DE60108355T2 - Verfahren zur zyklisierung von optisch aktiven 4-amino-2-halogenbuttersäuren - Google Patents

Verfahren zur zyklisierung von optisch aktiven 4-amino-2-halogenbuttersäuren Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Azetidin-2-carbonsäure, die wertvoll als Verfahrenszwischenprodukt für Pharmazeutika oder dergleichen ist, durch Cyclisieren einer optisch aktiven 4-Amino-2-halogenbuttersäure.
  • Stand der Technik
  • Die folgenden Verfahren sind zur Herstellung von Azetidin-2-carbonsäure unter Anwendung der Cyclisierungsreaktion einer 4-Amino-2-halogenbuttersäure bekannt.
    • (1) Ein Verfahren, bei dem Chlorwasserstoffsäure-Salpetrigesäure auf eine (S)-2,4-Diaminobuttersäure einwirkt unter Bildung einer (S)-4-Amino-2-chlorbuttersäure und anschließendes Erwärmen in einer wässrigen Lösung von Bariumhydroxid unter Bildung von (R)-Azetidin-2-carbonsäure (Biochemical Journal, 64, 323 (1956)).
    • (2) Ein Verfahren, bei dem Dimethylsulfat auf Pyrrolidin-2-on einwirkt unter Bildung von Methoxyimin, Bromieren mit N-Bromsuccinimid, Hydrolyse zu DL-4-Amino-2-brombuttersäure und Wärmebehandlung in einer wässrigen Lösung von Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid unter Bildung von DL-Azetidin-2-carbonsäure (Agricultural and Biological Chemistry, 37, 649 (1973)).
  • Jedoch haben die vorstehenden Verfahren folgende Nachteile.
  • Beim Verfahren (1), bei dem die Cyclisierungsreaktion unter Erwärmen bei einer hohen Temperatur in einer wässrigen Lösung von Bariumhydroxid durchgeführt wird, erfolgt eine Racemisierung der optisch aktiven Verbindung, wodurch die optische Reinheit des Produktes drastisch verringert wird. Von einem derartigen Produkt mit einer drastisch verringerten optischen Reinheit ist eines der Enantiomeren im allgemeinen unerwünscht und ein optisches Trennungs-Verfahren oder dergleichen wird erforderlich, um die optische Reinheit zu verbessern. Darüber hinaus muss das so abgetrennte, unerwünschte Enantiomere verworfen werden, falls keine günstige Racemisierungsmethode verfügbar ist, mit dem Ergebnis, dass das Verfahren unwirtschaftlich ist und für die gewerbliche Durchführung ungünstig ist.
  • Beim Verfahren (2) ist die erzeugte Azetidin-2-carbonsäure eine racemische Verbindung und die Auftrennung dieser racemischen Verbindung ist nötig, um eine optisch aktive Verbindung zu erzielen. Darüber hinaus muss nach der Trennung das unerwünschte Enantiomer verworfen werden, falls keine brauchbare Racemisierungsmethode verfügbar ist, so dass dieses Verfahren unwirtschaftlich ist und für die gewerbliche Anwendung wenig geeignet ist.
  • Zusammenstellung der Erfindung
  • Im Lichte des vorstehenden Stands der Technik liegt die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, eine wirksame, wirtschaffliche und gewerblich profitable Verfahrensweise zur Herstellung einer optisch aktiven Azetidin-2-carbonsäure bereitzustellen.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben umfangreiche Forschung unternommen, um die vorstehenden Nachteile auszuräumen und haben schließlich die vorliegende Erfindung bereitgestellt.
  • Die Erfindung ist daher auf ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver Azetidin-2-carbonsäure der allgemeinen Formel (2) gerichtet:
    Figure 00020001
    (worin * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet), umfassend die Cyclisierung einer optisch aktiven 4-Amino-2-halogenbuttersäure, dargestellt durch die allgemeine Formel (1):
    Figure 00020002
    (worin X ein Halogenatom bedeutet; * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet) in Anwesenheit eines Oxids eines Erdalkalimetalls, von Magnesiumhydroxid oder einem organischen Amin. Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver Azetidin-2-carbonsäure in hoher optischer Ausbeute bereitgestellt.
  • Die Erfindung wird nunmehr im Detail beschrieben.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Das Ausgangsmaterial der Erfindung, nämlich eine optisch aktive 4-Amino-2-halogenbuttersäure, kann entweder aus der reinen (R)-Verbindung und der reinen (S)-Verbindung oder aus einem Gemisch dieser Verbindungen sein, welches jegliches Enantiomer im Überschuss enthält, jedoch ist für die Herstellung von optisch aktiver Azetidin-2-carbonsäure das Material mit hoher optischer Reinheit selbstverständlich bevorzugt. Darüber hinaus kann das Halogenatom der optisch aktiven 4-Amino-2-halogenbuttersäure ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein, ist jedoch vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.
  • Eine derartige optisch aktive 4-Amino-2-halogenbuttersäure, beispielsweise (S)-4-Amino-2-chlorbuttersäure, kann erhalten werden aus (S)-2,4-Diaminobuttersäure nach dem im Biochemical Journal, 64, 323 (1956) beschriebenen Verfahren. Außerdem kann durch das in JPA Hei-11-169620 beschriebene Verfahren ein (R)-4-Amino-2-halogenbuttersäureester in einer wässrigen Lösung einer Mineralsäure hydrolysiert werden unter Bildung einer hydrolysierten Lösung, die eine (R)-4-Amino-2-halogenbuttersäure enthält. Diese Hydrolysatlösung kann beispielsweise mit einer Alkalimetallbase neutralisiert und direkt der Cyclisierungsreaktion unterzogen werden oder kann die neutralisierte Lösung weiter gereinigt werden durch lonenaustauscher-Säulenchromatographie, um die optisch aktive (R)-4-Amino-2-halogenbuttersäure zu isolieren.
  • Die optisch aktive 4-Amino-2-halogenbuttersäure der allgemeinen Formel (1), die so erhalten wird, kann in Anwesenheit einer Base, wie einem Oxid eines Erdalkalimetalls, Magnesiumhydroxid oder einem organischen Amin cyclisiert werden, um optisch aktive Azetidin-2-carbonsäure der allgemeinen Formel (2) in guter optischer Ausbeute zu ergeben.
  • Das Oxid eines Erdalkalimetalls, das bei der Cyclisierungsreaktion verwendet werden kann, umfasst z.B. Magnesiumoxid, Calciumoxid und Bariumoxid, wobei Magnesiumoxid besonders bevorzugt ist.
  • Als organisches Amin kann ein sekundäres Amin oder ein tertiäres Amin vorteilhaft eingesetzt werden, Unter bevorzugten Beispielen sind sekundäre Alkylamine, wie Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Dibutylamin, Diisobutylamin, Di-sec-butylamin, Di-tert-butylamin, Dipentylamin, Dihexylamin, Diheptylamin, Dioctylamin, Dicyclohexylamin; sekundäre Cycloalkylamine wie Piperidin, Piperazin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin; sekundäre Arylamine wie Diphenylamin, Ditolylamin; sekundäre Arylalkylamine wie Dibenzylamin; tertiäre Alkylamine wie Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Triisopropylamin, Tributylamin, Triisobutylamin, Diisopropylethylamin, Diisobutylmethylamin, N,N-Diethyl-tert-octylamin; tertiäre Cycloalkylamine wie 4-(Dimethylamino)-1 ,2,2,6,6-pentamethylpiperidin; tertiäre Arylamine wie Triphenylamin, Tritolylamin; tertiäre Arylalkylamine wie Tribenzylamin; polycyclische tertiäre Cycloamine wie 1,8-Diazabicyclo[4.5.0]undecen, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan; und tertiäre Aminalkohole wie N,N-Dimethylethanolamin, N,N-Diethylethanolamin, N,N-Dipropylethanolamin, wobei Diisopropylamin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[4.5.0]undecen und N,N-Dimethylethanolamin besonders bevorzugt sind.
  • Das Ausmaß der Verwendung dieser Base unterliegt keiner speziellen Begrenzung, jedoch kann die Cyclisierungsreaktion im allgemeinen in der Anwesenheit von 1 bis 30 Mol Äquivalenten der Base, bezogen auf die optisch aktive 4-Amino-2-halogenbuttersäure (1) durchgeführt werden. Der allgemein bevorzugte Gehalt liegt bei 1 bis 10 Mol Äquivalenten.
  • Für die vorstehende Cyclisierungsreaktion wird im allgemeinen ein Lösungsmittel verwendet. Dieses Lösungsmittel ist vorzugsweise Wasser oder ein Gemisch von Wasser und einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel, das frei mit Wasser mischbar ist. Das vorstehend genannte wasserlösliche organische Lösungsmittel umfasst Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, tert-Butylalkohol, Aceton, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, um nur einige wenige Beispiele zu nennen. Das organische Lösungsmittel kann in einem Anteil von 1 bis 100 Volumen-%, vorzugsweise 1 bis 50 Volumen-%, bezogen auf Wasser, verwendet werden.
  • Die Konzentration der optisch aktiven 4-Amino-2-halogenbuttersäure (1) in dem System der Cyclisierungsreaktion beträgt im allgemeinen 0,5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 30 Gew.-%.
  • Die Temperatur der Cyclisierungsreaktion variiert mit den verschiedenen Basentypen, die verwendet werden, liegt jedoch gewöhnlich im Bereich vom Gefrierpunkt bis zum Siedepunkt des Reaktionslösungsmittels, nämlich Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel. Um die Reaktion in kurzer Zeit vollständig durchführen zu können, wird die Reaktion vorzugsweise bei einer hohen Temperatur durchgeführt, jedoch ist zur Verhinderung einer Racemisierung während der Reaktion die Reaktionstemperatur vorzugsweise gering, Allgemein gesprochen beträgt die Reaktionstemperatur 30 bis 100°C, bevorzugter 50 bis 100°C.
  • Die Zeit für die Cyclisierungsreaktion hängt von der Art und dem Äquivalent an Base und der Reaktionstemperatur ab, wird jedoch angenommen, dass die Reaktionstemperatur beispielsweise 80 bis 100°C beträgt, so kann die Reaktion im allgemeinen zur Vollendung in etwa 20 Minuten bis etwa 12 Stunden durchgeführt werden.
  • Die Cyclisierungsreaktion kann unter den vorstehenden Bedingungen durchgeführt werden und diese Cyclisierungsreaktion ist eine Substitutions-Cyclisierungsreaktion, die eine stereochemische Umkehr des Halogen-Substituenten in der 2-Stellung der optisch aktiven 4-Amino-2-halogenbuttersäure (1) einbezieht und zur Bildung der (R)-Form von Azetidin-2-carbonsäure aus der (S)-Form der Ausgangsverbindung führt oder zur (S)-Form der Azetidin-2-carbonsäure aus der (R)-Form der Ausgangsverbindung. Durch umsichtige Einstellung der Reaktionsbedingungen kann die optische Ausbeute dieser Cyclisierungsreaktion auf so hohe Werte wie 90 % oder mehr eingestellt werden, Der Ausdruck „optische Ausbeute", der hier verwendet wird, bedeutet den Prozentsatz an optischer Reinheit (überschüssiges Enantiomer, % ee) des optisch aktiven Reaktionsprodukts, Azetidin-2-carbonsäure, bezogen auf die optische Reinheit (Enantiomerüberschuss, % ee) des Ausgangsmaterials, der optisch aktiven 4-Amino-2-halogenbuttersäure.
  • Zur Isolierung des Reaktionsproduktes nach beendeter vorstehender Cyclisierungsreaktion bei der beispielsweise eine anorganische Base verwendet wird, kann die jeweilige optisch aktive Azetidin-2-carbonsäure isoliert werden durch Neutralisieren der Base mit einer Säure als erster Schritt und Reinigen des Reaktionsgemischs durch lonenaustauscher-Säulenchromatographie. Im Falle der Verwendung eines organischen Amins, kann die optisch aktive Azetidin-2-carbonsäure isoliert werden durch Unterziehen des Reaktionsgemisches einer Phasentrennung, zur Entfernung des restlichen organischen Amins als eine organische Schicht und anschließende Reinigung der wässrigen Schicht durch lonenaustauscher-Säulenchromatographie. Darüber hinaus kann, falls notwendig, die optische Reinheit durch Kristallisieren verbessert werden.
  • Außerdem kann das Cyclisierungs-Reaktionsgemisch direkt einer Bypass-Isolierung durch Amino-Schutzreaktion des Cyclisierungsproduktes unterzogen werden und das resultierende Amino-geschützte optisch aktive Azetidin-2-carbonsäure-Derivat kann durch routinemäßige Verfahren isoliert werden, wie Extraktion, Konzentrieren, Chromatographie und/oder Kristallisieren.
  • Beste Durchführungsform der Erfindung
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung genauer ohne den Rahmen der Erfindung zu definieren.
  • (Beispiel 1)
  • Zu 27,6 ml einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt von 350,8 mg (R)-4-Amino-2-chlorbuttersäure (optische Reinheit 78,4 % ee) wurden 157,2 mg Magnesiumoxid gefügt und die Reaktion wurde 3 Stunden bei 90°C durchgeführt. Ohne Isolieren der in dem Reaktionsgemisch gebildeten (S)-Azetidin-2-carbonsäure, wurden 2,5 ml Di-tert-butyldicarbonat zu dem Reaktionsgemisch gefügt und die Reaktion wurde weiter bei Raumtemperatur über Nacht geführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt und mit 3 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter Erzielung von (S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure (Ausbeute 60,2 %, optische Reinheit 76,3 % ee, optische Ausbeute 97,3 %).
    1N-NMR (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 2,40 – 2,60 (bs, 2H), 3,80 – 4,00 (bs, 2H), 4,80 (t, 1 H)
    13C-NMR (CDCl3) δ 19,9, 28,3, 47,2, 60,4, 81,6, 157,3, 173,5.
  • Die Ausbeute wurde durch Nochleistungs-Flüssigkeitschromatographie bestimmt unter Verwendung eines hoch reinen Produktes von (S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure als Standard. Die optische Reinheit wurde durch Hochleistungsfähigkeit-Flüssigkeitschromatographie unter folgenden Bedingungen durchgeführt.
    • HPLC (Bedingungen zur Analyse der optischen Reinheit)
    • Säule: Chiral Cell OD-R (Daicel), 4,6 mm Durchmesser × 25 cm Länge
    • Eluiermittel: Acetonitril/Perchlorsäure, wässrige Lösung (pH 2,0) = 1/6
    • Säulenflussgeschwindigkeit: 0,7 ml/min.
    • Säulentemperatur: 30°C
    • Wellenlänge der Bestimmung: UV210 nm
    • Retentionszeit: (S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure: ca. 35 min.; (R)-N-(tert-Butoxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure: ca. 40 min.
  • (Beispiel 2)
  • Zu 6,85 ml einer wässrigen Lösung von 365,4 mg (R)-4-Amino-2-chlorbuttersäure (optische Reinheit 94,2 % ee) wurden 232,8 mg Magnesiumhydroxid gefügt und die Reaktion wurde 7 Stunden bei 90°C durchgeführt, Ohne Isolieren der in dem Reaktionsgemisch gebildeten (S)-Azetidin-2-carbonsäure, wurden 1 ,13 g Natriumcarbonat und 1,2 ml Di-tert-butyldicarbonat zu dem Reaktionsgemisch gefügt und die Reaktion wurde weiter über Nacht bei Raumtemperatur geführt, Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf den pH 2,0 eingestellt und mit 3 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert unter Bildung von (S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure (Ausbeute 34,8 %, optische Reinheit 90,0 % ee, optische Ausbeute 96,8 %). Die Ausbeute und optische Reinheit wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • (Beispiel 3)
  • Zu 27,6 ml einer wässrigen Lösung von 350,8 mg (R)-4-Amino-2-chlorbuttersäure (optische Reinheit 78,4 % ee) wurden 1,43 ml Diisopropylamin gefügt und die Reaktion wurde 3 Stunden bei 90°C durchgeführt, Ohne Isolieren der in dem Reaktionsgemisch gebildeten (S)-Azetidin-2-carbonsäure, wurden 2,5 ml Di-tert-butyldicarbonat zu dem Reaktionsgemisch gefügt und die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur weitergeführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt und mit 3 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter Bildung von (S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure (Ausbeute 55,2 %, optische Reinheit 75,7 % ee, optische Ausbeute 96,5 %). Die Ausbeute und optische Reinheit wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 bestimmt.
  • (Beispiel 4)
  • Zu 30,5 ml einer wässrigen Lösung von 348,0 mg (R)-4-Amino-2-chlorbuttersäure (optische Reinheit 92,9 % ee) wurden 1,77 ml 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin gefügt und die Reaktion wurde 2,75 Stunden bei 90°C durchgeführt. Ohne Isolieren der in dem Reaktionsgemisch gebildeten (S)- Azetidin-2-carbonsäure wurden 2,6 ml Di-tert-butyldicarbonat zu dem Reaktionsgemisch gefügt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht weitergeführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt und mit 3 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter Bildung von (S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure (Ausbeute 57,3 %, optische Reinheit 88,6 % ee, optische Ausbeute 95,3 %). Die Ausbeute und optische Reinheit wurden in gleicher Weise wie im Beispiel 1 bestimmt.
  • (Beispiel 5)
  • Zu 30,8 ml einer wässrigen Lösung von 361,8 mg (R)-4-Amino-2-chlorbuttersäure (optische Reinheit 92,9 % ee) wurden 1,83 ml Diisopropylethylamin gefügt und die Reaktion wurde 4 Stunden bei 90°C durchgeführt. Ohne Isolieren der in dem Reaktionsgemisch gebildeten (S)-Azetidin-2-carbonsäure wurden 1,3 ml Di-tert-butyldicarbonat zu dem Reaktionsgemisch gefügt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht weitergeführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt und mit 3 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter Bildung von (S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure (Ausbeute 48,1 %, optische Reinheit 89,0 % ee, optische Ausbeute 95,8 %). Die Ausbeute und optische Reinheit wurden in gleicher Weise wie im Beispiel 1 bestimmt.
  • (Beispiel 6)
  • Zu 30,0 ml einer wässrigen Lösung von 375,5 mg (R)-4-Amino-2-chlorbuttersäure (optische Reinheit 92,9 % ee) wurden 1,57 ml 1,8-Diazabicyclo[4.5.0]undecen gefügt und die Reaktion wurde 3,5 Stunden bei 90°C durchgeführt. Ohne Isolieren der in dem Reaktionsgemisch gebildeten (S)-Azetidin-2-carbonsäure wurden 1,3 ml Di-tert-butyldicarbonat zu dem Reaktionsgemisch gefügt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht weitergeführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt und mit 3 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter Bildung von (S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure (Ausbeute 49,4 %, optische Reinheit 87,1 % ee, optische Ausbeute 93,8 %). Die Ausbeute und optische Reinheit wurden in gleicher Weise wie im Beispiel 1 bestimmt.
  • (Beispiel 7)
  • Zu 30,0 ml einer wässrigen Lösung von 374,1 mg (R)-4-Amino-2-chlorbuttersäure (optische Reinheit 92,9 % ee) wurden 1,09 ml N,N-Dimethylethanolamin gefügt und die Reaktion wurde 3,5 Stunden bei 90°C durchgeführt. Ohne Isolieren der in dem Reaktionsgemisch gebildeten (S)-Azetidin-2-carbonsäure wurden 1,3 ml Di-tert-butyldicarbonat zu dem Reaktionsgemisch gefügt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht weitergeführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt und mit 3 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter Bildung von (S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure (Ausbeute 32,3 %, optische Reinheit 86,8 % ee, optische Ausbeute 93,4 %). Die Ausbeute und optische Reinheit wurden in gleicher Weise wie im Beispiel 1 bestimmt.
  • (Beispiel 8)
  • Zu 27,6 ml einer wässrigen Lösung von 350,8 mg (R)-4-Amino-2-chlorbuttersäure (optische Reinheit 78,4 % ee) wurden 1,50 ml Triethylamin gefügt und die Reaktion wurde 3 Stunden 20 Minuten bei 90°C durchgeführt. Ohne Isolieren der in dem Reaktionsgemisch gebildeten (S)-Azetidin-2-carbonsäure wurden 1,3 ml Di-tert-butyldicarbonat zu dem Reaktionsgemisch gefügt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht weitergeführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt und mit 3 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter Bildung von (S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure (Ausbeute 51,1 %, optische Reinheit 71,2 % ee, optische Ausbeute 90,8 %). Die Ausbeute und optische Reinheit wurden in gleicher Weise wie im Beispiel 1 bestimmt.
  • (Vergleichsversuch 1 )
  • Zu 400 ml einer wässrigen Lösung von 9,36 g (R)-4-Amino-2-chlorbuttersäure (optische Reinheit 78,4 % ee) wurden 43,4 g Bariumhydroxidoctahydrat gefügt und die Reaktion wurde 2 Stunden bei 90°C durchgeführt. Ohne Isolieren der in dem Reaktionsgemisch gebildeten (S)-Azetidin-2-carbonsäure wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 7,0 eingestellt und 50,5 g Natriumcarbonat und 31,6 g Di-tert-butyldicarbonat wurden nacheinander zu dem Reaktionsgemisch gefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht weitergeführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt und mit 3 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter Bildung von (S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure (Ausbeute 52,6 %, optische Reinheit 63,7 % ee, optische Ausbeute 81,3 %), Die Ausbeute und optische Reinheit wurden in gleicher Weise wie im Beispiel 1 bestimmt.
  • (Vergleichsversuch 2)
  • Zu 400 ml einer wässrigen Lösung von 9,36 g (R)-4-Amino-2-chlorbuttersäure (optische Reinheit 78,4 % ee) wurden 11 g Natriumhydroxid gefügt und die Reaktion wurde 4 Stunden bei 90°C durchgeführt. Ohne Isolieren der in dem Reaktionsgemisch gebildeten (S)-Azetidin-2-carbonsäure wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 7,0 eingestellt und es wurden 64,9 g Natriumcarbonat und 31,6 g Di-tert-butyldicarbonat nacheinander zu dem Reaktionsgemisch gefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht weitergeführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt und mit 3 Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter Bildung von (S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)azetidin-2-carbonsäure (Ausbeute 48,0 %, optische Reinheit 56,4 % ee, optische Ausbeute 71 ,9 %). Die Ausbeute und optische Reinheit wurden in gleicher Weise wie im Beispiel 1 bestimmt.
  • (Bezugsbeispiel 1 )
  • Synthese von (R)-4-Amino-2-chlorbuttersäure
  • In 1900 ml 1M wässriger Schwefelsäure wurden 38 g Methyl-(R)-4-amino-2-chlorbutyrat (optische Reinheit 79,1 % ee) gelöst und die Reaktion wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 210 g Natriumcarbonat neutralisiert, wobei man eine wässrige Lösung von (R)-4-Amino-2-chlorbuttersäure in quantitativer Ausbeute erhielt (optische Reinheit 78,4 % ee). Das Reaktionsgemisch wurde direkt der Cyclisierungsreaktion unterzogen.
  • (Bezugsbeispiel 2)
  • In 45 ml 1M wässriger Schwefelsäure wurden 4,53 g Methyl-(R)-4-amino-2-chlorbutyrat (optische Reinheit 94,2 % ee) gelöst und die Reaktion wurde wie im Bezugsbeispiel 1 48 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert unter Bildung einer wässrigen Lösung von (R)-4-Amino-2-chlorbuttersäure in quantitativer Ausbeute (optische Reinheit 94,2 % ee). Dieses Reaktionsgemisch wurde der Cyclisierungsreaktion unterworfen, wie zu jedem Anwendungszeitpunkt verdünnt.
  • Gewerbliche Verwertbarkeit
  • Nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren kann optisch aktive 4-Amino-2-halogenbuttersäure an Anwesenheit eines Oxids eines Erdalkalimetalls, von Magnesiumhydroxid oder einem organischen Amin cyclisiert werden unter Bildung einer optisch aktiven Azetidin-2-carbonsäure in einer optischen Ausbeute in der Höhe von 90 % oder mehr bei guter Wirksamkeit, zweckmäßig und mit gewerblichem Vorteil.

Claims (7)

  1. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Azetidin-2-carbonsäure der allgemeinen Formel (2):
    Figure 00120001
    wobei in der Formel * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, umfassend das Cyclisieren einer optisch aktiven 4-Amino-2-halogenbuttersäure der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00120002
    wobei in der Formel X ein Halogenatom bedeutet und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, in der Anwesenheit eines Oxids eines Erdalkalimetalls, von Magnesiumhydroxid oder einem organischen Amin.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Oxid eines Erdalkalimetalls Magnesiumoxid ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, worin das organische Amin ein sekundäres Amin oder ein tertiäres Amin ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das sekundäre Amin 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin oder Diisopropylamin ist und das tertiäre Amin Diisopropylethylamin, Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[4.5.0]undecen oder N,N-Dimethylethanolamin ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Halogenatom ein Chlor- oder ein Bromatom ist.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin Wasser oder ein Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel als Lösungsmittel für die Cyclisierungsreaktion verwendet wird.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die optische Ausbeute der Cyclisierungsreaktion nicht weniger als 90 % ist.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10120648A (ja) * 1996-10-23 1998-05-12 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸およびその製造方法
GB9815552D0 (en) * 1998-07-17 1998-09-16 Chirotech Technology Ltd Cyclisation process
WO2000069817A1 (fr) * 1999-05-14 2000-11-23 Kaneka Corporation Procede de production d'acides azetidine -2- carboxyliques optiquement actifs
DE60101351T2 (de) * 2000-01-25 2004-10-07 Kaneka Corp Verfahren zur herstellung optisch aktiver, n-substituierter azetidin-2-carbonsäuren

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