JPH03236362A - ｐ―アセチルアミノフェノールの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬原体または広く有機合成化学上の中間体と
して有用な化合物であるｐ−アセチルアミノフェノール
の製造法に関する。

さらに詳しくは、酢酸ｐ−アミノフェニルを原料とする
効率良い異性化方法に関する。

〔従来の技術］ 従来、ｐ−アセチルアミノフェノールの製造法に関して
は既に種々の方法が開示されている。

代表的製法を挙げれば、 （１）ｐ−アミノフェノールに無水酢酸を作用させる方
法。（例えば、米国特許：第３，１１３．１５０号　他
）（２）ｐ−アミノフェノールと酢酸を脱水縮合させる
方法。

（３）ｐ−ニトロフェノールを無水酢酸共存下に還元し
て同時にアセチル化する方法。（Ｍｏｒｒｉｓ　Ｆｒｅ
ｉｆｅｌｄｅｒ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　、　２７
巻、１０９２頁（１９６２年）：米国特許二第３，０７
６．０３０号　他）］（４）ｐ−ヒドロキシアセトフェ
ノンとヒドロキシルアミンとから得られるオキシム化合
物を酸触媒下に転移（Ｂｅｃｋｍａｎｎ転移）させてρ
−アセチルアミノフェノールとする方法（Ｅｕｒ、Ｐａ
ｔ、Ａｐｐｌ、ＥＰ　１６８．９０８号他）などがある
。

これらの製造法の中でもとりわけ（１）の方法は現在、
工業的に広く利用されている製法の一つである。　これ
らの方法以外にも種々の製法が開示されている。

ところで、酢酸ｐ−アミノフェニルを原料とする方法も
、原料面ならびムこ工程面から工業的製法になりつる可
能性のある方法である。しかるに、　酢酸ｐ−アミノフ
ェニルを異性化してｐ−アセチルアミノフェノールに変
換する方法に関してはこれまでほとんど知られていない
。唯−Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　２６巻、　Ｌ６５６
頁（１９６１年）に、酢酸ｐ−ニトロフェニルの接触還
元により酢酸ρ−アミノフェニルを得ようとする目的で
、無水エタノール中、酸化白金を触媒として水素圧６０
ｋｇ／ｃｄ　、　１２０”Ｃの条件下に還元したところ
、酢酸ｐ−アミノフェニルは得られず、代わりにｐ−ア
セチルアミノフェノールが７７％の収率で得られたとの
報告があり、酢酸ｐ−アミノフェニルが異性化してｐ−
アセチルアミノフェノールが生成することが示唆されて
いるにすぎない。

しかしながら、本発明者らの検討、即ち、別途合成した
酢酸ｐ−アミノフェニルを用いて、その異性化によるｐ
−アセチルアミノフェノール製造法の検討に基づけば、
酢酸ｐ−アミノフェニルを単に有機溶媒中で加熱しただ
けではｐ−アセチルアミノフェノールは生成するものの
、その生成速度は著しく遅く、高収率に製造するには至
らないことがわかった。

例えば、図−ｌに酢酸ｐ−アミノフェニルをエチルセロ
ソルブ中、１２０°Ｃで加熱した時のｐ−アセチルアミ
ノフェノールの生成速度を調べた結果を示したが、この
結果から明らかなように、反応時間６時間後においても
ｐ〜ルアセチルアミノフェノール生成率はたかだか４０
％程度にすぎない。

また、他の溶媒中でも概ね同様の結果であった。

このことは前記文献記載の酢酸ｐ−ニトロフェニルの接
触還元を通してのｐ−アセチルアミノフェノール生成の
機構が酢酸ｐ−アミノフェニルの異性化だけではないこ
とを伺わせる。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の課題はｐ−アセチルアミノフェノール製造法に
関して、従来あまり検討されていない酢酸ｐ−アミノフ
ェニルを原料とする効率良い異性化法でのｐ−アセチル
ア逅ノフェノールの製造法を提供することである。

〔課題を解法するための手段〕

本発明者らは前記課題達成のために鋭意検討した結果、
種々の酸共存下に当該異性化反応を行うと、驚くべきこ
とに該異性化反応が著しく促進され、温和な条件下、比
較的短時間に高収率でｐ−アセチルアミノフェノールが
生成することを見出した。

図−２に５ｅｃ−ブタノール中における酢酸存在下およ
び不存在下、図−３に５ｅｃ−ブタノール中においてリ
ン酸存在下および不存在下で、１００°Ｃ条件下でのｐ
−アセチルアミノフェノールの生成速［−追跡した結果
を示したが、これらの図から明らかなように酸不存在下
では、５時間後でもｐ−アセチルアミノフェノールの生
成率は４０％未満であるにもかかわらず、原料の酢酸ｐ
−アミノフェニルに対して１０モル％の酢酸を共存させ
た系では３時間後にはｐ−アセチルアミノフェノールの
生成率が９５％を越えることが、また原料の酢酸ｐ−ア
業ノフェニルに対して１０モル％のリン酸を共存させた
系では５時間後にはｐ−アセチルアミノフェノールの生
成率が９０％を越えることがわかった。

また、ｐ−アミノフェノールと酢酸の系での、−アセチ
ルアミノフェノールの生成速度を調べてみたが、図−４
に示す通り、著しく遅いことも確認した。

本発明はこれらの知見をさらに発展させて威されたもの
である。

即ち、本発明は酢酸ｐ−アミノフェニルを酸の存在下に
異性化することを特徴とするｐ−アセチルアミノフェノ
ールの製造法である。

本発明においては原料に酢酸ｐ−アミノフェニルが用い
られる。この酢酸ｐ−アミノフェニルはｐ−アミノフェ
ノールとベンズアルデヒドとのシッフ塩基に無水酢酸を
作用させてアセトキシ化した後、塩酸よたは硫酸等の鉱
酸で処理する方法でも高収率に製造できるが、より効率
良く製造するには本発明者らが先に見い出した方法、即
ち、ｐ−ニトロフェノールと無水酢酸或いはｐ−ニトロ
ハロゲノヘンゼンと酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム
とから得られる酢酸ｐ−ニトロフェニルを還元触媒の存
在下に５０°Ｃ以下で接触還元する方法が好ましい。

原料の酢酸ｐ−アミノフェニルは酢酸ｐ−ニトロフェニ
ルを還元して得られた溶液としてそのよま使用すること
も可能である。

本発明の方法は無溶媒下でも実施できるが、通常は有機
溶媒中で実施される。使用される有機溶媒は特に限定さ
れるものではなく、広く種々の溶媒が使用される。

具体的に挙げれば、メタノール、エタノール、ｎ−プロ
パツール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール、５ｅｃ
−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−フタノール
、メチルセロソルブまたはエチルセロソルブ等で代表さ
れるアルコール系溶媒、石油エーテル、ヘキサン、ヘプ
タン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチ
ルヘンゼンまたはデカリン等の脂肪族または芳香族炭化
水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、トリクロロエ
チレン、パークレン、クロロヘンゼン、ジクロロエンゼ
ンまたはトリクロロヘンセンなどの脂肪族または芳香族
ハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ジイソブチルエーテルまたはテトラ
ヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトン、メチル
エチルケトンまたはジイソブチルケトンなどのケトン系
溶媒、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどの
エステル系溶媒、酢酸またはプロピオン酸などのカルボ
ン酸系溶媒、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリド
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル
ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ
−ジエチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ“−ジメチルイミダゾ
リジノン、Ｎ、Ｎ″−ジメチルプロピレンウレアまたは
ニトロベンゼンなどの含窒素系溶媒、ジメチルスルホキ
シドまたはスルホランなどの含硫黄系溶媒、またはエチ
レングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレン
グリコールまたはエチレングリコールジメチルエーテル
またはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのグ
リコール系ン容媒或いはリン酸トリエチルまたはリン酸
トリブチルなどのリン酸エステル系溶媒などである。

勿論、ここに挙げた溶媒は一例であって、本発明の溶媒
がこれらの溶媒に限定されるものではないことは明らか
である。また、これらの溶媒は通常は単独で使用される
が、２種以上の溶媒を併用することも可能である。

また、本発明においては水と混和する溶媒を使用する場
合には発明の本質を損ねない範囲で水との混合溶媒系に
て使用することもできる。

溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、反応の
容積効率等を考慮して、通常は原料の酢酸ｐ−アミノフ
ェニルに対して２０重量倍以下で使用される。

本発明の方法においては酸の存在下に酢酸ｐ−アミノフ
ェニルの異性化反応を行うことが特徴であり、これによ
り効率良くｐ−アセチルアミノフェノールに変換される
ものである。

酸としては有機酸または無機酸を挙げることが出来る。

有機酸としては種々の酸を挙げることができるが、その
一つは脂肪族カルボン酸または芳香族カルボン酸である
。もう一つは脂肪族スルホン酸または芳香族スルホン酸
である。これらの有機酸は反応系に溶解するものでも、
また溶解しない固体酸的なもののいずれもが使用される
。

具体的には、脂肪族カルボン酸としては蟻酸、酢酸、モ
ノクロル酢酸、ジクロル酢酸、トリクロル酢酸、プロピ
オン酸、蓚酸、マレイン酸またはフマール酸などを、ま
た芳香族カルボン酸としては安息香酸、フタル酸、イソ
フタル酸、テレフタル酸または弱酸性型のイオン交換樹
脂などを挙げることができる。

また、脂肪族スルホン酸としては、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ヘキサンスルホン酸、ヘプタンスル
ホン酸またはパーフルオロポリアルカンスルホン酸（デ
ュポン社製品名Ｎａｆ　１ｏｎ）などを、また芳香族ス
ルホン酸としてはヘンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンス
ルホン酸、ｐ−エチルヘンゼンスルホン酸または強酸性
型イオン交換樹脂などである。これらの有ｉ酸の中でも
とりわけ酢酸が好適な酸である。

無機酸としては種々の酸を挙げることができるが、その
一つの群はプロトン酸であり、具体的には塩酸、臭化水
素酸、沃化水素酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、過塩素
酸または炭酸などを挙げる事ができる。別の群の酸とし
てはルイス酸であり、具体的には塩化アルミニウム、臭
化アルミニウム、′ｇ酸アルミニウム、塩化第二鉄、臭
化第二鉄、硫酸第二鉄、塩化第一スズ、臭化第一スズ、
酢酸銅、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ｇ酸亜鉛、四塩化チタン
、四臭化チタン、五酸化リン、または三フン化ホウ素な
どを挙げることが出来る。これらのルイス酸は水を含有
する形のものであっても良い。

さらに、もう一つの酸の群としてはへテロポリ酸であり
具体的には、リンタングステン酸、ケイタングステン酸
、リンモリブデン酸、リンモリフデン酸ナトリウム、リ
ンクンゲストモリブデン酸、リンパナトモリブデン酸な
どを挙げることが出来る。

これらの酸の使用量は少なすぎると本発明の目的を達し
得ず、また多すぎると不純物の副生を伴い易くなる為、
通常は原料の酢酸ｐ−アミノフェニルに対して０．００
１乃至２当量、好ましくは０．０１乃至１．０当量の範
囲で用いられる。

本発明においては、原料の酢酸ｐ−アミノフェニル、溶
媒ならびに触媒としての酸の装入順序等は特に限定され
るものではない。例えば、酢酸ｐ−アミノフェニルを溶
媒に溶解または懇濁させた液中に、所定量の酸を添加す
るか、あるいは酸を添加した溶媒中に酢酸ｐ−アミノフ
ェニルを装入した後、所定の温度に昇温しで反応させれ
ば良い。

原料ならびに生成したｐ−アセチルアミノフェノールが
酸化雰囲気では熱時、着色し易い傾向にある為、好まし
くは窒素等の不活性ガス雰囲気下にするのが良い。

反応温度は低すぎると、反応速度が低下し、また高くな
りすぎると不純物の副生を誘起し易くなる為、通常は３
０〜２００°Ｃ１好ましくは５０−１５０°Ｃの範囲が
良い。この温度条件下に通常はおよそ３０時間以内に目
的の反応がほぼ完結する。

本発明の酢酸ｐ−アミノフェニルの異性化反応により生
成したｐ−アセチルアミノフェノールを反応系より単離
するには種々の一般的単離方法を採用することができる
が、−例を挙げれば以下の通りである。

反応後、目的のｐ−アセチルアミノフェノールが反応系
から結晶として析出する場合には必要に応して冷却後、
或いは溶媒の一部または大部分を減圧下に留去したのち
、吸引濾過等の固液分離操作にて分離、水洗し、さらに
必要に応して再結晶等の精製手段を用いて精製すればよ
い。また、反応後ｐ−アセチルアミノフェノールの結晶
が反応系より析出しない場合には反応溶媒を減圧下に留
去し、残渣を水で処理し得られた粗製のｐ−アセチルア
ミノフェノールを同しく再結晶等の精製手段を用いて精
製すればよい。

〔発明の効果］ 本発明の方法によれば、工業的にも製造の容易な酢酸ｐ
−アミノフェニルから温和な条件下に、且つ高収率でｐ
−アセチルアミノフェノールが製造でき、原料面ならび
に工程面から考えてもｐ−アセチルアミノフェノールの
新しい工業的製造法となり得る方法である。それ故本願
発明の方法は、工業的に極めて価値の高い方法である。

［実施例ｊ 以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

尚、実施例中の高速液体クロマトグラフィーでの分析条
件は以下の通りである。

く高速液体クロマトグラフィーの条件〉カラム：　　Ｙ
ＭＣＰａｃｋ　Ａ−３１４（ＯＤＳ）６ＩＩＩＩｌφＸ
２５ＣＩ（山村化学研究新製）移動相：　　０．０５ｔ
ｍｏｌ　ＫＨｔＰＯａａｑ／メタノール＝６／４　（体
積比）　　ｐＨ＝５．５流量：　　０．４　ｄ／＋＋＋
ｉｎ。

検出器：　紫外分光光度計　波長＝　２４５ｎｍ実施例
１ ５０ｒｎ１４ツロフラスコ（温度計・攪拌器・コンデン
サー付）に酢酸ｐ−アミノフェニル７．５０ｇ　（０，
０５モル）　５ｅｃ−ブタノール１５ｇ及び酢酸６００
ｍｇ　（２０モル％／対酢酸ｐ−アミノフェニル）を加
え、穏やかな窒素気流下に１００°Ｃで５時間反応させ
た。反応後、減圧下に溶媒を留去し、ｐ−アセチルアミ
ノフェノールの粗結晶７．８９ｇを得た。高速液体クロ
マトグラフィーにて分析の結果、ρ−アセチルアミノフ
ェノールの含有率は９５％であった。収率９９，９％（
対酢酸ｐ−アミノフェニル）更に酢酸エチルを用いてこ
の固体の再結晶を行い、純白の白色結晶を得た。融点１
６７〜１６８°Ｃ（文献（Ｌ！１６８〜１６９°Ｃ）実
施例２ ５Ｍ４ツロフラスコ（温度計・攪拌器・コンデンサー付
）に酢酸ｐ−アミノフヱニル７．５０ｇ　（０，０５モ
ル）、キシレン７．５０　ｇ　及びｐ−トルエンスルホ
ン酸１水和物９５１　ｍｇ　（１０モル％／対酢酸ｐ−
アミノフェニル）を加え、穏やかな窒素気流下に１３０
°Ｃで３時間反応させた。冷却後、析出した結晶を吸引
？Ｉｔ通して単離し、さらに水洗したのち減圧下に乾燥
した。収量７．２０　ｇ、高速液体クロマトグラフィー
にて分析の結果、ｐ−アセチルアミノフェノールの含有
率は９４．７％であった。収率９０．９％（対酢酸ｐ＝
ニアミノフェニル 実施例３〜８ 実施例１および２に於いて、反応溶媒Ｃ種類・量）、反
応条件（温度・時間）及び触媒（種類・量）を変えて反
応を行った結果を表−１に示す。

ただし生成物の単離は反応後、減圧下に溶媒の大部分を
留去し、さらに水中で処理してろ過・乾燥する方法を採
った。

実施例９〜１２ 実施例１及び２に於いて触媒を酢酸、反応溶媒を５ｅｃ
−ブタノール、反応温度を１００°Ｃに固定し、酢酸・
５ｅｅ−ブタノールの量及び反応時間をかえて反応を行
った結果を表−２に示す。

実施例１３ ５０ｄ４ツロフラスコ（温度計・攪拌器・コンデンサー
付）に酢酸ｐ−アミノフェニル７．５０ｇ　（０，０５
モル）キシレン７．５ｇおよび塩化アルミニウム６水和
ｅｏ、１８０ｇ　（１，５モル％／対酢酸ｐ−アミノフ
ェニル）を加え、反応塩度１３０°Ｃで２時間加熱還流
を行った。冷却後、析出した結晶を吸引濾過して単離し
、さらに、水洗した後減圧下に乾燥した。

ｐ−アセチルアミノフェノールの粗結晶７．２１　ｇを
得た。高速液体クロマトグラフィーにて分析の結果、ｐ
−アセチルアミノフェノールの含有率は９５．３％であ
った。収率９１．６％（対酢酸ｐ−アミノフェニル） 実施例１４ ５０−４ツロフラスコ（温度計・攪拌器・コンデンサー
付）に酢酸ρ−アミノフェニル７．５０ｇ　（０，０５
モル）、ｎ−ブタノール７．５０　ｇおよび四塩化チタ
ン０．１４ｇ　（１，５モル％／　対酢酸ρ−アミノフ
ェニル）を加え、窒素雰囲気下に１００°Ｃで５時間反
応させた。

反応後、減圧下に濃縮し、ｐ−アセチルアミノフェノー
ルの粗結晶７．７９　ｇを得た。高速液体クロマトグラ
フィーにて分析の結果、ｐ−アセチルアミノフェノール
の含有率は９０．３％であった。収率９３．８％（対酢
酸ρ−アミノフェニル） 実施例１５〜Ｉ９ 実施例１３および１４に於いて、反応溶媒（種類・量）
、反応条件（温度・時間）及び触媒（種類・量）を変え
て反応を行った結果を表−３に示す。

（以下余白） 比較例１ ５０ｄ４ツロフラスコに酢酸ｐ−アミノフェニル７゜５
０ｇ　（０，０５モル）、エチルセロソルブ１５ｇを加
え、反応温度１２０°Ｃで５時間加熱還流を行った。反
応後、減圧下に溶媒を留去し、ｐ−アセチルアミノフェ
ノールの粗結晶７．７８ｇを得た。この固体を均一に粉
砕し、高速液体クロマトグラフィーにて分析の結果、ｐ
−アセチルアミノフェノールの含有率は４１６６％であ
った。収率４３．２％Ｃ対酢酸ｐ−アミノフェニル） 比較例２ ５０−４ツロフラスコにｐ−アミノフェノール１０．９
ｇ　（０，１モル）、酢酸６．６　ｇ　（０，１１モル
）および５ｅｃ−ブタノール３０−を加え、反応温度１
０２〜１０３°Ｃで８時間加熱還流を行った。反応後、
溶媒を留去し、ｐ−アセチルアミノフェノールの粗結晶
１１．８ｇを得た。この固体を均一に粉砕し、高速液体
クロマトグラフィーにて分析の結果、ρ−アセチルアミ
ノフェノールの含有率は２５．７％であった。収率２０
．１％（対ｐ−アミノフェノール）比較例３ ５０−４ツロフラスコに酢酸ｐ−アミノフェニル７゜５
０ｇ　（０，０５モル）を装入し、反応温度８０°Ｃに
て溶融後、同温度で５時間保った。得られた粗結晶は７
．４５ｇであった。この固体を均一に粉砕し、高速液体
クロマトグラフィーにて分析の結果、ｐ−アセチルアミ
ノフェノールの含有率は４０．６％であった。

収率４０．３％（対酢酸ｐ−アミノフェニル）

【図面の簡単な説明】

図−１はエチルセロソルブ中、１２０°Ｃでの酢酸ρア
ミノフェニルの異性化速度を追跡したものである。 図−２は５ｅｃ−ブタノール中、酢酸ｐ−アミノフェニ
ルに対して１０モル％の酢酸存在下に、１００°Ｃで酢
酸ｐ−アミノフェニルを異性化した際のｐ−アセチルア
くノフェノールの生成速度を追跡したものである。 図−３は５ｅｃ−ブタノール中、酢酸ｐ−アミノフェニ
ルに対して５モル％のリン酸存在下および不存在下に、
１００°Ｃで酢酸ｐ−アミノフェニルを異性化した際の
ｐ−アセチルアミノフェノールの生成速度を追跡したも
のである。 図−４は５ｅｃ−ブタノール中、１０２〜１０３°Ｃで
ｐ−アミノフェノールと酢酸とを反応させた際のｐ−ア
セチルアミノフェノールの生成速度を追跡したものであ
る。 〔反応条件〕 酢酸Ｐ−アミノフェニル エチルセロソルフ 反応温度　１２０°Ｃ ０，０５ｍｏ１ ５　　ｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、酢酸ｐ−アミノフェニルを酸の存在下に異性化する
   ことを特徴とするｐ−アセチルアミノフェノールの製造
   法。 ２、酸が有機酸または無機酸である請求項１記載の製造
   法。 ３、有機酸がカルボン酸またはスルホン酸である請求項
   １記載の製造法。 ４、無機酸がプロトン酸、ルイス酸またはヘトロポリ酸
   である請求項１記載の製造法 ５、酸が脂肪族カルボン酸である請求項１記載の製造法 ６、脂肪族カルボン酸が酢酸である請求項１記載の製造
   法