TW506959B

TW506959B - Process for cyclizing optically active 4-amino-2-halogenobutyric acids

Info

Publication number: TW506959B
Application number: TW090102122A
Authority: TW
Inventors: Yasuhiro Saka; Tatsuya Honda; Nobuo Nagashima
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Ind
Priority date: 2000-02-04
Filing date: 2001-02-02
Publication date: 2002-10-21
Also published as: ATE286881T1; EP1253140A4; EP1253140A1; DE60108355T2; AU2001230569A1; US6747161B2; US20030109719A1; ES2234802T3; DE60108355D1; EP1253140B1; WO2001056985A1

Description

506959 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（丨）【技術領域】本發明有關於利用旋光性4 一胺基一 2—鹵代丁酸之環化反應’以製造對醫藥等中間体而言爲重要的氮雜環丁院一 2—羧酸之方法。【背景技術】先前利用4 一胺基一 2—鹵代丁酸之環化反應之氮雜環丁烷一 2—羧酸之製造方法如下：〔1〕讓鹽酸一亞硝酸與（S)—2,4一二胺基丁酸作用產生 (S)—4—胺基一2—氯丁酸，然後讓此化合物在氫氧化鋇水溶液中加熱處理即得（R)—氮雜環丁烷一 2— 羧酸之方法（生物化學雜誌(Biochem. J).，64卷，323 頁,（1956 年)）。〔2〕讓硫酸二甲酯與吡咯烷一 2 一酮作用而轉變爲甲氧亞胺後以N—溴琥珀醯亞胺來溴化，接著水解成DL-4一胺基一2—溴丁酸，隨後在氫氧化鋇水溶液或氫氧化鈉水溶液中加熱處理，得到DL —氮雜環丁烷一 2—羧酸之方法（農業與生物化學（Agricultural .and Biological. Chemistry).，37 卷，649 頁（1973 年)）。但上述方法有下列問題存在：於〔1〕之方法，由於在氫氧化鋇水溶液中以高溫加熱進行環化反應，導致旋光性化合物發生外消旋化作用，故所得生成物之光學純度顯著減低。在光學純度大幅度減低之生成物中，通常含有一半無用之對掌物，因此爲提升光學純度須要進行如離析等操作，而經離析後剩餘之該無用對掌 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--------t---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明說明（> ) 物’除非發展出有利之外消旋化方法，否則只有丟棄一途 ’極不經濟，故爲工業上難以實施之形態。方<〔2〕之方法’所得氣雑运丁垸一2—錢酸爲外消旋物’故爲獲得旋光性物，須要進行外消旋物之離析操作。再者’經，離析後剩餘之無用對掌物，除非發展出有利之外 '消旋化方法，否則只有丟棄一途，故本法亦極不經濟，爲在工業上難以實施之形態。【發明之簡單說明】鑑於上述現狀，本發明之目的爲提供一種旋光性氮雜環丁烷一2—羧酸之製造方法，其高效率、富經濟性、且工業上適合採用。本發明者等爲解決上述問題經精心硏究結果完成本發明。亦即，本發明係提供一種以通式P) 裝--------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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,C〇2H (2) 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 h2n

(式中*代表不對稱碳原子)代表之旋光性氮雜環丁烷一 2—羧酸之製造方法，係讓以通式（1) ⑴ (式中X代表鹵素原子，*代表不對稱碳原子）所表示之旋光性4一胺基一2—鹵代丁酸，在鹼土類金屬氧化物、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 506959 A7 ------------ 五、發明說明（々）除鋇以外之鹼土金屬類金屬氫氧化物、或有機胺之存在下進行環化。因此本發明係提供光學產率高之旋光性氮雜環丁院一2—狻酸之製造方法。以下詳細說明本發明。【發明之i羊細揭示】本發明之起始原料之旋光性4一胺基一2一鹵代丁酸可爲(R)—体或（S)—体之對掌物的純品，亦可爲兩對掌物中之一者過多存在之兩對掌物的混合物，若以旋光性氮雜環丁院一2—羧酸之製造原料而言，當然以光學純度較高者較適合。又該旋光性4一胺基一2一鹵代丁酸之鹵素原子爲氟原子、氯原子、溴原子、腆原子，但以氯原子或溴原子較適合。此種旋光性4一胺基一2一鹵代丁酸可依生物化學雜誌 (Biochemical Joumal)，64 卷，323 頁（1956 年)所記載方法，由（S)—2,4一二胺基丁酸製得〇一4一胺基一2一氯丁酸；亦可依例如日本特願平11 一 169620號所記載方法，將(R)— 4一胺基一2—鹵代丁酸酯在無機酸水溶液中水解而得到含 (R)一4一胺基一2一鹵代丁酸之水解溶液。此水解溶液能例如以鹼金屬鹼中和後直接使用於環化反應，亦可將中和溶液以離子交換管柱型色譜儀精製，離析出旋光性(R) 一 4一胺基一 2—鹵代丁酸。讓依上述各法製得之以通式（1)代表之旋光性4一胺基 —2—鹵代丁酸於鹼土類金屬氧化物、除鋇以外之鹼土類金屬氫氧化物、或有機胺等之鹼類存在下環化，以高光學產 _ 6 本紙張尺！適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱 --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· .線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7、發明說明（4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製率製得以通式(2)代表之旋光性氮雜環丁烷一 2—羧酸。使用於環化反應之鹼土類金屬氧化物可舉出如氧化鎂、'氧化銘、氧化鋇等，其中以氧化鎂特別適合。鹼土金屬頌金屬氫氧化物可舉出有氫氧化鎂、氫氧化鈣等，以氫氧化鎂最適僉。有機胺類以使用2級胺或3級胺爲佳，可舉出如二甲一乙胺、二丙胺、二离丙胺、二丁胺、二異丁胺、二級丁胺、一一特丁胺、二戊胺、二已胺、二庚胺、二 _胺一環已胺等之一級燒基胺；呢α定、呢嚷、2,2,6,6— 四甲基°難等之2級環狀g基胺；二苯胺、二甲苯酬安等 f 2級芳族胺；二苄胺等之2級芳烷基胺；三甲胺、三乙 ^丙胺、三異丙胺、^丁胺、三異丁胺、二異丙基乙月^、^異了基甲胺、N，N、二乙基-特辛胺等之3級胺； 4 (一甲基胺基)一1，2,2,6,6一戊甲基哌啶等之3級環狀烷基胺；三苯胺、三甲苯醯胺等之3級 3,完基胺"，8-歉雖5 运[4·3』]壬;k、I，4-龍:^即·2.2]辛辟之多環式3級環狀胺；N，N—:甲基乙醇胺、N，N-二乙基乙醇胺、 ν,ν 一丙基乙^胺等之3級胺醇；其中以二異丙胺、 2」2二6,6-四甲基翻、三乙胺、二異丙基乙胺、^—重氮 -環[4·5·0]~Μ、及Ν，Ν〜ζΐ鴨乙醇胺特別適合。上述各種鹼之使用量逝無特別限制，通常對通式⑴之旋光丨生4—胺基一2一鹵代丁酸係使用丨莫爾當量〜莫爾當量來實綱倾應。-肖細· i _當量〜1()麵當胺 --------------.— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 506959 A7 B7 五、發明說明（b) 量爲較適宜。 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又於上述環化反應，通常使用溶劑’以水或可與水任意混合之水溶性有機溶劑與水所成之混合溶劑較適合使用。水溶性有機溶劑可舉出如甲醇、乙醇、異丙醇、特丁醇、丙酮、乙腈、Ν，Ν—二甲基甲醯胺、N，N—二甲基乙醯胺等。此等溶劑相對於水能以1〜100容量％之比例使用，但以1〜50容量％之比例使用較好。進行環化反應時旋光性4一胺基一2一鹵代丁酸（1)之濃度一般以0.5〜50重量％即可進行反應’但以1〜30重量％濃度較好。 -線_ 環化反應時之反應溫度因使用鹼之種類而異’通常爲反應溶劑之水、或水與水溶性有機溶劑之混合溶劑的凝固點〜沸點之範圍爲宜。欲短時間完成反應時以提高溫度進行反應較好，若由防止反應中之外消旋化之觀點而言，則以較低溫度進行反應較好。一般爲30〜l〇〇°C、較佳爲50〜 100。。。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製環化反應時間亦因使用鹼之種類、當量以及反應溫度而異，如於80〜100°C反應溫度進行時通常以20分鐘〜12 小時左右即可完成反應。以如上述條件進行環化反應時，該環化反應係爲伴隨旋光性4一胺基一2—鹵代丁酸（1)之第2鹵素取代基之立体化學轉換所進行之取代型環化反應，由（S)—体生成(R)—体、或由（R)—体生成（S)—体之氮雜環丁烷一 2—羧酸。如適當調整反應條件，該環化反應之光學產率可高達90%以上 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 506959 A7 B7 五、發明說明（k) 。又在此所謂光學產率’係指生成之旋光性氮雜環丁烷一 2一羧酸之光學純度（對映體過剩率、％ee)相對於原料之旋光性4 一胺基一 2 —鹵代丁酸之光學純度（對映體過剩率、 %ee)的比例以百分率表示者。如上述之環化反應完成後所得生成物之離析，若爲使用無機鹼之反應液時’可在以酸中和鹼後以離子交換管柱型色譜儀精製，離析出旋光性氮雜環丁烷一2—羧酸。又若爲使用有機胺之反應液時，則將殘存有機胺當做有機層以分液操作來分離後，藉離子交換管柱型色譜儀精製，離析出旋光性氮雜環丁烷一2_羧酸。且如有須要可以晶析方式提升光學純度。另外該環化反應液亦可不離析其中之反應生成物而直接使用於胺基保護反應，以萃取、濃縮、色譜、晶析等習用方法來分離胺基被保護之旋光性氮雜環丁烷一 2—羧酸衍生物。【實施發明之最佳形態】以下以實施例詳細說明本發明，但本發明不受此等實施例之限制。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 . --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線- 〔實施例1〕加氧化鎂157.2mg於含(R)—4—胺基一2一氯丁酸(光學純度78.4%ee)350.8mg之水溶液27.6ml中，於90。(：反應3 小時。在未離析反應液中之（S)—氮雜環丁烷一2一羧酸的情形下，對反應液加重碳酸二特丁酯（di—tert— butyldicarbonate) 2.5ml，於室溫反應一晚。力卩6N鹽酸使 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 506959 A7 B7 五、發明說明（q) ΡΗ=2·0，以醋酸乙酯萃取3次。其有機液層以飽和食鹽水洗滌、以無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑即得（S)—N__(特丁氧基羰基）氮雜環丁烷一 2—羧酸（產率60.2%、光學純度 76.3%ee、光學產率 97.3%)。 —NMR (CDCI3) (5 1.48 (s、9H)、2.40〜2·60 (bs、2Η)3·80 〜4.00 (bs、2Η)、4·80 (t、1Η) 13C—NMR (CDCI3) (5 19·9、28.3、47·2、60.4、81.6、157.3 、173.5。產率係以（S)—N—(特丁氧基羰基）氮雜環丁烷一2—羧酸之局純度品爲標準品’用商速液体色譜儀求得。光學純度亦使用高速液体色譜儀以下列條件測定。 HPLC (光學純度分析條件）管柱：基拉魯單元OD—R (雙單元）內徑 4.6mm—長 25cm 洗提液：乙腈/過氯酸水溶液（ρΗ2·0) = 1/6 管柱流量：〇.7ml/min 管柱溫度：30°C 檢測波長：UV 210nm 保持時間：（S)—N—(特丁氧基羰基）氮雜環丁烷一2—羧酸約35分鐘 (R)一N—(特丁氧基擬基）氣雜環丁院一2—竣酸約40分鐘〔實施例2〕加氫氧化鎂232.8mg於含(R)—4一胺基一2—氯丁酸(光 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .- 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 506959 Α7 Β7 五、發明說明（y ) 學純度94.2%ee)365.4mg之水溶液6.85ml中，於90°C反應 7小時。在未離析反應液中之（S)—氮雜環丁院一2—竣旨文之情形下，對反應液加碳酸鈉1.13g及重碳酸二特丁酯L2ml ，於室溫反應一晚。加6N鹽酸使ρΗ=2·0，以醋酸乙酯萃取3次。其有機液層以飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑即得（S)—Ν—(特丁氧基羰基）氮雜環丁烷一 2—羧酸（產率34.8%、光學純度90.0%ee、光學產率96.8%) 。產率及光學純度依照實施例1之方法決定。〔實施例3〕加二異丙胺1.43ml於含(R)—4一胺基一2—氯丁酸(光學純度78.4%ee)350.8mg之水溶液27.6ml中，於9〇°C反應 3小時。在未離析反應液中之(S)—氮雜環丁烷一2—羧酸之情形下，對反應液加重碳酸二特丁酯2.5ml，於室溫反應一晚。加6N鹽酸使pH=2.0，以醋酸乙酯萃取3次。其有機液層以飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑即得（S)—N—(特丁氧基羰基）氮雜環丁烷一2—羧酸（產率 55.2%、光學純度75.7%ee、光學產率96.5%)。產率及光學純度依照實施例1之方法決定。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 . 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線· 〔實施例4〕力口 2,2,6,6—四甲基哌啶1.77ml於含(R)—4—胺基一2— 氯丁酸(光學純度92.9%ee)348.0mg之水溶液30.5ml中，於 90°C反應2小時45分。在未離析反應液中之（S)—氮雜環丁烷一2—羧酸之情形下，對反應液加重碳酸二特丁酯 2.6m卜於室溫反應一晚。力口 6N鹽酸使ρΗ=2·0，以醋酸乙 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 506959 A7 B7 五、發明說明（q ) 酯萃取3次。其有機液層以飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑即得（S)—N—(特丁氧基羰基）氮雜環丁烷一羧酸（產率57.3%、光學純度88.6%ee、光學產率 95.3%)。產率及光學純度依照實施例1之方法決定。〔實施例,5〕加二異丙基乙胺1.83ml於含(R)—4一胺基一2—氯丁酸 (光學純度92.9%ee)361.8mg之水溶液30.8ml中，於9CTC 反應4小時。在未離析反應液中之（S)—氮雜環丁烷一2—羧酸之情形下，對反應液加重碳酸二特丁酯1.3ml，於室溫反應一晚。加6N鹽酸使pH=2.0，以醋酸乙酯萃取3次。其有機液層以飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑即得（S)—N_(特丁氧基羰基）氮雜環丁烷一2—羧酸( 產率48.1%、光學純度89.0%ee、光學產率95.8%)。產率及光學純度依照實施例1之方法測定。〔實施例6〕經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 力口 1,8—重氮二環[4.5.0]十一烷1.57ml於含(R)—4—胺基一2—氯丁酸（光學純度92.9%ee)375.5mg之水溶液 30.0ml中，於90°C反應3小時30分。在未離析反應液中之（S)—氮雜環丁烷一2—羧酸之情形下，對反應液加重碳酸二特丁酯1.3ml，於室溫反應一晚。加6N鹽酸使PH=2.0，以醋酸乙酯萃取3次。其有機液層以飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑即得（S)—N—(特丁氧基羰基) 氮雜環丁烷一2—羧酸(產率49.4%、光學純度87.l%ee、光學產率93.8%)。產率及光學純度依照實施例1之方法決定 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 506959 A7 B7 五、發明說明（丨c) 〇〔實施例7〕力口 N，N—二甲基乙醇胺L〇9ml於含(R)—4一胺基一2— 氯丁酸(光學純度92.9°/()ee)374.lmg之水溶液3〇.〇ml中，於 9〇°c反應3小時30分。在未離析反應液中之（S)—氣雑垣丁院一2一羧酸之情形下，對反應液加重碳酸二特丁酯 1.3ml，於室温反應一晚。力口 6N鹽酸使PH=2·0，以醋酸乙酯萃取3次。其有機液層以飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑即得（S)—N—(特丁氧碳基）氮雜壤丁《兀一2一羧酸（產率32.3%、光學純度86.8%ee、光學產率 93.4%)。產率及光學純度依照實施例1之方法決定。〔實施例8〕加三乙胺1.50ml於含(R)—4一胺基一2—氯丁酸（先學純度78.4%ee)350.8mg之水溶液27.6ml中，於90°C反應3 小時20分。在未離析反應液中之（S)—氮雜環丁烷一2—羧酸之情形下，對反應液加重碳酸二特丁酯1.3ml，於室溫反應一晚。力□ 6N鹽酸使ρΗ=2·0，以醋酸乙酯萃取3次。其有機液層以飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑即得（S)—Ν—(特丁氧基羰基）氮雜環丁烷一 2—羧酸( 產率51·1%、光學純度7l.2%ee、光學產率90.8%)。產率及光學純度依照實施例1之方法決定。〔比較例1〕

加氫氧化鋇· 8水合物43.4g於含(R)一4一胺基一2—氯丁酸(光學純度78.4%ee)9.36g之水溶液400ml中，於90°C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 言

506959 A7 B7 五、發明說明（v\ ) 反應2小時。在未離析反應液中之（s)—氮雜環丁烷一2—羧酸之情形下’將反應液以濃鹽酸調整爲ΡΗ==7·0後，加碳酸鈉50.5g、接著加入重碳酸二特丁酯31.6g，於室溫反應一晚。加6N鹽酸使ΡΗ=2·0，以醋酸乙酯萃取3次。其有機液層以飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑即得（S)—Ν—(特丁氧基羰基）氮雑環丁烷一 2—羧酸（產率 52.6%、光學純度63.7%ee、光學產率81.3%)。產率及光學純度依照實施例1之方法決定。〔比較例2〕加氫氧化鈉11.〇g於含(R)—4一胺基一2—氯丁酸(光學純度78.4%ee)9.36g之水溶液400ml中，於9〇°C反應4小時。在未離析反應液中之（S)—氮雜環丁烷一2—羧酸之情形下，將反應液以濃鹽酸調整爲pH=7.0後’加碳酸鈉64.9g 、接著加入重碳酸二特丁酯31.6g，於室溫反應一晚。加 6N鹽酸使pH=2.0，以醋酸乙酯萃取3次。其有機液層以飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥後，餾除溶劑即得（S)— N—(特丁氧基羰基）氮雜環丁烷一2—羧酸(產率48.0%、光學純度56.4%ee、光學產率71.9%)。產率及光學純度依照實施例1之方法決定。〔參考例1〕（R)—4一胺基一2—氯丁酸之合成溶解(R)—4一胺基一2—氯丁酸甲酯3 8g(光學純度 79.1 %ee)於1M硫酸水溶液1900ml中，在室溫反應72小時。此反應溶液以碳酸鈉210g中和，即定量得到含(R)— 4一胺基一2—氯丁酸之水溶液(光學純度78.4%ee)。該反應 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

506959 A7 ___________ B7 五、發明說明（) 液直接使用於環化反應。〔參考例2〕與參考例1相同，溶解(R)—4一胺基一2—氯丁酸甲酯 4.53g(光學純度94.2 %ee)於1M硫酸水溶液45ml中，在室溫反應48小時。此反應溶液以碳酸鈉中和，即定量得到含 (R)一4一胺基一2一氯丁酸之水溶液(光學純度94.2%ee)。該反應液係依照使用情形，經稀釋後供於環化反應。【產業上之可利用性】依據本發明之方法，係在鹼土金屬類氧化物、除鋇以外之鹼土類金屬氫氧化物、或有機胺存在下，將旋光性 4—胺基一2—鹵代丁酸加以環化，乃能以90%以上之高光學產率製得旋光性氮雜環丁院一2一竣酸。此製法不僅簡便且效率高，使用於工業上之生產亦甚有利。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

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A8 B8 C8 D8 •f 申請專利範圍 1 · 一種以通式（2) _VC〇2H (2) (式中，^代表不對稱碳原子）所表示之旋光性氮雜環丁烷一2—羧酸之製造方法，其特徵爲，讓以通式（1)

⑴ (式中，X代表鹵素原子，*代表不對稱碳原子）所表示之旋光性4一胺基一2—鹵代丁酸，在鹼土類金屬氧化物、除鋇以外之鹼土類金屬氫氧化物、或有機胺之存在下進行環化。 2·如申請專利範圍第1項之製造方法金屬氧化物爲氧化鎂。 3·如申請專利範圍第1項之製造方法金屬氫氧化物爲氫氧化鎂。 4·如申請專利範圍第1項之製造方法爲2級胺或3級胺。 5 ·如申請專利範圍第4項之製造方法爲2,2,6,6—四甲基啶或二異丙胺；3級胺爲二異丙基乙胺、三乙胺、1，8—重氮二環[4.5.0]-十一烷、或N，N—二甲基乙醇胺。 6 ·如申請專利範圍第1〜5項中任一項之製造方法，其其中3 ，驗土類其中， (鹼土類其中，有機胺其中，2級胺 — ···· 「；，/-*- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 506959 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍中，鹵素原子爲氯原子或溴原子。 7 ·如申請專利範圍第1〜5項中任〜項之製造方法，其中’使用於環化反應之溶劑爲水、或水與水溶性有機溶劑之混合物。 θ 8 ·如申請專利範圍第6項之製造方法，其中，使用於環化反應之溶劑爲水、或水與水溶性有機溶劑之混合物。 9 ·如申請專利範圍第1〜5項中任一項之製造方法，其中，環化反應之光學產率爲90%以上。 10 ·如申請專利範圍第6項之製造方法，其中，環化反應之光學產率爲90%以上。 11 ·如申請專利範圍第7項之製造方法，其中，環化反應之光學產率爲90%以上。 12 ·如申請專利範圍第8項之製造方法，其中，環化反應之光學產率爲90%以上。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐）