als einbasige Säure in Gegenwart von Sorbit umfasste. (Lectures in Experimental Chemistry, New Series, Bd. 9, Analytical Chemistry I, veröffentlicht von Maruzen).
(Verfahren) Eine Probe, die exakt abgewogen wurde, wurde in 25 ml destilliertem Wasser gelöst und auf pH 7 eingestellt. Dieser Lösung wurden einige Tropfen des Indikators Phenolphthalein und etwa 5 g Sorbit zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde mit 0,1 N wässrigem Natriumhydroxid titriert, bis die Lösung eine blassrote Farbe angenommen hatte, und die Menge an Borsäure wurde gegen einer Arbeitskurve bestimmt, die zuvor unter Verwendung von vorgegebenen Mengen an Borsäure erstellt worden war.
Tabelle 3
Beispiel 8
Eine 10-g-Portion des Methanolkonzentrats, das 3-(S)-Hydroxytetrahydrofuran enthielt, wie bei der Vorgehensweise von Beispiel 5 erhalten, wurde mit oder ohne Zugabe von 0,2 g Natriumhydrogencarbonat auf 120 °C erhitzt, und der prozentuale Gehalt an restlichem 3-(S)-Hydroxytetrahydrofuran wurde zu zeitlich festgelegten Intervallen bestimmt. Auf diese Weise wurde die Wirkung der Zugabe der Base überprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4
INDUSTRIELLE ANWENDUNGSMÖGLICHKEIT
Die vorliegende Erfindung, die die obige Konstitution aufweist, macht es möglich, hochreines 3-Hydroxytetrahydrofuran in hoher Ausbeute und auf eine einfache, leichte und großtechnisch zweckmäßige Weise, ausgehend von einem 4-Halogen-3-hydroxybutansäureester, der leicht verfügbar ist, herzustellen, ohne auf solche komplizierten Vorgängen zurückzugreifen, wie eine Vielzahl von Konzentrierungs- und Fest-Flüssig-Trennvorgängen. Es ist auch möglich, 3-Hydroxytetrahydrofuran mit hoher optischer Reinheit herzustellen.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines 3-Hydroxytetrahydrofurans der Formel (3):
durch Reduzieren eines 4-Halogen-3-hydroxybutansäureesters der allgemeinen Formel (1):
wobei R eine esterbildende Schutzgruppe darstellt und X ein Halogenatom darstellt, und Zyklisieren des resultierenden 4-Halogen-1,3-butandiols der allgemeinen Formel (2):
wobei X ein Halogenatom darstellt, welches umfasst: Schritt 1: Reduzieren eines 4-Halogen-3-hydroxybutansäureesters (1) mit einer Borhydridverbindung und/oder einer Aluminiumhydridverbindung als Reduktionsmittel in einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel; Schritt 2: Behandeln des erhaltenen Reaktionsgemischs mit einer Säure und Wasser, um dadurch eine Umwandlung zu dem entsprechenden 4-Halogen-1,3-butandiol (2) zu bewirken und zur gleichen Zeit eine wässrige, die Verbindung enthaltende Lösung zu erhalten; Schritt 3: Durchführen der Zyklisierungsreaktion des 4-Halogen-1,3-butandiols (2) in der wässrigen Lösung; Schritt 4: Extrahieren des 3-Hydroxytetrahydrofurans (3) aus der erhaltenen wässrigen, das 3-Hydroxytetrahydrofuran enthaltenden Lösung mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel; und Schritt 5: Isolieren des 3-Hydroxytetrahydrofurans (3) durch Konzentrieren und/oder Destillation der erhaltenen Lösung.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R in der allgemeinen Formel (1) ein 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltender Alkylrest ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei X in den allgemeinen Formeln (1) und (2) ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das in Schritt 1 verwendete organische, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ein Kohlenwasserstoff oder ein Essigsäureester ist.
Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das in Schritt 1 verwendete organische, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel Toluol oder ein Essigsäure-C₁-C₄-alkylester ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Reduktionsreaktion in Schritt 1 bei einer Temperatur von 20 bis 80 °C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Reduktionsreaktion in Schritt 1 durch allmähliches Hinzugeben des Reduktionsmittels zu einer Lösung des 4-Halogen-3-hydroxybutansäureesters (1) durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Reduktionsmittel ein Alkalimetallborhydrid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei das Alkalimetallborhydrid Natriumborhydrid ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die in Schritt 2 verwendete Säure eine anorganische Säure ist.
Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei die anorganische Säure Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Reaktionsgemisch durch Behandeln mit einer Säure und Wasser in Schritt 2 sauer bis neutral gemacht wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Zyklisierungsreaktion in Schritt 3 bei einer Temperatur von nicht niedriger als 40 °C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Zyklisierungsreaktion in Schritt 3 unter sauren bis neutralen Bedingungen durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Zyklisierungsreaktion in Schritt 3 unter neutralen Bedingungen begonnen wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die Zyklisierungsreaktion in Schritt 3 unter Beibehalten des pH-Werts bei 2 bis 7 durch Neutralisieren der sich bildenden Säurekomponente durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Zyklisierungsreaktion in Schritt 3 in einem binären System, umfassend Wasser und ein organisches, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei nach der Zyklisierungsreaktion die organische Phase durch Flüssig-Flüssig-Trennung entfernt wird und eine wässrige Lösung von 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) gewonnen wird.
Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei das Entfernen der organischen Phase durch Flüssig-Flüssig-Trennung bei einer Temperatur von nicht höher als 30 °C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die in Schritt 3 erhaltene wässrige Lösung von 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gewaschen wird.
Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei das Waschen bei einer Temperatur von nicht höher als 30 °C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei das Extraktionsverfahren in Schritt 4 bei einer Temperatur von nicht niedriger als 40 °C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei das Extraktionsverfahren in Schritt 4 unter sauren bis neutralen Bedingungen durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 23, wobei das Extraktionsverfahren in Schritt 4 unter neutralen Bedingungen durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 23 oder 24, wobei das Extraktionsverfahren in Schritt 4 nach zunächst Basischmachen der in Schritt 3 erhaltenen wässrigen Lösung und anschließendem Neutralisieren derselben durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei das in Schritt 4 verwendete organische, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Essigsäureester oder ein einwertiger, 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltender Alkohol ist.
Verfahren gemäß Anspruch 26, wobei das in Schritt 4 verwendete organische, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ein Essigsäure-C₁-C₄-alkylester ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27, wobei bei der Durchführung der Destillation in Schritt 5 die Lösung und/oder das Konzentrat von 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) mit einem einwertigen, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkohol oder mit einem mehrwertigen, nicht weniger als 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkohol behandelt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 28, wobei der einwertige Alkohol in mindestens äquimolarer Menge bezüglich der Menge an koexistierender Borverbindung und/oder Aluminiumverbindung verwendet wird, um dadurch die koexistierenden Verbindungen auf nicht mehr als 10 mol%, bezogen auf das 3-Hydroxytetrahydrofuran (3), zu verringern.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 29, wobei bei der Durchführung der Destillation in Schritt 5 die Lösung und/oder das Konzentrat von 3-Hydroxytetrahydrofuran (3) durch Hinzugeben einer Säure behandelt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 30, wobei die Destillation in Schritt 5 in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 31, wobei die Base ein Alkalimetallcarbonat oder ein Alkalimetallhydrogencarbonat ist.
Verfahren gemäß Anspruch 32, wobei die Base Natriumhydrogencarbonat ist.
Verfahren zur Herstellung eines 4-Halogen-1,3-butandiols, welches umfasst: Reduzieren eines 4-Halogen-3-hydroxybutansäureesters der allgemeinen Formel (1):
wobei R eine esterbildende Schutzgruppe darstellt und X ein Halogenatom darstellt, mit einer Borhydridverbindung und/oder einer Aluminiumhydridverbindung als Reduktionsmittel in einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Behandeln des erhaltenen Reaktionsgemischs mit einer Säure und Wasser, um dadurch eine Umwandlung zu dem entsprechenden 4-Halogen-1,3-butandiol der allgemeinen Formel (2):
zu bewirken, wobei X ein Halogenatom darstellt, und zur gleichen Zeit eine wässrige, die Verbindung enthaltende Lösung zu erhalten.
Verfahren gemäß Anspruch 34, wobei R in der allgemeinen Formel (1) ein 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltender Alkylrest ist.
Verfahren gemäß Anspruch 34 oder 35, wobei X in den allgemeinen Formeln (1) und (2) ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist.
Verfahren gemäß Anspruch 34, 35 oder 36, wobei das organische, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ein aprotisches, organisches, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel ist.
Verfahren gemäß Anspruch 37, wobei das organische, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ein Kohlenwasserstoff oder ein Essigsäureester ist.
Verfahren gemäß Anspruch 38, wobei das organische, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel Toluol oder ein Essigsäure-C₁-C₄-alkylester ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 34 bis 39, wobei das Reduktionsmittel ein Alkalimetallborhydrid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 40, wobei das Alkalimetallborhydrid Natriumborhydrid ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 34 bis 41, wobei die Reduktionsreaktion bei einer Temperatur von nicht niedriger als 40 °C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 34 bis 42, wobei die Reduktionsreaktion durch kontinuierliches oder portionsweises Hinzugeben des 4-Halogen-3-hydroxybutansäure esters (1) und/oder des Reduktionsmittels durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 43, wobei die Reduktionsreaktion durch allmähliches Hinzugeben des Reduktionsmittels zu einer Lösung des 4-Halogen-3-hydroxybutansäureesters (1) durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 43 oder 44, wobei die Zugabe über einen Zeitraum von nicht kürzer als 1 Stunde durchgeführt wird.