WO2000063199A1 - Procede de preparation de 3-hydroxytetrahydrofurane - Google Patents

Procede de preparation de 3-hydroxytetrahydrofurane Download PDF

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WO2000063199A1
WO2000063199A1 PCT/JP2000/002431 JP0002431W WO0063199A1 WO 2000063199 A1 WO2000063199 A1 WO 2000063199A1 JP 0002431 W JP0002431 W JP 0002431W WO 0063199 A1 WO0063199 A1 WO 0063199A1
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hydroxytetrahydrofuran
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water
organic solvent
carbon atoms
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PCT/JP2000/002431
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Koichi Kinoshita
Tadashi Moroshima
Yoshifumi Yanagida
Nobuo Nagashima
Yasuhiro Saka
Tatsuya Honda
Yoshihide Fuse
Yasuyoshi Ueda
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Kaneka Corporation
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 3-hydroxytetrahydrofuran, particularly optically active, high-quality 3- (S) -hydroxytetrahydrofuran in a high yield, in a simple and industrially advantageous manner.
  • 3-Hydroxytetrahydrofuran is an extremely useful compound as a synthetic intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • a method is known in which a readily available 4-halo-3-hydroxybutyrate ester is reduced, and the obtained 4-halo-1,3-butanediol is cyclized to synthesize.
  • 4-halo 3-hydroxybutyrate is reduced with sodium borohydride in a water-compatible organic solvent such as tetrahydrofuran (hereinafter, also referred to as THF), and is obtained.
  • THF tetrahydrofuran
  • Typical production methods are, for example,
  • Second step The reaction mixture is concentrated, and an aqueous solution of hydrochloric acid is added to the obtained residue.
  • the mixture is extracted with ethyl acetate.
  • the extract is then dehydrated with a solid desiccant, the desiccant is separated by filtration, and the extraction solvent is used. After concentrating and removing water, 4_chloro_1,3_butanediol was obtained as an oil,
  • a method comprising the steps of:
  • the yield of the target compound is 86% in the reduction step, 68-79% in the cyclization step, and 58-68% in both cases, which are not necessarily satisfactory figures.
  • 3,4-epoxy-11-butanol is by-produced during the reduction reaction (about 16 to 21% as a by-product, JP-A-2-174733), and 2,5-dihydrofuran is produced during the cyclization reaction.
  • Is known as a by-product [about 15% by-product, Liebig 'Ananaren Z-Recile (Liebigs Ann./Rec 1.) 1877 p. 877 (1997)]
  • Liebig 'Ananaren Z-Recile Liebigs Ann./Rec 1.
  • the present invention reduces 4-halo-3-hydroxybutyrate (1) and cyclizes the obtained 4-halo-1,3-butanediol (2) to provide high-quality 3 —It is an object of the present invention to provide a simple and industrially advantageous method for producing hydroxytetrahydrofuran (3) in a high yield. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1): OH O
  • First step Reduction of 4-halo-3-hydroxybutyrate (1) in an organic solvent incompatible with water using a borohydride compound and / or an aluminum hydride compound as a reducing agent,
  • Second step The obtained reaction mixture is treated with an acid and water to convert it into 4-halo-1,3-monobutanediol (2), and to obtain an aqueous solution containing the compound.
  • the present invention also relates to a method for producing 4-halo-3-hydroxybutyrate (1) which is compatible with water. Borohydride and Z or aluminum hydride are reduced in an organic solvent having no acidity as a reducing agent, and the resulting mixture is treated with acid and water to obtain 41 halo 1,3-butanediol. It is also a method for producing 4-halo-1,3-butanediol, which comprises converting into (2) and obtaining an aqueous solution containing the compound.
  • the present invention further relates to a process for producing 3-hydroxytetrahydrofuran (3) by cyclizing 4-halo-1,3-butanediol (2) in an aqueous solution, wherein the cyclization reaction is carried out in a weakly acidic to It is also a manufacturing method performed under neutral conditions.
  • the present invention also provides a method of extracting 3-hydroxytetrahydrofuran from an aqueous solution containing 3-hydroxytetrahydrofuran using an organic solvent incompatible with water at a temperature of 40 ° C. or more at a temperature of 40 ° C. or more. It is also a method of obtaining.
  • the present invention is also a method for obtaining 3-hydroxytetrahydrofuran, which comprises extracting 3-hydroxytetrahydrofuran from an aqueous solution containing 3-hydroxytetrahydrofuran using a monohydric alcohol having 4 to 8 carbon atoms.
  • the present invention also provides a method for obtaining 3-hydroxytetrahydrofuran by distilling 3-hydroxytetrahydrofuran mixed with a boron compound and a Z or aluminum compound,
  • the 3-hydroxytetrahydrofuran mixed with the boron compound and the Z or aluminum compound is treated with a monohydric alcohol having 1 to 3 carbon atoms or a polyhydric alcohol having 6 or more carbon atoms. But also.
  • the present invention is also a method for obtaining 3-hydroxytetrahydrofuran, wherein the distillation (including rectification) of 3-hydroxytetrahydrofuran is performed in the presence of a base.
  • 4-halo-3-hydroxybutyrate represented by the above general formula (1) [in the present specification, 4-halo3-hydroxybutyrate ( 1)] in an organic solvent incompatible with water using a borohydride compound and / or an aluminum hydride compound as a reducing agent to obtain a compound represented by the general formula (2).
  • One halo 1,3-butanediol [also referred to herein as 4_halo 1,3-butanediol (2)] is formed.
  • R in the general formula (1) represents an ester-type protecting group.
  • the ester-type protecting group means a group capable of protecting a carboxylic acid as an ester.
  • the ester-type protecting group is not particularly limited, and a general ester-type protecting group can be used, and is preferably an alkyl group. More preferably, it is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferably, an ethyl group.
  • X in the general formulas (1) and (2) is a leaving group that is eliminated when an ether bond is formed between the hydroxyl group at position 1 and the carbon atom at position 4 in general formula (2).
  • the reaction substrate, 4-halo-3-hydroxybutyrate (1) is generally obtained by reducing readily available 4-haloacetoacetate.
  • a method of reducing using an asymmetric reducing agent or a microorganism enzyme is known. No. 1 Gazette, Journal of 'American' Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.) 105, 5 925 (1 983), Tokuhei 4-7-119 It can be prepared by using the method described in JP-A No. 5 and the like.
  • the reducing agents used are borohydride compounds and Z or aluminum hydride compounds. Specific examples include, but are not limited to, alkali metal borohydride, alkaline earth metal borohydride, alkali metal aluminum hydride, dialkyl aluminum hydride, diborane, and the like. That's not something. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the alkali metal in which the reducing agent forms a salt is, for example, lithium, sodium or potassium, and the alkaline earth metal is calcium or magnesium. Among them, alkali metal borohydride is preferable, and sodium borohydride is more preferable, in terms of easy handling.
  • a commonly known activator can be used in combination with these reducing agents to improve the reducing power of the reducing agent.
  • the amount of the reducing agent to be used is not particularly limited, but is preferably such that the amount of hydrogen donated to 4-halo-3-hydroxybutyrate (1) is at least stoichiometric.
  • sodium borohydride can be used in an amount of 0.5 mol or more per 1 mol of 4-halo-3-hydroxybutyrate (1), but is preferably 0.75 mol or more. From the viewpoint of economy, the use is preferably at most 10.0 mol, more preferably at most 5.0 mol, even more preferably at most 2.0 mol.
  • the concentration of 4 one halo 3- arsenide Dorokishi acid ester in the reaction solution (1) is not unequivocally determined since since it varies depending on the kinds of the reaction solvent, for example, is generally 1 to 5 0 wt 0/0, Preferably it is 5 to 40% by weight, more preferably 10 to 30% by weight.
  • the reaction temperature cannot be unequivocally specified because it varies depending on the type of the reducing agent and the reaction solvent used, but is usually a temperature in the range of the freezing point to the boiling point of the reaction solvent used.
  • the temperature is preferably 20 to 80 ° C, but in order to allow the reaction to proceed efficiently, and particularly to obtain a reaction time suitable for industrial-scale production, the temperature is preferably 40 ° C or more. preferable.
  • the reaction time is usually up to 24 hours.
  • the reduction reaction in the present invention is an exothermic reaction, and particularly in the early stage of the reaction, it is accompanied by a sharp exotherm. Therefore, it is important to appropriately control the reaction and make it proceed smoothly. From such a viewpoint, it is preferable to carry out the reaction by sequentially adding the 4-halo-3-hydroxybutyrate (1) and / or the reducing agent or by adding it in portions. Specifically, the reaction may be carried out while adding either one of 4-halo-3-hydroxybutyrate (1) and a reducing agent, or both compounds may be added simultaneously. The reduction reaction can be carried out while adding.
  • a reducing agent to a solution of 4-halo-3-hydroxybutyrate (1).
  • the time required for this addition is preferably 1 hour or more, more preferably 2 hours or more, and even more preferably 5 hours or more.
  • an organic solvent that is compatible with water used as a solvent in this reduction reaction when mixed gently with the same volume of pure water at 1 atmosphere and at 20 ° C, can flow smoothly.
  • an organic solvent having physical properties such that the mixture exhibits an uneven appearance even after the formation is not particularly limited, for example, an organic solvent having generally 30% by weight or less, particularly 10% by weight or less is preferable, more preferably 5% by weight or less, and still more preferably 1% by weight.
  • organic solvents are organic solvents.
  • the organic solvent incompatible with water preferably has a boiling point of 40 ° C. or higher, more preferably 50 ° C. or higher. If a solvent having a boiling point of less than 40 ° C is used, the reduction reaction temperature cannot be raised, resulting in a delay in the reaction time, or a sudden heat generation in the reduction reaction resulting in bumping, etc. It became clear that there were problems such as difficulty in properly controlling the reaction. This is disadvantageous in terms of securing productivity and safety, which are particularly important in industrial-scale production.
  • Preferred organic solvents incompatible with water from this viewpoint include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and ethylbenzene; methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, and acetic acid.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and ethylbenzene
  • Acetates such as isopropyl, n-butyl acetate, isobutyl acetate and tert-butyl acetate
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and methylcyclohexane
  • halogenated carbons such as methylene chloride and chloroform.
  • Hydrogens ethenoles such as diisopropyl ether, methyl tert-butynoleatenole, and ethylene glycolone butyl atenole.
  • hydrocarbons particularly, aromatic hydrocarbons
  • acetic esters are preferable, and toluene and acetic acid having 1 to 4 carbon atoms are more preferable.
  • These organic solvents may be used alone or in combination of two or more. It is also preferred that the organic solvent that is not compatible with water is a non-protonic organic solvent that is not compatible with water.
  • the reduction reaction is carried out using the above-mentioned solvent, by-products of impurities such as conventionally known 3,4-epoxy-11-butanol (JP-A-2-174733) are suppressed, 4-Halo-1,3-butanediol (2) can be produced in high yield.
  • the reaction mixture obtained in the first step is treated with an acid and water to form 4-halo-1,3-butanediol (2), and the compound is produced. Transfer to the aqueous phase to obtain an aqueous solution containing it.
  • the acid used here is not particularly limited, but from the viewpoint of practicality, mineral acids are preferred, and among them, hydrochloric acid and sulfuric acid are preferred. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the acid and water may be an aqueous solution obtained by diluting concentrated hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid, or the like with water.
  • the amount of the acid used is an amount capable of neutralizing a basic component derived from the reducing agent used in the first step to form a neutral inorganic salt, and is usually at least the same molar equivalent as the reducing agent. It is. It is preferable to adjust the reaction mixture to neutral to acidic conditions by using an acid in the same molar equivalent or more as the reducing agent.
  • the amount of water used is preferably such that the obtained 4-halo-1,3-butanediol (2) can sufficiently transfer to the aqueous phase.
  • the treatment of the reaction mixture obtained in the first step with acid and water is generally carried out by simultaneously mixing the acid and water into the reaction mixture, but first by mixing with the acid and then by mixing with water. You can do it too.
  • the mixing method is not particularly limited, and an acid can be added to the reaction mixture. However, it is also preferable to add the reaction mixture to the acid. These operations are preferably performed at a low temperature, and preferably at a temperature from room temperature to a temperature at which the solvent freezes.
  • an organic solvent that is incompatible with water is used in the first step, so that it is separated into two phases when mixed with an acid and water, and this aqueous solution can be used as it is in the third step. Further, by separating and removing the organic phase therefrom, an aqueous solution containing 4-halo-1,3-butanediol (2) can be easily obtained. Furthermore, the separated organic phase can be extracted with water to further increase the yield.
  • the specific operation temperature is preferably from 30 ° C. to a temperature at which the solvent freezes, more preferably 20 ° C. or less, further preferably 10 ° C. or less.
  • the aqueous solution may be obtained by removing the organic solvent by concentrating the organic phase.
  • an organic phase may coexist within a range that does not adversely affect the cyclization reaction in the third step. At this time, the organic phase and the aqueous phase may form two phases.
  • the cyclization reaction of 4-halo-1,3-butanediol (2) is performed in the aqueous solution obtained in the second step.
  • boron compounds, aluminum compounds and other inorganic salts formed by decomposition of the reducing agent used in the first step coexist.
  • Roxytetrahydride furan (3) can be obtained in high yield.
  • the cyclization reaction proceeds smoothly, and the yield is high.
  • 3-hydroxytetrahydrofuran (3) can be obtained.
  • This also has the effect of transferring impurities to the organic phase, reducing the impurity concentration in the aqueous phase in which the cyclization reaction proceeds substantially predominantly, and suppressing side reactions to reduce the amount of impurity by-products. is there.
  • the cyclized product 3-hydroxytetrahydrofuran (3) is an organic solvent that is incompatible with water compared to the compound before cyclization 41-Halo 1,3-butanediol (2). Since the partition ratio to the phase is generally low, even if the organic phase is separated and removed after the cyclization reaction, the loss of the target substance to the organic phase is small and a higher yield can be obtained. Is also advantageous.
  • the operating temperature during the cyclization reaction is not particularly limited.
  • the cyclization reaction proceeds at around room temperature, but in order to increase the reaction rate and complete the reaction in a short time, it is desirable to carry out the reaction by heating to room temperature or higher. That is, the cyclization reaction is preferably performed at 40 ° C. or higher, more preferably 50 ° C. or higher, and even more preferably 70 ° C. or higher. In general, it is advantageous to raise the temperature to near the boiling point of the reaction system used.
  • This cyclization reaction is preferably carried out under acidic to neutral conditions. Under basic conditions Although the cyclization reaction proceeds, it is generally not preferable because impurities are easily produced as by-products. Therefore, it is generally preferable to start the reaction from neutral to acidic conditions. However, the reaction solution is gradually acidified by the progress of the cyclization reaction and the acid component (eg, hydrogen halide) generated at the end. If the acidity is too strong, impurities are likely to be produced as by-products. Therefore, in order to reduce the adverse effect of the acid component, for example, it is more preferable to start the cyclization reaction under neutral conditions.
  • the acid component eg, hydrogen halide
  • the acid component eg, hydrogen halide
  • the acid component generated as the reaction proceeds is neutralized with a base while maintaining appropriate acidity.
  • 3-hydroxytetrahydrofuran (3) can be produced with the highest yield and quality.
  • the appropriate acidity in this case cannot be specified unconditionally because it varies depending on the operating temperature and concentration of the cyclization reaction, and the type and amount of coexisting inorganic salts, etc., but it is preferably pH 2 to 7, It is preferable to carry out the reaction while neutralizing the acid component to a pH of 2 to 6.
  • the base used to neutralize the acid component is not particularly limited, and examples thereof include inorganic bases such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, and hydrogen carbonates; Organic bases such as quaternary amine and quaternary ammonium hydroxide can be mentioned.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate
  • sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate
  • Alkaline metal bicarbonates such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide, etc .
  • alkaline earth metal hydroxides such as calcium carbonate, barium carbonate
  • dimethylamine, getylamine, disopropyl And secondary amines such as triamine, dicyclohexylamine, and the like
  • Quaternary amines such as, but not limited to, quaternary ammonium hydroxides of tetramethyl, tetraethyl, tetrapropyl, tetrabutyl, tetraramyl, tetrahexyl, and benzyltrimethyl.
  • inorganic bases especially alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide are preferred from the viewpoint of low cost, ease of handling, ease of wastewater treatment, etc.
  • sodium hydroxide and potassium hydroxide are preferred.
  • the inorganic base is preferably used as an aqueous solution from the viewpoint of operability and the like.
  • an alkali metal hydroxide of 2 to 20 N preferably 5 to 20 N.
  • the above bases may be used alone or in combination of two or more. These bases can be reacted while sequentially adding them at a rate that maintains the reaction solution at an appropriate pH.However, addition of sodium carbonate, barium carbonate, calcium carbonate, or sodium hydrogen phosphate, etc. It is also possible to utilize their pH absorptivity.
  • the concentration in the 4-halo-1,3-butanediol (2) aqueous solution at the time of performing the cyclization reaction is not particularly limited, but an excessively high concentration is not preferred because the reaction rate is reduced. Generally, it is 1 to 50% by weight, preferably 1 to 35% by weight, more preferably 1 to 20% by weight.
  • the reaction concentration can be further increased without lowering the reaction rate. For example, 1 to 30% by weight, preferably The cyclization reaction can be suitably performed at a concentration of 5 to 30% by weight.
  • the aqueous solution obtained from the third step is mixed with water. Washing with an insoluble organic solvent is also preferred. This has the effect of reducing impurities slightly contained in the aqueous phase and improving the quality of the obtained 3-hydroxytetrahydrofuran (3).
  • the organic phase is separated and removed after the cyclization reaction to form 3-hydroxytetrahydrofuran (3).
  • the quality can be improved by reducing impurities from the aqueous phase.
  • These operations are preferably performed at a low temperature.
  • the partition ratio of 3-hydroxytetrahydrofuran (3) to the organic phase is reduced, the loss to the organic phase is reduced, and the yield can be increased.
  • 3-hydroxytetrahydrofuran (3) is extracted from the aqueous solution containing 3-hydroxytetrahydrofuran (3) obtained in the third step, using an organic solvent incompatible with water.
  • an inorganic salt coexisting in the aqueous solution a boron compound or an aluminum compound derived from the reducing agent can be separated from the target substance, and an organic solution of 3-hydroxytetrahydrofuran (3) can be obtained.
  • the organic solvent that is not compatible with water used here is not particularly limited.
  • an organic solvent that is not compatible with water used in the above-described reduction reaction can be used.
  • monohydric alcohols having 4 to 8 carbon atoms such as butanols such as 1-butanol, 2-butanol and isobutanol can be used.
  • they are aromatic hydrocarbons, acetates, or monohydric alcohols having 4 to 8 carbon atoms, more preferably acetates, and particularly, alkyl having 1 to 4 carbon atoms of acetic acid.
  • Esters are more preferred, and ethyl acetate is particularly preferred.
  • These organic solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the aqueous solution obtained in the third step is generally acidified, but may be extracted under the acidic conditions, or may be extracted after neutralization with a base.
  • the extraction operation is preferably performed under neutral conditions.
  • the base used in the neutralization is not particularly limited.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkaline earth metal salts such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide
  • Alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and hydrogen bicarbonate
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • alkaline earth metal carbonates such as magnesium carbonate and calcium carbonate.
  • organic bases such as amines such as ammonia water, triethylamine, pyridine, etc. Is also good. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the aqueous solution obtained in the third step is once basified with a base, then neutralized with an acid and extracted.
  • This basification can be carried out, for example, using the above base.
  • it is preferably at least pH10, more preferably at least pH12, but is not limited thereto.
  • These operations can be performed at a temperature higher than the temperature at which the solvent freezes, but the processing time can be shortened by increasing the temperature in the range from room temperature to the boiling point of the solvent. The processing time depends on the pH and temperature, but is generally about 1 hour to 24 hours.
  • the aqueous phase is preferably neutralized and extracted.
  • the operation temperature of the extraction in the fourth step cannot be specified unconditionally because it differs depending on the type of the organic solvent used, but it can be carried out from the freezing point to the boiling point or lower of the solvent used.
  • the temperature is 20 to 100 ° C, but extraction at a high temperature is particularly preferred. That is, the extraction operation at 40 ° C. or higher is preferred, more preferably at 50 ° C. or higher, and even more preferably at 60 ° C. or higher.
  • extraction at a high temperature is desirable in order to increase the extraction efficiency.
  • the extracted solution obtained in the fourth step is concentrated and Z or distilled to isolate 3-hydroxytetrahydrofuran (3). That is, the extract is concentrated to remove the organic solvent, or the extract is distilled (including rectification) to isolate 3-hydroxytetrahydrofuran (3). Alternatively, after concentrating the extract to remove the solvent, distillation (including rectification) may be further performed to isolate 3-hydroxytrahydrofuran (3). In this case, the residue after concentration can be directly heated under reduced pressure for distillation.
  • distillation yield may be reduced due to a boron compound or an aluminum compound such as a substance derived from a reducing agent which is slightly mixed in the extract obtained in the fourth step. Therefore, in order to maximize the final distillation yield, in performing the distillation in the fifth step, a solution of 3-hydroxytetrahydrofuran (3) and a dilute or concentrated product are treated with alcohols. By doing so, it is preferable to remove them.
  • a monovalent alcohol having 1 to 3 carbon atoms such as methanol or ethanol
  • a compound having a boiling point lower than that of 3-hydroxytetrahydrofuran (3) is formed and can be distilled off first.
  • a polyhydric alcohol having 6 or more carbon atoms such as polyethylene glycol disorbitol
  • a compound having a boiling point higher than that of 3-hydroxytetrahydrofuran (3) can be formed and left.
  • This step can be suitably used in the case of purifying and isolating by distilling the 3-hydroxytetrahydrofuran contaminated with the above-mentioned boron compound or aluminum compound.
  • the amount of these alcohols used cannot be specified unconditionally because it differs depending on the type of alcohol used and the type and amount of the contaminant derived from the reducing agent, but there is no particular limitation. Use at least the same molar equivalent as the amount of the substance mixed. Also, it may be used in excess of the amount of the reducing agent-derived substance mixed. It is preferable to use an excessive amount in increasing the value. Specifically, for example, in the case of monohydric alcohols having 1 to 3 carbon atoms, the amount is 50% by weight or more, more preferably the same weight or more, based on 3-hydroxytetrahydrofuran (3).
  • the treatment is performed using 20% by weight or more, more preferably 30% by weight or more.
  • the coexisting boron compound and / or aluminum compound can be effectively reduced and removed.
  • the residual amount of the boron compound and / or the Z or aluminum compound after the treatment is 10 mol of 3-hydroxytetrahydrofuran. it is preferably set to 0/0 hereinafter, more preferably at most 5 mol%. Thereby, distillation can be carried out suitably by increasing the distillation yield to the limit.
  • treatment is performed by adding an acid to a solution of 3-hydroxytetrahydrofuran (3) and Z or a concentrate. It is also preferable to carry out heat treatment after addition of the acid, and to promote thermal decomposition in advance before distillation. This contributes to suppressing the by-products of new impurities during the distillation operation and stably increasing the distillation purification effect. It is also preferable to use a solvent for this acid treatment. For example, it is also preferable to carry out acid treatment as a solution of a monohydric alcohol having 1 to 3 carbon atoms and then to carry out distillation.
  • the type of acid to be added is not particularly limited, and inorganic acids and organic acids can be used. However, from the viewpoint of practicality, inorganic acids are preferable, and hydrochloric acid and sulfuric acid are particularly preferable. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the acid used is not particularly limited, but is preferably 0.1% by weight or more of 3-hydroxytetrahydrofuran (3), more preferably 0.2% by weight or more, and further preferably 0.5% by weight or more. It is.
  • the operating temperature when the heat treatment is performed by adding an acid is not particularly limited.
  • the time of the acid treatment is usually at least 0.1 hour, preferably at least 0.5 hour.
  • Distillation (including rectification) purification of 3-hydroxytetrahydrofuran (3) is also preferably performed in the presence of a base.
  • This has the effect of neutralizing the acid component released by the thermal decomposition of the coexisting impurities as described above and increasing the distillation purification effect while suppressing the effect of the acid component. Furthermore, it contributes to significantly improving the thermal stability of 3-hydroxytetrahydrofuran (3).
  • distillation (including rectification) purification in this manner, the quality and yield of the target product can be increased.
  • the base used in this case is not particularly limited. Bases having a higher boiling point than hydrofuran (3) are preferred, and inorganic bases are more preferred. Specifically, alkali metal salts such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal salts such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and hydrogen carbonate Hydrogen salts; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as magnesium carbonate and calcium carbonate. Alkali metal bicarbonates and alkali metal carbonates are preferred, and alkali metal bicarbonates are particularly preferred, and sodium bicarbonate is particularly preferred. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the use amount of these bases is not particularly limited, and is generally 0.1 to 30% by weight of the substance to be distilled, but from the viewpoint of economy and operability, use of 10% by weight or less is preferable. It is more preferably at most 5% by weight, further preferably at most 2% by weight.
  • the cyclization reaction is carried out by heating the aqueous solution as it is.
  • the cyclization reaction is carried out while appropriately neutralizing the acid component generated in the reaction, and the cyclization reaction is extracted under heating using ethyl acetate. And concentrated and / or distilled to obtain 3- (S) -hydroxytetrahydrofuran.
  • the ethyl acetate phase was extracted with 5 Om1 of water and mixed with the aqueous phase to obtain an aqueous phase containing 66.6 g (yield 92%) of 4,1-butane-1,3-butanediol.
  • Example 3 Heating 192.5 g (concentration 20.0% by weight) of the aqueous phase containing 38.5 g of 4-chloro-1,3- (S) -butanediol obtained according to Example 1 to 70 ° C. The pH became 4 in about 1 hour. Thereafter, the reaction mixture was reacted at 70 to 90 ° C. for 20 hours while maintaining the pH of the reaction mixture at 4 while successively dropping a 30% aqueous sodium hydroxide solution.
  • Example 3 In the same manner as in Example 3, the reaction was carried out while adjusting the pH of the reaction mixture to the pH shown in Table 1, and the yield of 3- (S) -hydroxytetrahydrofuran (3) produced and the remaining 4 The residual rate of monochloro-1,3-butanediol (2) was determined, and the effect of pH on the cyclization reaction was examined. Table 1 shows the results.
  • Example 1 an aqueous solution of 3-hydroxytetrahydrofuran after completion of the cyclization reaction was obtained.
  • 1 Om1 of each solvent shown in Table 2 was added, and the mixture was stirred at each temperature for 10 minutes, allowed to stand for 10 minutes, then separated, and the extraction rate was determined. Checked the association. Table 2 shows the results. Table 2
  • Example 1 the ethyl acetate extract of 3-hydroxytetrahydrofuran was concentrated to obtain a residue.
  • a predetermined amount of alcohols shown in Table 3 was added to 10 g of the residue and distilled, and the amount of boric acid remaining after the added methanol was evaporated was determined. The rates were determined and the effect of each alcohol was examined. Table 3 shows the results.
  • PEG 300 represents polyethylene glycol having an average molecular weight of 300.
  • the amount of boric acid coexisting was measured by a method of neutralization titration as monobasic acid in the coexistence of sorbitol. (New Laboratory Chemistry 9 Analytical Chemistry I Maruzen Co., Ltd.)
  • the present invention has the above-described constitution, it is possible to use a highly available 4-halo-3-hydroxybutyrate as a raw material, omit complicated operations such as concentration and solid-liquid separation a plurality of times, and obtain a high-purity 3-hydroxy-3-hydroxybutyrate.
  • Droxytetrahydrofuran can be produced in a high yield, in a simple and industrially advantageous manner. It is also possible to obtain 3-hydroxytetrahydrofuran with high optical purity.

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Description

明 細 書
3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの製造方法 技術分野
本発明は、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン、 とりわけ光学活性な高品質の 3 - (S) —ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを高収率で、 簡便かつ工業的に有利 な方法で製造する方法に関する。 背景技術
3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランは、 医薬品や農薬等の合成中間体として極 めて有用な化合物である。 その製法としては、 入手容易な 4一ハロー 3—ヒ ドロ キシ酪酸エステルを還元し、 得られた 4一ハロー 1， 3—ブタンジォ一ルを環化 させて合成する方法が知られている。 具体的には、 4—ハロー 3—ヒ ドロキシ酪 酸エステルを、 テトラヒ ドロフラン （以下、 THFともいう） 等の水と相溶性の ある有機溶剤中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、 得られた 4一ハロー 1， 3—ブタンジオールを塩酸水溶液中で環化させて、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを製造する方法 [特開平 9— 7 7 7 5 9号公報、 リービッヒ ·アナ一 レン /レクイル （L i e b i g s An n. /R e e l . ) 1 8 7 7頁 （1 9 9 7年） 等] が知られている。
これらのうち代表的な製造方法としては、 例えば、
第一工程： 4一クロ口一 3—ヒ ドロキシ酪酸ェチルを、 THF中で水素化ホウ素 ナトリゥムを用いて還元し、
第二工程：反応混合物を濃縮して得られた残留物に塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した後、 固体乾燥剤による抽出液の脱水処理、 乾燥剤の濾過分離、 及び、 抽出溶剤の濃縮除去を経て、 4_クロロ_ 1， 3 _ブタンジオールを油状物とし て取得し、
第三工程： これを塩酸水溶液に溶解し、 加熱して環化反応を行い、
第四工程：反応混合物を中和し、 水を濃縮除去して得られる残留物にメタノール を加え、 析出している無機塩を濾別除去し、 第五工程：濾液を濃縮 ·蒸留して、 3—ヒドロキシテトラヒドロフランを取得す る
ことからなる方法が記載されている。
しかしながら、 このような方法では、 複数回の濃縮操作や固液分離操作といつ た煩雑な工程を要する。 もし濃縮操作を省略して反応混合物に直接水を加えると、 溶剤が水と相溶性があることから、 溶剤と水が混和し合った混合溶剤になる。 こ のような溶剤中で次の環化反応を行うと、 反応速度の低下や不純物の増加等が生 起し好ましくないことが、 本発明者らによる検討の結果わかった。 このことから、 水と相溶性のある有機溶剤を用いて還元反応を行った場合には、 反応混合物に水 を加える以前に、 この有機溶剤を除去する工程が不可欠である。 従って、 従来法 は生産性が低く、 工業的規模での実施において有利な製造方法とはいえなかった。 また、 従来法では、 目的物の収率が、 還元工程で 86%、 環化工程で 68〜7 9%、 両工程を併せると 58〜68 %と必ずしも満足できる数字ではない。 更に、 還元反応時に 3， 4 _エポキシ一 1ーブタノールが副生したり （1 6〜2 1%程 度副生、 特開平 2— 1 74733号公報） 、 環化反応時に 2， 5—ジヒドロフラ ンが副生する [約 1 5%副生、 リービッヒ ' アナ一レン Zレクイル （L i e b i g s An n. /R e c 1. ) 1 877頁 （1 997年） ] ことが知られており、 従来法は目的物の品質に関しても問題を有していた。
以上のように、 従来、 4—ハロー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステルを還元し、 生成 した 4—ハロー 1 , 3—ブタンジオールを環化させて、 高品質の 3—ヒドロキシ テトラヒドロフランを高収率で取得する、 簡便で効率的な製造方法、 とりわけェ 業的規模での実施に有利な製造方法は知られていなかった。
本発明は、 上記現状に鑑み、 4—ハロー 3—ヒドロキシ酪酸エステル （1) を 還元し、 得られた 4一ハロー 1， 3—ブタンジオール （2) を環化させて、 高品 質の 3—ヒドロキシテトラヒ ドロフラン （3) を高収率で製造する簡便で工業的 に有利な方法を提供することを目的とするものである。 発明の開示
本発明は、 一般式 （1) ： OH O
ヽ 0R
(式中、 Rはエステル型保護基を表す。 Xはハロゲン原子を表す） で表される 4 —ハロー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステルを還元し、 得られる一般式 （2 ) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を表す） で表される 4一ハロー 1 ， 3—ブタンジォー ルを環化することによる、 式 （3 ) ：
Figure imgf000005_0002
で表される 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの製造方法であって、
第一工程： 4 —ハロ ー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステル （ 1 ) を、 水と相溶性のない 有機溶剤中で水素化ホウ素化合物及び 又は水素化アルミニウム化合物を還元剤 として用いて還元し、
第二工程：得られた反応混合物を酸及び水を用いて処理して、 4 —ハロー 1 , 3 一ブタンジオール （2 ) に変換するとともに、 該化合物を含有する水溶液を取得 し、
第三工程：上記水溶液において、 4—ハロ ー 1 ， 3—ブタンジオール （2 ) の環 化反応を行い、
第四工程：得られた 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) を含有する水溶液 から、 水と相溶性のない有機溶剤を用いて 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （ 3 ) を抽出し、
第五工程：得られた溶液を濃縮及び 又は蒸留して、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ド 口フラン （3 ) を単離する
ことからなる、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの製造方法である。
本発明は、 また、 4 —ハロ ー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステル （1 ) を、 水と相溶 性のない有機溶剤中で水素化ホウ素化合物及び Z又は水素化アルミニウム化合物 を還元剤として用いて還元し、 得られた混合物を酸及び水を用いて処理して 4一 ハロー 1， 3 _ブタンジオール （2 ) に変換するとともに、 該化合物を含有する 水溶液を取得することからなる、 4一ハロー 1， 3—ブタンジオールの製造方法 でもある。
本発明は、 更に、 4—ハロー 1 , 3—ブタンジオール （2 ) を水溶液中で環化 させることによる、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) の製造方法であつ て、 環化反応を弱酸性〜中性条件で実施する製造方法でもある。
本発明は、 また、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを含有する水溶液から、 水と相溶性のない有機溶剤を用いて 4 0 °C以上の温度で 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを抽出する、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの取得方法でもある。 本発明は、 更に、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを含有する水溶液から、 炭素数 4〜 8の一価アルコール類を用いて 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを 抽出する、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの取得方法でもある。
また、 本発明は、 ホウ素化合物及び Z又はアルミニウム化合物が混入している 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを蒸留することによる、 3—ヒ ドロキシテト ラヒ ドロフランの取得方法であって、
蒸留にあたって、 上記ホウ素化合物及び Z又はアルミニウム化合物が混入してい る 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを、 炭素数 1〜 3の一価アルコール類又は 炭素数 6以上の多価アルコール類を用いて処理する取得方法でもある。
最後に、 本発明は、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの蒸留 （精留を含む） を塩基共存下に実施する、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの取得方法でもあ る。
以下に本発明を詳述する。
以下では、 5つの工程からなる 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの製造方法 について説明する。 本発明の他の製造方法は以下の記載と同様の手法で実施する ことができる。
この製造方法の第一工程では、 上記一般式 （1 ) で表される 4—ハロー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステル [本明細書中、 4—ハロー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステル （ 1) ともいう] を、 水と相溶性のない有機溶剤中で水素化ホウ素化合物及び/又 は水素化アルミニウム化合物を還元剤として用いて還元して、 上記一般式 （2) で表される 4一ハロー 1， 3—ブタンジオール [本明細書中、 4_ハロー 1， 3 —ブタンジオール （2) ともいう] を形成させる。
上記一般式 （1) における Rは、 エステル型保護基を表す。 ここでエステル型 保護基とは、 エステルとしてカルボン酸を保護しうる基のことをいう。 エステル 型保護基としては特に限定されず、 一般的なエステル型保護基を使用することが できるが、 好ましくはアルキル基である。 より好ましくは炭素数 1〜4のアルキ ル基であり、 特に好ましくはェチル基である。
上記一般式 （1) 及び （2) における Xは、 一般式 （2) の 1位の水酸基と 4 位の炭素原子との間でエーテル結合が形成する際に脱離する脱離基であり、 ハロ ゲン原子を表す。 好ましくは、 塩素、 臭素又はヨウ素を表し、 より好ましくは塩 素である。
反応基質である 4一ハロー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステル （1) は、 入手容易な 4—ハロアセト酢酸エステルを還元して得るのが一般的である。 特に医薬 '農薬 分野の合成原料として有用な光学活性体を得るには、 不斉還元剤又は微生物ゃ酵 素を用いて還元する方法が知られており、 例えば、 特開平 1— 2 1 1 55 1号公 報、 ジャーナル ·ォブ 'アメリカン 'ケミカル · ソサイァティー （ J . Am. C h em. S o c. ) 1 05卷、 5 925頁 （1 983年） や、 特公平 4— 7 1 9 5号公報等に記載された方法を用いて調製することができる。 本発明の製造方法 では、 この化合物が光学活性なものであっても、 光学活性を保持したままで 4— ハロー 1， 3 _ブタンジオール （2) 及び 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （ 3) を得ることができる。 例えば、 4—ハロー 3— (S) —ヒ ドロキシ酪酸エス テルを用いて本製造方法を実施すると、 3— (S) —ヒ ドロキシテトラヒ ドロフ ランを高純度かつ高収率で取得することができる。
用いられる還元剤は、 水素化ホウ素化合物及び Z又は水素化アルミニウム化合 物である。 具体的には、 例えば、 水素化ホウ素アルカリ金属塩、 水素化ホウ素ァ ルカリ土類金属塩、 水素化アルミニウムアルカリ金属塩、 水素化ジアルキルアル ミニゥム、 ジボラン等を挙げることができるがこれらに限定されるものではなレ、。 これらは単独で用いてもよく、 2種以上を併用してもよい。 還元剤が塩を形成し ているアルカリ金属としては、 例えば、 リチウム、 ナトリウム又はカリウムであ り、 アルカリ土類金属としては、 カルシウム又はマグネシウムである。 なかでも、 取り扱いの容易さ等の面から、 水素化ホウ素アルカリ金属塩が好ましく、 水素化 ホウ素ナトリウムがより好ましい。 これら還元剤とともに、 一般的に知られてい る活性化剤を併用して、 還元剤の還元力を向上させることもできる。
還元剤の使用量としては特に限定されないが、 4 —ハロー 3—ヒ ドロキシ酪酸 エステル （1 ) に対して水素供与量が化学量論量以上となるような量が好ましい。 例えば、 4一ハロー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステル （1 ) 1モルに対して、 水素化 ホウ素ナトリウムは 0 . 5モル以上で実施することもできるが、 好ましくは 0 . 7 5モル以上である。 経済性の面から、 1 0 . 0モル以下の使用が好ましく、 よ り好ましくは 5 . 0モル以下であり、 更に好ましくは 2 . 0モル以下である。 反応溶液での 4一ハロー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステル （1 ) の濃度は反応溶剤 の種類によって異なることから一概には規定できないが、 例えば、 一般的に 1 〜 5 0重量0 /0であり、 好ましくは 5〜 4 0重量％であり、 より好ましくは 1 0〜 3 0重量％である。
反応温度は、 用いる還元剤や反応溶剤の種類により異なることから一概には規 定できないが、 通常、 用いる反応溶剤の凝固点〜沸点の範囲の温度である。 好ま しくは 2 0〜 8 0 °Cであるが、 反応を効率的に進行させ、 特に、 工業規模での生 産に適した反応時間とするには、 4 0 °C以上であることがより好ましい。 一方、 副反応や分解を抑制する上では、 反応温度を高めすぎないことが重要であり、 例 えば、 8 0 °C以下、 好ましくは 6 0 °C以下での実施が好ましい。 反応時間は通常、 最大 2 4時間程度までである。
本発明における還元反応は、 発熱反応であり、 特に反応初期には急激な発熱を ともなうことから、 反応を適正にコントロールして、 円滑に進行させることが重 要である。 このような観点から、 4一ハロー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステル （1 ) 及び 若しくは前記還元剤を逐次添加して、 又は分割添加して反応を行うことが 好ましい。 具体的には、 4—ハロー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステル （ 1 ) 及び還元 剤のどちらか一方を添加しながら反応させてもよく、 又は、 両化合物を同時に添 加しながら、 還元反応を行うこともできる。 一般的に、 工業的規模で簡便かつ安 全に還元反応を実施するには、 4 _ハロー 3—ヒドロキシ酪酸エステル （1 ) の 溶液に還元剤を逐次添加することが好ましい。 この添加に要する時間としては、 好ましくは 1時間以上であり、 より好ましくは 2時間以上、 更に好ましくは 5時 間以上である。
この還元反応で溶剤として用いられる水と相溶性のなレ、有機溶剤とは、 一般に、 1気圧下 2 0 °Cで、 同容量の純水と緩やかにかき混ぜた場合に、 流動がおさまつ た後も当該混合物が不均一な外観を呈するような物性を持つ有機溶剤のことをい う。 水に対する溶解度は特に限定されないが、 例えば、 一般的には 3 0重量％以 下、 特に 1 0重量％以下である有機溶剤が好ましく、 より好ましくは 5重量％以 下、 更に好ましくは 1重量％以下である有機溶剤である。
上記の水と相溶性のない有機溶剤は、 沸点が 4 0 °C以上であることが好ましく、 更に好ましくは 5 0 °C以上である。 沸点が 4 0 °C未満の溶剤を使用した場合には、 還元反応温度を高めることができないことから反応時間の遅延を招いたり、 また、 還元反応は急激な発熱をともなうことから突沸等を招きやすくなって反応を適正 にコントロールすることを困難にする等の問題があることが分かった。 これは、 工業規模での生産では特に重要な生産性や安全性を確保する面から不利である。 このような観点から好ましい水と相溶性のない有機溶剤としては、 具体的に例 えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ェチルベンゼン等の芳香族炭化水素類； 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プロピル、 酢酸イソプロピル、 酢酸 n—ブチ ル、 酢酸ィソブチル、 酢酸 t e r t—ブチル等の酢酸エステル類；へキサン、 シ クロへキサン、 メチルシクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、 ク ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、 メチル t e r t—ブチノレエーテノレ、 エチレングリコーノレジブチルエーテノレ等のエーテノレ類を挙 げることができる。 なかでも、 炭化水素類 （特に、 芳香族炭化水素類） 及び酢酸 エステル類が好ましく、 トルエン、 及び、 酢酸の炭素数 1 〜 4のアルキルエステ ルがより好ましい。 これらの有機溶剤は単独で用いてもよく、 2種以上を併用し てもよい。 水と相溶性のない有機溶剤は、 水と相溶性のない非プロ トン性有機溶 剤であることもまた好ましい。 上記溶剤を使用して還元反応を行うと、 従来知られている 3， 4一エポキシ一 1ーブタノール （特開平 2— 1 7 4 7 3 3号公報） 等の不純物の副生を抑制して、 高収率で 4—ハロー 1 ， 3—ブタンジオール （2 ) を製造することができる。 本発明の製造方法の第二工程では、 第一工程で得られた反応混合物を酸及び水 を用いて処理し、 4—ハロー 1 ， 3—ブタンジオール （2 ) を生成させ、 該化合 物を水相に移行させて、 これを含有する水溶液を取得する。
ここで用いる酸としては特に限定されないが、 実用性の点から、 鉱酸が好まし く、 なかでも、 塩酸及び硫酸が好ましい。 これらは単独で用いてもよく、 2種以 上を併用してもよい。 なお、 酸及び水としては、 濃塩酸や濃硫酸等を水で希釈す ることによって得られた水溶液でもよレ、。
酸の使用量は、 第一工程で用いた還元剤に由来する塩基性成分を中和して、 中 性の無機塩とすることが可能な量であり、 通常、 還元剤と同モル当量以上である。 還元剤と同モル当量以上の酸を用いることで、 反応混合物を中性〜酸性条件に調 整することが好ましい。
水の使用量は、 得られた 4—ハロー 1 ， 3—ブタンジオール （2 ) が充分に水 相に移行しうる量が好ましい。
第一工程で得られた反応混合物の酸及び水による処理は、 一般に、 酸及び水を 同時に反応混合物に混合することで行われるが、 まず酸と混合してから次に水を 混合することで行うこともできる。 これら混合方法は特に限定されず、 反応混合 物に酸を添加することもできるが、 酸に反応混合物を添加することも好ましい。 これら操作は低温での実施が好ましく、 室温〜溶剤の氷結するまでの温度で実施 することが望ましい。
本発明の製造方法では第一工程で水と相溶性のない有機溶剤を用いるので、 酸 及び水と混合すると二相に分離し、 この水溶液はこのまま第三工程に使用するこ ともできる。 また、 ここから有機相を分液除去することで、 4—ハロー 1 ， 3— ブタンジオール （2 ) を含有する水溶液を簡便に取得することもできる。 更には、 分離した有機相を水で抽出して、 収率を更に高めることもできる。
収率を高めるためには、 有機相の分液除去は低温で実施することが好ましい。 これにより 4—ハロー 1 ， 3 _ブタンジオール （2 ) の有機相中への移行を抑制 して、 収率の低下を防ぐことができる。 具体的な操作温度としては、 3 0 °C〜溶 剤が氷結するまでの温度で実施することが好ましく、 より好ましくは 2 0 °C以下、 更に好ましくは 1 0 °C以下である。
このように有機相を分離して除去することは、 第一工程で得られた反応混合物 に僅かに存在する不純物や副生物の低減等の観点からも好ましい。 しかしながら、 有機相を濃縮することで有機溶剤を除去し水溶液を取得してもよい。 この工程で 得られる水溶液には、 第三工程の環化反応に悪影響のない範囲で有機相が共存し てもよく、 この際、 有機相と水相が二相を形成してもよい。
次に、 第三工程では、 第二工程で得られた水溶液において、 4—ハロー 1， 3 一ブタンジオール （2 ) の環化反応を行う。 第二工程で得られた水溶液には、 第 一工程で用いた還元剤が分解して生成したホウ素化合物、 アルミニゥム化合物や その他の無機塩類等が共存するが、 この環化反応では 3—ヒ ドロキシテトラヒド 口フラン （3 ) を高収率で得ることができる。
第二工程で水と相溶性のない有機溶剤を除去しないで、 そのまま上記有機溶剤 が共存する二相系で環化反応を行った場合でも、 環化反応は円滑に進行し、 高い 収率で 3—ヒドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) を得ることができる。 これはま た、 不純物を有機相へ移行させて、 環化反応が実質的に優位に進行する水相中の 不純物濃度を低減し、 副反応を抑制して不純物副生量を低減する効果もある。 更 に、 環化生成物 3—ヒドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) は、 環化する前の化合 物 4一ハロー 1， 3—ブタンジオール （2 ) に比べて、 水と相溶性のない有機溶 剤相への分配率が一般的に低いことから、 有機相の分離除去を環化反応後に実施 しても有機相への目的物のロスが少なく、 より高い収率を得ることができる点か らも有利である。
環化反応時の操作温度としては特に限定されない。 室温付近でも環化反応は進 行するが、 反応速度を高め反応を短時間で完了させるには、 室温以上に加熱して 反応を行うことが望ましい。 すなわち、 4 0 °C以上で環化反応を行うことが好ま しく、 より好ましくは 5 0 °C以上、 更に好ましくは 7 0 °C以上である。 一般的に は、 用いる反応系の沸点付近まで温度を高めて反応することが有利である。
この環化反応は酸性〜中性条件下で実施されることが好ましい。 塩基性条件下 でも環化反応は進行するが、 一般的に、 不純物が副生しやすいため好ましくない。 従って、 一般的には、 中性〜酸性条件下から反応を開始することが好ましい。 し かし、 環化反応の進行とと' ¾に生成する酸成分 （例えば、 ハロゲン化水素） によ つて反応液は徐々に酸性化される。 酸性が強すぎると不純物を副生し易いことか ら、 酸成分の悪影響を少なくするため、 例えば、 環化反応を中性条件から開始す ることがより好ましい。 このようにすると、 従来より知られる強い酸性条件下か ら環化反応を開始する方法で実施した場合に副生し易い不純物である 2， 5—ジ ヒ ドロフランの副生 [リービッヒ ·アナ一レン レクイノレ （ L i e b i g s A n n . R e e l . ) 1 8 7 7頁 （1 9 9 7年） ] を抑制して、 より高収率で 3 —ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) を得ることができる。
また、 更に好ましくは、 環化反応時の酸による悪影響を最小化する観点から、 反応の進行とともに生成する酸成分 （例えば、 ハロゲン化水素） を塩基で中和し ながら、 適切な酸性度を保ちつつ、 弱酸性〜中性条件下で環化反応を実施するこ とにより、 最も高い収率、 品質で 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) を製 造することができる。 この場合の適切な酸性度は、 環化反応の操作温度や濃度、 共存する無機塩等の種類や量により異なることから、 一概には規定できないが、 好ましくは p H 2〜7であり、 更に好ましくは p H 2〜6となる範囲に酸成分を 中和しながら実施することが好ましい。
上記酸成分を中和するために用いる塩基としては特に限定されないが、 例えば、 アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、 炭酸塩及び炭酸水素塩等の無機 塩基；並びに、 2級ァミン、 3級ァミン及び 4級アンモニゥムヒ ドロキシド等の 有機塩基を挙げることができる。 具体的には、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、 炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水 素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化マグネシム、 水酸化カルシウム 等のアル力リ土類金属水酸化物；炭酸カルシウム、 炭酸バリゥム等のアル力リ土 類金属炭酸塩； ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 ジィソプロピルァミン、 ジシ クロへキシルァミン等の 2級ァミン； トリェチルァミン、 トリプロピルァミン、 トリブチルァミン、 トリアミルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン等の 3 級ァミン；テトラメチル、 テトラエチル、 テトラプロピル、 テトラブチル、 テト ラァミル、 テトラへキシル、 ベンジルトリメチルのそれぞれの 4級アンモニゥム ヒ ドロキシド等が挙げられるが、 これらに限定されるものではない。 これら塩基 のうち、 安価であること、 取扱易さ、 廃水処理の容易さ等の観点から、 無機塩基、 特に、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム及び水酸化リチウム等のアルカリ金属 水酸化物が好ましく、 とりわけ、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムが好ましレ、。 上記無機塩基は、 操作性等の観点から水溶液として使用するのが好ましい。 例 えば、 2〜2 0 N、 好ましくは 5〜 2 0 Nのアルカリ金属水酸化物の水溶液とし て使用するのが有利である。 なお、 上記塩基は、 単独で使用してもよく、 2種以 上併用してもよい。 これら塩基は、 反応液を適切な p Hに維持する速度で逐次添 加しながら反応を行うことができるが、 また、 炭酸ナトリウム、 炭酸バリウム、 炭酸カルシウム又はリン酸水素ニナトリゥム等を添加して、 それらの持つ p H緩 衝性を利用することもできる。
環化反応を行う際の 4—ハロー 1， 3 —ブタンジオール （2 ) 水溶液中の濃度 としては特に限定されないが、 濃度が高すぎると反応速度が低下するため好まし くない。 一般的には、 1〜5 0重量％であるが、 好ましくは 1〜3 5重量％であ り、 より好ましくは 1〜2 0重量％である。 また、 上述のように、 環化反応を適 切な酸性度に保ちつつ行うことにより、 反応速度を低下させることなく、 反応濃 度をより高めることができ、 例えば、 1〜3 0重量％、 好ましくは 5〜 3 0重量 %の濃度で好適に環化反応を行うことができる。
3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) を医薬品製造等、 僅かな不純物も低 減して高品質化を図ることが望まれる分野で使用する場合には、 第三工程から得 られた水溶液を水と相溶性のない有機溶剤で洗浄することも好ましい。 これは、 水相に僅かに含まれる不純物を低減して、 得られる 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロ フラン （3 ) の品質を高める効果がある。
また、 環化反応を水と相溶性のなレ、有機溶剤が共存する二相系で実施した場合 には、 環化反応後に有機相を分液除去して 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （ 3 ) の水溶液を分離するだけで、 水相から不純物を低減して品質を高めることが できる。 これら操作 （洗浄及び有機相の分液除去） は、 低温で実施することが好ましい。 これにより 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) の有機相への分配率を低下 させ、 有機相へのロスを低減して収率を高めることができる。 具体的には、 3 0 °C以下に操作温度を低めて実施することが好ましく、 より好ましくは 2 0 °C以下、 更に好ましくは 1 0 °C以下の、 溶剤が氷結するまでの温度で実施することが好ま しい。
第四工程においては、 第三工程で得られた 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン ( 3 ) を含有する水溶液から、 水と相溶性のない有機溶剤を用いて 3—ヒ ドロキ シテトラヒ ドロフラン （3 ) を抽出する。 この抽出操作により、 水溶液中に共存 する無機塩類、 還元剤に由来するホウ素化合物やアルミニウム化合物を目的物か ら分離して、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) の有機溶液を得ることが 出来る。
ここで用いられる水と相溶性のない有機溶剤としては特に限定されず、 例えば、 上述した還元反応で用いられる水と相溶性のない有機溶剤から選択して用いるこ とができるが、 これらに加えて、 1ーブタノール、 2—ブタノ一ル、 イソブタノ ール等のブタノ一ル類等の炭素数が 4〜 8の一価アルコール類を用いることがで きる。 好ましくは、 芳香族炭化水素類、 酢酸エステル類、 又は、 炭素数 4〜8の 一価アルコール類であり、 より好ましくは酢酸エステル類であり、 なかでも、 酢 酸の炭素数 1〜4のアルキルエステルが更に好ましく、 特に酢酸ェチルが好まし レ、。 これらの有機溶剤は単独で用いてもよく、 2種以上を併用してもよい。
第三工程で得られた水溶液は一般的には酸性化されているが、 その酸性条件の ままで抽出してもよいし、 塩基を用いて中和した後に抽出してもよい。 抽出操作 は、 一般的には中性条件下での実施が好ましい。 中和の際に用いられる塩基とし ては特に限定されず、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の水酸化ァ ルカリ金属塩；水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ土類 金属塩；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等のアルカリ金属炭酸水素塩； 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、 炭 酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩等を挙げることができる。 その他、 ァ ンモニァ水、 トリェチルァミン、 ピリジン等のアミン類等の有機塩基類を用いて もよい。 これらは単独で使用してもよく、 2種以上併用してもよレ、。
また、 第三工程で得られた水溶液は、 塩基を用いて一旦塩基性化した後に酸で 中和して抽出することも好ましい。 これは、 含まれる不純物を水相に移行しやす い不純物に変換処理して、 中和後の抽出で不純物を水相中に残りやすくすること により、 抽出された目的物の純度を高めることができる。 この塩基性化は、 例え ば、 上記塩基を用いて実施することができる。 処理効果を高める上では p H l 0 以上とすることが好ましく、 より好ましくは p H 1 2以上であるが、 これに限定 されるものではない。 これら操作は溶剤の氷結する温度以上で実施することがで きるが、 また室温〜溶剤の沸点の範囲で温度を高めて、 処理時間を短縮化するこ ともできる。 処理時間は p Hや温度にもよるが、 一般的には◦. 1時間〜 2 4時 間程度である。 塩基処理後、 水相は中和して、 抽出することが好ましい。
第四工程の抽出の操作温度は、 用いる有機溶剤の種類によって異なることから 一概には規定できないが、 用いる溶剤の凝固点から沸点以下において実施するこ とができる。 一般的には 2 0〜 1 0 0 °Cであるが、 特に高温での抽出が好ましい。 すなわち、 4 0 °C以上での抽出操作が好ましく、 より好ましくは 5 0 °C以上、 更 に好ましくは 6 0 °C以上である。 特に、 例えば、 溶剤として炭化水素類や酢酸ェ ステル類等を用いる場合、 抽出効率を高めるために高温での抽出が望ましい。 上述した炭素数が 4〜 8の一価アルコール類を溶剤として用いると、 室温付近 でも高い抽出効果を得ることができる。 しかしながら、 液温を上げて抽出効果を より高めて実施することもできる。 具体的には、 4 0 °C以上の温度で炭素数が 4 〜 8の一価アルコール類を用いて抽出することもできる。
第五工程においては、 第四工程で得られた抽出された溶液を濃縮及び Z又は蒸 留して、 3—ヒドロキシテトラヒドロフラン （3 ) を単離する。 すなわち、 抽出 液を濃縮して有機溶剤を除去するか、 又は、 抽出液を蒸留 （精留を含む） するこ とで、 3—ヒドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) を単離する。 また、 抽出液を濃 縮して溶剤を除去した後に、 更に蒸留 （精留を含む） を行って 3—ヒ ドロキシテ トラヒ ドロフラン （3 ) を単離してもよレ、。 この場合、 濃縮後の残留物をそのま ま減圧下に加熱して蒸留を行うことができる。
蒸留 （精留を含む） を行って 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) を精製 単離する場合には、 第四工程で得られた抽出液に僅かに混入している還元剤由来 物質等のホウ素化合物やアルミニウム化合物のために蒸留収率が低下することが ある。 従って、 最終的な蒸留収率を極限まで高めるために、 第五工程で蒸留を行 うにあたっては、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) の溶液及びノ又は濃 縮物を、 アルコール類を用いて処理することにより、 これらを除去しておくこと が好ましい。 例えば、 メタノール、 エタノール等の炭素数 1〜 3の一価アルコー ル類を添加すると、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) より低沸点の化合 物を形成させて先に留去することができる。 一方、 ポリエチレングリコールゃソ ルビトール等の炭素数 6以上の多価アルコール類を添加すると、 3—ヒ ドロキシ テトラヒ ドロフラン （3 ) より高沸点の化合物を形成させて残留させることがで きる。 本工程は、 上述のホウ素化合物やアルミニウム化合物が混入している 3— ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを蒸留して精製単離する場合に好適に用いること ができる。
これらアルコール類の使用量としては、 用いるアルコールの種類や混入した還 元剤由来物質の種類や量により異なることから一概には規定できないが、 特に制 限はなく、 一般的には、 還元剤由来物質の混入量と同モル当量以上を使用する。 また、 還元剤由来物質の混入量に対して過剰に用いてもよく、 特に炭素数 1〜3 の一価アルコール類を用いる場合には、 共存する水分の影響などを考慮して、 処 理効果を高める上で過剰に用いることが好ましい。 具体的には、 例えば、 炭素数 1〜 3の一価アルコール類では、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) に対 して 5 0重量％以上、 より好ましくは同重量以上である。 また炭素数 6以上の多 価アルコール類では、 2 0重量％以上、 より好ましくは 3 0重量％以上を用いて 処理する。 以上のことにより、 共存するホウ素化合物及び 又はアルミニウム化 合物を効果的に低減除去できるが、 処理後のホウ素化合物及び Z又はアルミニゥ ム化合物の残存量としては、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの 1 0モル0 /0以 下とすることが好ましく、 より好ましくは 5モル％以下である。 これにより、 蒸 留収率を極限まで高めて好適に蒸留を実施することができる。
3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) を工業的規模で蒸留 （精留を含む） して精製を行う場合には、 長時間の加熱操作を要することから、 例えば、 不純物 として僅かに含まれる 4一ハロー 3—ヒドロキシ酢酸エステル （1 ) や 4ーハロ — 1， 3—ブタンジオール （2 ) 及びそれらの類縁不純物などが徐々に熱分解を 受け、 生じた分解物が蒸留中に亘つて目的物を含む留分に混入し、 品質を低下さ せるといった問題を生じやすい。 またこれら熱分解には酸成分の放出を伴い、 酸 性化が進行して熱分解が促進される傾向を示すことが分かった。 この様な観点か らは、 例えば、 薄膜蒸留装置など、 熱履歴を低減することにより熱分解を抑制し て蒸留を行える装置を用いることも好ましい。
しかし、 汎用される一般的な蒸留装置を用いて蒸留を行う場合には、 例えば、 蒸留を行うにあたって、 3—ヒドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) の溶液及び Z 又は濃縮物に酸を添加して処理を行い、 好ましくは酸添加後に加熱処理して蒸留 前に予め熱分解を促進しておくことも好ましい。 これは蒸留操作中の新たな不純 物の副生を抑制して、 蒸留精製効果を安定的に高めることに寄与する。 この酸処 理には溶剤を用いることも好ましく、 例えば、 炭素数 1〜3の一価アルコール類 の溶液として酸処理した後に蒸留を行うことも好ましい。
添加する酸の種類としては特に限定されず、 無機酸類や有機酸類を用いること ができるが、 実用性の点からは無機酸類が好ましく、 特に塩酸及び硫酸が好まし レ、。 これらは単独で用いてもよく、 2種以上を併用してもよい。 酸の使用量とし ては特に限定されないが、 好ましくは 3—ヒドロキシテトラヒドロフラン （3 ) の 0 . 1重量％以上であり、 より好ましくは 0 . 2重量％以上、 更に好ましくは 0 . 5重量％以上である。 酸を加えて加熱処理する場合の操作温度は特に限定さ れないが、 例えば室温〜用いる系の沸点以下である。 酸処理の時間は、 通常、 0 . 1時間以上、 好ましくは 0 . 5時間以上である。
3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) の蒸留 （精留を含む） 精製は、 塩基 共存下に実施することも好ましい。 これは、 上記の様な共存する不純物の熱分解 により放出された酸成分を中和して、 酸成分の影響を抑制しながら蒸留精製効果 を高める効果がある。 更には、 3—ヒ ドロキシテトラヒドロフラン （3 ) の熱安 定性を優位に高めることにも寄与する。 このようにして蒸留 （精留を含む） 精製 を行うことにより、 目的物の品質、 収率を高めることができる。
この際に用いられる塩基としては特に限定されないが、 3—ヒ ドロキシテトラ ヒ ドロフラン （3) より高い沸点を持つ塩基が好ましく、 中でも無機塩基がより 好ましい。 具体的には、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の水酸化アルカリ 金属塩；水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ土類金属塩 ；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、 炭酸カル シゥム等のアル力リ土類金属炭酸塩等を挙げることができる。 アルカリ金属炭酸 水素塩、 アルカリ金属炭酸塩が好ましく、 特にアルカリ金属炭酸水素塩、 中でも 炭酸水素ナトリウムが好ましい。 これらは単独で使用してもよく、 また 2種以上 併用してもよい。 これら塩基の使用量は特に限定されず、 一般的には被蒸留物の 0. 1〜30重量％であるが、 経済性や操作性の観点からは 1 0重量％以下の使 用が好ましく、 より好ましくは 5重量％以下、 更に好ましくは 2重量％以下であ る。
ここで、 反応基質として 4_クロ口一 3— (S) —ヒ ドロキシ酪酸ェチルを用 いた場合の本発明の好ましい実施形態を記述する。
4—クロロー 3— (S) ーヒ ドロキシ酪酸ェチルを水素化ホウ素ナトリウムを 用いてトルエン中で還元し、 塩酸水溶液と混合して、 4一クロ口一 1， 3— (S
) 一ブタンジオールの水溶液を取得する。 この水溶液をそのまま加熱することに より環化反応を行うが、 好ましくは、 反応で発生する酸成分を適度に中和しつつ 環化反応を行い、 これを酢酸ェチルを用いて加温下に抽出し、 濃縮及び 又は蒸 留して、 3— （S) —ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを取得する。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例 のみに限定されるものではない。 なお、 分析は、 液体クロマトグラフィー （カラ ム ： AL LT I MA C 8 5 m， φ 4. 6 mm X 250 mm、 カラム温度： 30。C、 移動相： ァセトニトリル Z蒸留水 [3Z97] 、 検出 ： R I ) 、 及び、 ガスクロマトグラフィ一 （カラム ： PEG 20M 1 0% Ch r omo s o r b WAW, 03. 2 mmX 3. 1 m、 カラム温度： 1 30°C、 検出： F I D) に より行った。 実施例 1
水素化ホウ素ナトリウム 1 04. 1 gをトルエン 230 OmL中に懸濁し、 4 0°Cで攪拌しながら 4—クロ口一 3— (S) —ヒ ドロキシ酪酸ェチル （光学純度 99. 4 % e e ) 458. 5 gを 1時間かけて添加し、 さらに攪拌を続け約 20 時間反応させた。 反応混合物を 1 0°C以下に冷却し、 濃塩酸 286. 7 gと水 9 4 Om 1を加えて攪拌した。 30%水酸化ナトリウム水溶液 88. 6 gを用いて p H 7. 0±0. 2に調整し、 静置後、 トルエン相を分液除去して、 4—クロ口 — 1， 3— (S) —ブタンジオール 32 1. 8 g (収率 94%) を含む水相を得 た。
この水相を 74 °Cまで加熱すると、 約 2時間で pHは 2以下となり、 この後さ らに 74〜90°Cで 20時間反応させた。 1 0°C以下に冷却し、 30 %水酸化ナ トリウム水溶液 327 gを用いて pH 7. 0±0. 2に調整した混合物を 70°C に加熱し、 酢酸ェチル 2 Lを用いて、 70°Cで連続的に抽出及び減圧濃縮操作を 行った。 得られた残留物にメタノール 460 gを加え、 濃縮後に残留物を減圧蒸 留して無色の 3— (S) —ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン 1 98. 8 g (収率 8 7%、 総合収率 82%) を得た。 純度 99%以上、 光学純度 99%以上。 実施例 2
水素化ホウ素ナトリウム 22. 0 gを酢酸ェチル 528m 1中に懸濁し、 50 〜60°Cで攪拌しながら 4 _クロ口一 3—ヒ ドロキシ酪酸ェチル 96. 8 gを 1 時間かけて添加し、 さらに攪拌を続け約 2時間反応させた。 反応混合物を 1 0°C 以下に冷却し、 濃塩酸 60. 5 gと水 1 0 Om 1を加えてよく攪拌した。 30% 水酸化ナトリウム水溶液 26 · l gを用ぃてpH 7. 0±0. 2に調整し、 静置 後、 酢酸ェチル相を分液した。 酢酸ェチル相を水 5 Om 1で抽出し、 水相と混合 して、 4一クロ口一 1， 3—ブタンジオール 66. 6 g (収率 92%) を含む水 相を得た。 実施例 3 実施例 1に従って取得した 4一クロロー 1， 3— (S) —ブタンジオール 38. 5 gを含有する水相 1 92. 5 g (濃度 20. 0重量％) を 70°Cまで加熱する と、 約 1時間で pHは 4となり、 この後、 30%水酸化ナトリウム水溶液を逐次 滴下しつつ反応混合物の p Hを 4に維持して、 70〜90°Cで 20時間反応させ た。 得られた反応混合物を 1 0°C以下に冷却し、 30%水酸化ナトリウム水溶液 を用いて pH 7. 0 ±0. 2に調整して 222. 5 gの水溶液を得た。 この水溶 液は、 3— (S) —ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを 1 1. 5重量0 /。 （25. 7 g、 収率 95%) 含有した。 実施例 4
実施例 3と同様にして、 反応混合物の pHを表 1に示す pHに調整維持しなが ら反応し、 生成した 3— (S) ーヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3) の収率と、 残存する 4一クロロー 1， 3—ブタンジオール （2) の残存率を求め、 環化反応 に於ける pHの影響を調べた。 結果を表 1に示す。
反応条件 化合物 3 化合物 2
H 収率 （％) 残存率 （％)
< 0 (無調整） 8 5 5
1 8 7 4
3 9 4
4 9 5
6 9 3
7 9 1
8 6 7 実施例 5
4—クロロー 3— (S) —ヒ ドロキシ酪酸ェチル （光学純度 9 9. 4 % e e ) 1 44. 7 gをトルエン 7 2 OmL中に溶解し、 4 5 °Cで攪拌しながら水素化ホ ゥ素ナトリウム 3 2. 9 gを約 1 0時間かけて添加し、 さらに攪拌を続け約 5時 間反応させた。 反応混合物を 2 0°C以下に冷却し、 5 °C以下に冷却した濃塩酸 9 0. 5 gと水 2 1 5m 1の混合液に加え攪拌した。 3 0 %水酸化ナトリウム水溶 液 3 8 gを用いて ρ Η 7. 0 ± 0· 2に調整して、 4—クロロー 1， 3— (S) —ブタンジオール 1 04. 0 g (収率 9 6%) を含む水と トルエンの混合液を得 た。
この混合液を 8 5 °Cまで加熱すると約 1時間で p Hは 4となり、 この後 3 0% 水酸化ナトリウム水溶液を逐次滴下しつつ反応混合物の p Hを 4 ± 0. 5に維持 して、 同温度で 2 0時間反応させると、 4一クロ口 _ 1， 3— (S) 一ブタンジ オールの残存率は 0. 8 %となった。 1 0 °C以下に冷却した混合液を 3 0 %水酸 化ナトリウム水溶液 1 00 gを用いて p H 7. 0 ± 0. 2に調整し、 静置後、 ト ルェン相を分液除去した。 得られた水相を約 6 8°Cに加熱し、 酢酸ェチル 1 Lを 用いて、 6 8°Cで連続的に抽出、 減圧濃縮操作を行った。 残留物にメタノール 8 0 gを加えて減圧濃縮した残留物に、 メタノール 8 0 gと濃塩酸 0. 8 gを加え て約 2時間加熱還流した。 溶剤を減圧濃縮し、 得られた残留物に炭酸水素ナトリ ゥム 1. 2 gを加え、 減圧下に精留して、 無色の 3— (S) ーヒ ドロキシテトラ ヒ ドロフラン 6 0. 9 g (収率 8 3%、 総合収率 8 0 %) を得た。 純度 9 9 %以 上、 光学純度 9 9 %以上。 実施例 6
実施例 1に従い、 環化反応終了後の 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン水溶液 を取得した。 この水溶液 1 0 gに表 2に示す各溶剤 1 Om 1を加え、 各温度で 1 0分間攪拌し、 1 0分間静置後、 分液して、 抽出率を求め、 抽出温度と抽出率の 関連を調べた。 結果を表 2に示す。 表 2
Figure imgf000022_0001
実施例 7
実施例 1に従い、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの酢酸ェチル抽出液を濃 縮して、 残留物を取得した。 この残留物 1 0 gに、 表 3に示す所定量のアルコー ル類を加えて蒸留し、 加えたメタノール分が蒸発した後に残存するホウ酸量を求 めるとともに、 さらに蒸留して、 蒸留回収率を求め、 各アルコールの効果を調べ た。 結果を表 3に示す。 なお、 表中、 P E G 3 0 0は、 平均分子量 3 0 0のポ リエチレングリコールを表す。 また共存するホウ酸量は、 ソルビトール共存下に 一塩基酸として中和滴定する方法にて測定した。 （新実験化学講座 9 分析化学 I丸善株式会社発行）
(方法） 精秤したサンプルを蒸留水 2 5 m lに溶解して p Hを 7に調整し、 こ れに数滴のフエノールフタレイン指示薬とソルビト一ル約 5 gを加えた溶液を、 0 . 1 N水酸化ナトリウム水溶液で溶液が微赤色を呈するまで滴定を行い、 予め 所定量のホウ酸を用いて作成した検量線からホウ酸量を定量した。 表 3
Figure imgf000023_0001
*残存ホウ酸量は、 3 ドロキシテトラヒ ドロフラン
対するモル％で表した。 実施例 8
実施例 5に従い取得した 3— (S) —ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランのメタノ ール濃縮物 1 0 gを 1 20°Cに加熱し、 炭酸水素ナトリウム 0. 2 gを添加した 場合としない場合の 3— (S) ーヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの残存率を経時 的に求めて、 塩基の添加効果を調べた。 結果を表 4に示す。 表 4
N aH COa 残存率 （％)
無添加 1 4時間 9 8
4 8時間 9 5
添加 2 4時間 1 0 0
4 8時間 1 0 0 産業上の利用の可能性
本発明は、 上述の構成よりなるので、 入手容易な 4一ハロー 3—ヒ ドロキシ酪 酸エステルを原料として、 複数回の濃縮や固液分離といった煩雑な操作を省略し、 高純度の 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを高収率で、 簡便かつ工業的に有利 な方法で製造することができる。 また、 光学純度の高い 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを得ることも可能である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 一般式 （1 ) ：
OH O
X、Jk 、0R ひ）
(式中、 Rはエステル型保護基を表す。 Xはハロゲン原子を表す） で表される 4 一ハロー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステルを還元し、 得られる一般式 （2 ) ：
Figure imgf000025_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を表す） で表される 4一ハロー 1， 3—ブタンジォー ルを環化することによる、 式 （3 ) ：
Figure imgf000025_0002
で表される 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの製造方法であって、
第一工程： 4一ハロー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステル （ 1 ) を、 水と相溶性のない 有機溶剤中で水素化ホウ素化合物及び 又は水素化アルミニウム化合物を還元剤 として用いて還元し、
第二工程：得られた反応混合物を酸及び水を用いて処理して、 4一ハロー 1， 3 —ブタンジオール （2 ) に変換するとともに、 該化合物を含有する水溶液を取得 し、
第三工程：前記水溶液において、 4一ハロー 1， 3—ブタンジオール （2 ) の環 化反応を行い、
第四工程：得られた 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) を含有する水溶液 から、 水と相溶性のない有機溶剤を用いて 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （ 3 ) を抽出し、
第五工程：得られた溶液を濃縮及び Z又は蒸留して、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ド 口フラン （3) を単離する
ことを特徴とする、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの製造方法。
2. —般式 （1) の Rは、 炭素数 1〜4のアルキル基である請求項 1記載の製 造方法。
3. —般式 （1) 及び （2) の Xは、 塩素、 臭素又はヨウ素である請求項 1又 は 2記載の製造方法。
4. 第一工程で用いられる水と相溶性のない有機溶剤は、 炭化水素類又は酢酸 エステル類である請求項 1、 2又は 3記載の製造方法。
5. 第一工程で用いられる水と相溶性のない有機溶剤は、 トルエン、 又は、 酢 酸の炭素数 1〜4のアルキルエステルである請求項 4記載の製造方法。
6. 第一工程の還元反応は 20〜80°Cの温度で行われる請求項 1〜5のいず れか 1項に記載の製造方法。
7. 第一工程の還元反応は、 還元剤を 4—ハロー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステル (1) の溶液へ逐次添加しながら行われる請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の 製造方法。
8. 還元剤は水素化ホウ素アル力リ金属塩である請求項 1〜 7のいずれか 1項 に記載の製造方法。
9. 水素化ホウ素アルカリ金属塩は水素化ホウ素ナトリゥムである請求項 8記 載の製造方法。
1 0. 第二工程で用いられる酸は、 鉱酸である請求項 1〜9のいずれか 1項に 記載の製造方法。
1 1. 鉱酸は、 塩酸又は硫酸である請求項 1 0記載の製造方法。
1 2. 第二工程で酸及び水を用いて処理することにより、 反応混合物を酸性〜 中性条件に調整する請求項 1〜 1 1のいずれか 1項に記載の製造方法。
1 3. 第三工程の環化反応は、 40 °C以上の温度で行われる請求項 1〜 1 2の いずれか 1項に記載の製造方法。
1 4. 第三工程の環化反応は、 酸性〜中性条件下で行われる請求項 1〜 1 3の いずれか 1項に記載の製造方法。
1 5. 第三工程の環化反応を中性条件から開始する請求項 1〜14のいずれか 1項に記載の製造方法。
1 6. 第三工程の環化反応は、 発生する酸成分を中和しながら、 pH2〜7に 維持しつつ行われる請求項 1〜 1 5のいずれか 1項に記載の製造方法。
1 7. 第三工程の環化反応は、 水と相溶性のない有機溶剤が共存する二相系で 行われる請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の製造方法。
1 8. 環化反応後に有機相を分液除去して、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラ ン （3) の水溶液を分離する請求項 1 7記載の製造方法。
1 9. 有機相の分液除去は 30°C以下で行われる請求項 1 8記載の製造方法。
20. 第三工程で得られた 3—ヒ ドロキシテ トラヒ ドロフラン （3) の水溶液 を、 水と相溶性のない有機溶剤で洗浄する請求項 1〜 1 9のいずれか 1項に記載 の製造方法。
2 1 . 洗浄は 3 0 °C以下で行われる請求項 2 0記載の製造方法。
2 2 . 第四工程の抽出操作は 4 0 °C以上の温度で行われる請求項 1〜2 1のい ずれか 1項に記載の製造方法。
2 3 . 第四工程の抽出操作を酸性〜中性条件下で行う請求項 1〜2 2のいずれ か 1項に記載の製造方法。
2 4 . 第四工程の抽出操作を中性条件下で行う請求項 2 3記載の製造方法。
2 5 . 第四工程の抽出操作は、 第三工程から得られる水溶液を一旦塩基性化し た後に、 中和してから行われる請求項 2 3又は 2 4記載の製造方法。
2 6 . 第四工程で用いられる水と相溶性のない有機溶剤は、 芳香族炭化水素類、 酢酸エステル類、 又は、 炭素数 4〜8の一価アルコール類である請求項 1〜2 5 のいずれか 1項に記載の製造方法。
2 7 . 第四工程で用いられる水と相溶性のない有機溶剤は、 酢酸の炭素数 1〜 4のアルキルエステルである請求項 2 6記載の製造方法。
2 8 . 第五工程で蒸留を行うにあたって、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン ( 3 ) の溶液及び/又は濃縮物を、 炭素数 1〜 3の一価アルコール類又は炭素数 6以上の多価アルコール類を用いて処理する請求項 1〜 2 7のいずれか 1項に記 載の製造方法。
2 9 . 炭素数 1〜3の一価アルコール類を用いて処理し、 共存するホウ素化合 物及び Z又はアルミニウム化合物を、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) の 1 0モル。 /。以下に低下させることを特徴とする請求項 2 8記載の製造方法。
3 0 . 第五工程で蒸留を行うにあたって、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン ( 3 ) の溶液及ぴ 又は濃縮物に酸を加えて処理する請求項 1〜2 9のいずれか 1項に記載の製造方法。
3 1 . 第五工程の蒸留を、 塩基共存下に実施する請求項 3 0のいずれか 項に記載の製造方法。
3 2 . 塩基はアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属炭酸水素塩である請求項 3 1記載の製造方法。
3 3 . 塩基は炭酸水素ナトリゥムである請求項 3 2記載の製造方法。
3 4 -般式 （1 )
Figure imgf000029_0001
(式中、 Rはエステル型保護基を表す。 Xはハロゲン原子を表す） で表される 4 —ハロー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステルを、 水と相溶性のない有機溶剤中で水素化 ホウ素化合物及び Z又は水素化アルミニゥム化合物を還元剤として用いて還元し、 得られた反応混合物を酸及び水を用いて処理して、 一般式 （2 ) ：
（2)
Figure imgf000029_0002
(式中、 Xはハロゲン原子を表す） で表される 4—ハロー 1， 3—ブタンジォー ルに変換するとともに、 該化合物を含有する水溶液を取得することを特徴とする、 4一ハロー 1， 3—ブタンジオールの製造方法。
35. —般式 （1) の Rは、 炭素数 1〜4のアルキル基である請求項 34記載 の製造方法。
36. —般式 （1) 及び （2) の Xは、 塩素、 臭素又はヨウ素である請求項 3 4又は 35記載の製造方法。
37. 水と相溶性のない有機溶剤は、 水と相溶性のない非プロ トン性有機溶剤 である請求項 34、 35又は 36記載の製造方法。
38. 水と相溶性のない有機溶剤は、 炭化水素類又は酢酸エステル類である請 求項 3 7記載の製造方法。
39. 水と相溶性のない有機溶剤は、 トルエン、 又は、 酢酸の炭素数 1〜4の アルキルエステルである請求項 38記載の製造方法。
40. 還元剤は水素化ホウ素アル力リ金属塩である請求項 34〜39のいずれ か 1項に記載の製造方法。
41. 水素化ホウ素アル力リ金属塩は水素化ホウ素ナトリゥムである請求項 4 0記載の製造方法。
42. 還元反応は 40°C以上の温度で行われる請求項 34〜4 1のいずれか 1 項に記載の製造方法。
43. 還元反応は、 4一ハロー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステル （1) 及び 若し くは還元剤を逐次添加又は分割添加して行われる請求項 34〜42のいずれか 1 項に記載の製造方法。
44. 還元反応は、 還元剤を 4—ハロー 3—ヒ ドロキシ酪酸エステル （1) の 溶液へ逐次添加しながら行われる請求項 43記載の製造方法。
45. 添加は 1時間以上かけて行われる請求項 43又は 44記載の製造方法。
46. —般式 （ 2 ) ：
(2)
Figure imgf000031_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を表す） で表される 4—ハロー 1， 3—ブタンジォー ルを水溶液中で環化させることによる、 式 （3) ： り （3)
で表される 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの製造方法であって、
環化反応を弱酸性〜中性条件で実施することを特徴とする製造方法。
47. 環化反応は 40°C以上の温度で行われる請求項 46記載の製造方法。
48. 環化反応は反応系の沸点付近まで温度を高めて行われる請求項 47記載 の製造方法。
49. 環化反応は、 発生する酸成分を中和しながら、 pH2〜7に維持しつつ 行われる請求項 46、 47又は 48記载の製造方法。
50. 環化反応は、 水と相溶性のない有機溶剤が共存する二相系で行われる請 求項 46〜49のいずれか 1項に記載の製造方法。
51. 環化反応後に有機相を分液除去して、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラ ン （3) の水溶液を分離する請求項 50記載の製造方法。
52. 有機相の分液除去は 30°C以下で行われる請求項 5 1記載の製造方法。
53. 環化反応後に得られた 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3) の水溶 液を、 水と相溶性のない有機溶剤で洗浄する請求項 46〜52のいずれか 1項に 記載の製造方法。
54. 洗浄は 30°C以下で行われる請求項 53記載の製造方法。
55. 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを含有する水溶液から、 水と相溶性 のない有機溶剤を用いて 40°C以上の温度で 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン を抽出することを特徴とする、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの取得方法。
56. 水と相溶性のない有機溶剤は、 芳香族炭化水素類又は酢酸エステル類で ある請求項 55記載の取得方法。
57. 水と相溶性のない有機溶剤は、 酢酸の炭素数 1〜4のアルキルエステル である請求項 56記載の取得方法。
58. 50°C以上の温度で抽出する請求項 55、 56又は 5 7記載の取得方法。
59. 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを含有する水溶液から、 炭素数 4〜 8の一価アルコール類を用いて 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを抽出するこ とを特徴とする、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの取得方法。
60. 炭素数 4〜 8の一価アルコール類は、 1—ブタノール、 2—ブタノール 及びイソブタノ一ルから選ばれるブタノール類である請求項 59記載の取得方法。
6 1. 40°C以上の温度で抽出する請求項 59又は 60記載の取得方法。
6 2 . ホウ素化合物及び 又はアルミニウム化合物が混入している 3—ヒ ドロ キシテトラヒ ドロフランを蒸留することによる、 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフ ランの取得方法であって、
蒸留にあたって、 前記ホウ素化合物及び Z又はアルミニウム化合物が混入してい る 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランを、 炭素数 1〜 3の一価アルコール類又は 炭素数 6以上の多価アルコール類を用いて処理することを特徴とする取得方法。
6 3 . 炭素数 1〜 3の一価アルコール類を用いて処理し、 共存するホウ素化合 物及び 又はアルミニウム化合物を、 3 —ヒ ドロキシテトラヒ ドロフラン （3 ) の 1 0モル％以下に低下させることを特徴とする請求項 6 2記載の取得方法。
6 4 . 抽出して得られた 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの溶液及び/若し くは濃縮物を、 炭素数 1〜 3の一価アルコール類又は炭素数 6以上の多価アルコ —ル類を用いて処理する請求項 6 2又は 6 3記載の取得方法。
6 5 . 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの蒸留を塩基共存下に実施すること を特徴とする 3—ヒ ドロキシテトラヒ ドロフランの取得方法。
6 6 . 塩基がアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属炭酸水素塩である請求項 6 5記載の取得方法。
6 7 . 塩基が炭酸水素ナトリゥムである請求項 6 6記載の取得方法。
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