RU2373207C1 - Способ получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1) бутил]ксантина и его солей с органическими или неорганическими кислотами - Google Patents
Способ получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1) бутил]ксантина и его солей с органическими или неорганическими кислотами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2373207C1 RU2373207C1 RU2008109708/04A RU2008109708A RU2373207C1 RU 2373207 C1 RU2373207 C1 RU 2373207C1 RU 2008109708/04 A RU2008109708/04 A RU 2008109708/04A RU 2008109708 A RU2008109708 A RU 2008109708A RU 2373207 C1 RU2373207 C1 RU 2373207C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- organic
- methylxanthine
- butyl
- xanthine
- methyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к технологически простому способу получения 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина общей формулы I и его солей с органическими и неорганическими кислотами. Способ заключается в алкилировании 7-калиевой соли 3-метилксантина 1,4-дибромбутаном с последующим взаимодействием образующегося 7-(4-бромбутил)-3-метилксантина с 1-бензгидрилпиперазином и нейтрализацией полученного основания 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина органической или неорганической кислотой. Получаемые соединения, в частности сукцинат 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина, по своим фармакотерапевтическим свойствам превосходят современные противогистаминные (антиаллергические) препараты: цетиризин, лоратадин и азеластин. 2 н.п. ф-лы.
Description
Заявляемое изобретение относится к химии производных ксантина и касается способа получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина и его солей с органическими и неорганическими кислотами общей формулы I, обладающими противогистаминной (антиаллергической) активностью.
Целевые соединения I синтезируют из 7-калиевой соли 3-метилксантина (II) алкилированием 1,4-дибромбутаном с последующим взаимодействием образующегося 7-(4-бромбутил)-3-метилксантина (III) с 1-бензгидрилпиперазином (IV) и нейтрализацией полученного основания I органической или неорганической кислотой согласно схеме
где НХ - органическая или неорганическая кислоты.
Учитывая тот факт, что IV и основание I могут связывать Hbr, выделяющийся в процессе реакции III с IV, первоначально были предприняты попытки получить I путем нагревания III с IV в различных растворителях. Однако такой процесс протекал медленно (около 30 ч) и сопровождался образованием большого количества побочных продуктов. Не дали положительного результата и попытки катализировать реакцию III с IV добавкой KJ.
Существенный прогресс в улучшении этой реакции был достигнут путем взаимодействия III с IV при нагревании в ацетонитриле в присутствии триэтиламина. В таких условиях процесс получения основания I протекал гладко и заканчивался в пределах 2-3 часов. Превращение основания I в соответствующую соль осуществлено обычными методами, используемыми в препаративной органической химии, путем обработки раствора или суспензии основания I раствором органической или неорганической кислоты
Несмотря на то что все полученные соли (I) были равноценны по уровню фармакологической (противогистаминной) активности, наиболее удобным для практического применения и с хорошими фармакотерапевтическими свойствами (отсутствие гигроскопичности, хорошая термическая стабильность, растворимость в воде и нужная рН водного раствора) оказался I в виде соли с янтарной кислотой (сукцинат).
Говоря о полезности заявляемых соединений, в частности сукцината 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина (I, HX - янтарная кислота), следует подчеркнуть, что это соединение по своим фармакотерапевтическим свойствам (активности и длительности блокады H1-гистаминовых рецепторов, низкой токсичности, растворимости в воде) превосходит современные противогистаминные (антиаллергические) препараты: цетиризин, лоратадин и азеластин.
Пример 1.
Получение -7-(4-бромбутил)-3-метилксантина (III).
К раствору 42,2 г (0,196 моль; 23,4 мл) 1,4-дибромбутана в 100 мл ацетонитрила прибавляют 10 г (0,049 моль) 7-калиевой соли 3-метилксантина (М.В.Рубцов, А.Г.Байчиков. Синтетические химико-фармацевтические препараты. Из-во «Медицина», Москва, 1971 г., с.288). Суспензию кипятят при перемешивании 28 ч, охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции водой, затем метанолом и сушат. Получают 9,0 г (61%) технического 7-(4-бромбутил)-3-меилксантина; после кристаллизации из смеси бензола-метанола, а затем диметилсульфоксида. Тпл 218-220°С; М+ 301.
Пример 2.
Получение 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина.
Суспензию 50 г 92%-ного III, 43,7 г 97%-ного IV и 23,4 мл триэтиламина в 750 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 3 ч. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, осадок тщательно промывают водой, ацетонитрилом и изопропанолом, сушат, получают 65,9 г основания 7-/4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил/-3-метилксантина, Тпл 193-194°С (из метанола).
Вычислено, %: С 68,62; Н 6,83; N 17,78.
C27H32N6O2
Найдено, %: С 68,41; Н 6,93; N 17,78.
ЯМР-спектр (CDCl3, δ, м.д): 1,46 (м, 2Н, γ СН2); 1,87 (М, 2Н, β-СН2); 2,35 (тр., 2Н, δ-СН2); 4,23 (тр., 2Н,
α-СН2); 2,15-2,60 (уш.с. 8Н-протоны пиперазинового цикла); 3,51 (с, 3Н, NCH3); 4,17 (С, 1Н, СН); 7,10-7,42 /м, 10Н, 2(С6Н5)/; 7,53 (c, 1H, C8H); 9,00 (уш.c., 1H, NH).
Масс-спектр (ЭУ,70 эv), m/z: 472 /М/+
Дигидрохлорид, Тпл 220-222°С (из 90% этанола); рН водного раствора 2,45.
Вычислено, %: С 59,45; Н 6,28; N 15,40
C27H34N6O2Cl2
Найдено, %: С 58,84; Н 6,60; N 15,28; Н2О 2,30
Сукцинат, Тпл 187-189°С(из 95%-ного этанола); рН водного раствора 4,85.
Вычислено, %: С 63,04; Н 6,48; N 14,23,
C31H38N6O6
Найдено, %: С 62,88; Н 6,74; N 14,17
УФ-спектр (95%-ный этанол): макс273 нм, мин245 нм
Оксалат, Тпл 128-130°С (из ацетона); рН водного раствора 3,44
Вычислено, %: С 61,91; Н 6,09; N 14,94
C29H34N6O6
Найдено, %: С 61,45; Н 6,83; N 14,94.
Предлагаемый способ позволяет получить вещество, которое расширяет номенклатуру противогистаминных (антиаллергических) лекарственных средств пролонгированного действия, при этом сокращено время на проведение полного технологического цикла по сравнению с известными способами.
Claims (3)
1. Способ получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина и его солей с органическими или неорганическими кислотами общей формулы (I):
где НХ - органическая или неорганическая кислоты,
путем алкилирования 7-калиевой соли 3-метилксантина 1,4-дибромбутаном с последующим взаимодействием образующегося 7-(4-бромбутил)-3-метилксантина с 1-бензгидрилпиперазином и нейтрализацией полученного основания 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина органической или неорганической кислотой.
где НХ - органическая или неорганическая кислоты,
путем алкилирования 7-калиевой соли 3-метилксантина 1,4-дибромбутаном с последующим взаимодействием образующегося 7-(4-бромбутил)-3-метилксантина с 1-бензгидрилпиперазином и нейтрализацией полученного основания 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина органической или неорганической кислотой.
2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что процесс алкилирования 7-калиевой соли 3-метилксантина 1,4-дибромбутаном, а также взаимодействие 7-(4-бромбутил)-3-метил-ксантина с 1-бензгидрилпиперазином проводят в органическом растворителе, например ацетонитриле.
3. Способ получения по п.1 или 2, отличающийся тем, что взаимодействие 7-(4-бромбутил)-3-метилксантина с 1-бензгидрилпиперазином проводят в присутствии органического основания, например триэтиламина.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008109708/04A RU2373207C1 (ru) | 2008-03-17 | 2008-03-17 | Способ получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1) бутил]ксантина и его солей с органическими или неорганическими кислотами |
| PL08753876T PL2159226T3 (pl) | 2007-03-29 | 2008-03-20 | Środek antyhistaminowy i antyalergiczny oraz sposób jego wytwarzania |
| PCT/RU2008/000166 WO2008121019A1 (ru) | 2007-03-29 | 2008-03-20 | Средство противогистаминного антиаллергического действия и способ его получения |
| CA2686525A CA2686525C (en) | 2007-03-29 | 2008-03-20 | An antihistamine antiallergic agent and a method of deriving it |
| HUE08753876A HUE031039T2 (en) | 2007-03-29 | 2008-03-20 | An antihistamine and an anti-allergenic agent and a method for its preparation |
| CN2008800180844A CN101861317B (zh) | 2007-03-29 | 2008-03-20 | 抗组胺类抗过敏剂及其制备方法 |
| EA200901192A EA017351B1 (ru) | 2007-03-29 | 2008-03-20 | Средство противогистаминного антиаллергического действия и способ его получения |
| PT87538765T PT2159226T (pt) | 2007-03-29 | 2008-03-20 | Agente anti-histamínico e antialérgico e um método para a produção do mesmo |
| EP08753876.5A EP2159226B1 (de) | 2007-03-29 | 2008-03-20 | Antihistamin- und antiallergienmittel sowie verfahren zu seiner herstellung |
| US12/568,880 US8569489B2 (en) | 2007-03-29 | 2009-09-29 | 7-[4-(Benzhydrylpiperazinyl-1)butyl]-3-methylxanthine and its salts with organic or inorganic acids possessing antihistaminic and antiallergenic activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008109708/04A RU2373207C1 (ru) | 2008-03-17 | 2008-03-17 | Способ получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1) бутил]ксантина и его солей с органическими или неорганическими кислотами |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008109708A RU2008109708A (ru) | 2009-09-27 |
| RU2373207C1 true RU2373207C1 (ru) | 2009-11-20 |
Family
ID=41168814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008109708/04A RU2373207C1 (ru) | 2007-03-29 | 2008-03-17 | Способ получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1) бутил]ксантина и его солей с органическими или неорганическими кислотами |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2373207C1 (ru) |
-
2008
- 2008-03-17 RU RU2008109708/04A patent/RU2373207C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Online! Chem, abstr., 100:68315 (JP58-148828A (Jpn. Kokai Tokkyo Koho), 05.09.1983), соединения с рег. N81995-87-1P, 81996-01-2, 81995-83-7, 81995-84-8, 81995-86-0, 81995-85-9, 81995-88-2, 81995-89-3, 81996-93-2). * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008109708A (ru) | 2009-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2351755B1 (en) | New crystalline forms of pemetrexed diacid, and preparations thereof | |
| JP7100125B2 (ja) | リボシクリブおよびその塩の改善された調製のためのプロセス | |
| KR101310191B1 (ko) | ５-(４-[４-(５-시아노-３-인돌일)-부틸]-１-피페라진일)-벤조퓨란-２-카르복사미드의 제조 방법 | |
| JP5165369B2 (ja) | マイクロ波を利用したグリコールウリル及びククルビツリルの製造方法 | |
| CN112608298A (zh) | 用于制备药物的方法和中间体 | |
| RU2563630C1 (ru) | Способ получения гидрохлорида 1-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и используемых в нем промежуточных соединений | |
| US11897843B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| EA019521B1 (ru) | Способ получения производных пиперазина | |
| CZ300093B6 (cs) | Zpusob prípravy thiamethoxamu | |
| CZ2008819A3 (cs) | Zpusob prípravy tizanidinu hydrochloridu | |
| JP2010510253A5 (ru) | ||
| TWI530504B (zh) | 烷基酸睾酮化合物之合成方法 | |
| RU2373207C1 (ru) | Способ получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1) бутил]ксантина и его солей с органическими или неорганическими кислотами | |
| SU645557A3 (ru) | Способ получени производных бензамида или их солей | |
| US8013158B2 (en) | Crystalline forms of topotecan hydrochloride and processes for making the same | |
| NO144928B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive zantinderivater | |
| JP2011524909A (ja) | Ｒｈｏ−キナーゼ阻害化合物の調製のためのプロセス | |
| JP5640283B2 (ja) | ピリミジン誘導体の調製プロセス | |
| CN110669027B (zh) | 化合物和其酯、其制备方法和用途 | |
| BRPI0309037B1 (pt) | Processo para a preparação de sais ácidos de gemifloxacina, e, composto | |
| WO2016159747A1 (en) | Ethynylxanthines, preparation and use as calcium ion channel modulators | |
| WO2008121019A1 (ru) | Средство противогистаминного антиаллергического действия и способ его получения | |
| KR100453379B1 (ko) | 피페리딘 유도체의 제조방법 | |
| EA046293B1 (ru) | Способ получения ингибитора бромодомена | |
| CZ200969A3 (cs) | Nové soli desvenlafaxinu a zpusob jejich prípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20191204 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20200512 Effective date: 20200512 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20200512 Effective date: 20210709 |