BE572382A

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Publication number: BE572382A
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Description


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  La présente invention concerne la préparation de nouveaux composés de 
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 la série de la téttacycline et plus spécialement certaines 12a,dësoytëtracyclines   ayant la formule générale suivante s   
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   dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène ou du chlore, R2 de l'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, étant entendu qu'au   moins un des symboles R1 R2 et R3 désigne de l'hydrogène. 



   Par commodité, on désigne ici ces nouveaux composés sous le nom géné- ral de 12a-désoxytétracyclines. Un nom chimique approprié pour la tétracycline selon l'invention, et conforme à la nomenclature de Chemical Abstracts est la 4- 
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 d.iméthylamino-l,4,4a,5,5a, 6,ll,l2a-ootahydro-3,6,10,12-tétrahydroxy-6-méthyl-l,ll- dioxo-2-naphtacène-carboxamide. Un nom plus approprié à ce composé est 12a-désoxytétracycline. Des noms usuels appropriés pour les autres dérivés de la tétracy- 
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 cline préparés selon l'invention sont 6,1 2a-didésoxytétraeyeline; 7-chloro-6-dé- méthyl-12a-désoxytétracycline; 6-déméthyl-6'12a-didésoxytétracycline et 6-démé- thyl-12a-désoxytétracycline et on les utilisera généralement ici. 



   Le procédé selon la présente invention pour préparer une 12a-désoxy- tétracycline de formule générale ci-après- 
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 et ses sels d'addition avec des acides, formule dans laquelle R1désigne de l'hy-   drogène ou du chlore, R2 de l'hydrogène ou un groupe méthyle et R de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, un au moins des symboles R1 R2 et R3 désignant de l'hy-   drogène, consiste à mettre en contact la tétracycline antibiotique correspondan- te portant un substituant hydroxyle en   12a,   avec du zinc métallique, en solution alcaline aqueuse de façon à provoquer la réduction du substituant 12a-hydroxy, et, si on le désire, à faire réagir la 13a-désoxytétracycline avec un acide pour for- mer le sel d'addition avec cet acide. 



   La solution alcaline aqueuse peut être constituée par de la soude ou de la potasse. De préférence cependant, on emploie le zinc en solution aqueuse d'ammoniaque. 



   Ainsi, les nouveaux composés sont préparés par réduction chimique de la tétracycline correspondante. On prépare par exemple la 12a-désoxytétracycline par réduction chimique de la tétracycline en --utilisant du zinc en solution aqueu-      

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 se d'ammoniaque, de préférence à un pH d'environ 10 à environ 13. De préférence, on emploie de l'ammoniaque aqueux à 10-20 % On a trouvé 'désirable l'emploi de l'ammoniaque aqueux comme milieu solvant pour la formation de nouveaux produits. 



  Les milieux solvants tels qu'un milieu modérément acide par exemple n'aidant pas à la réduction désirée de l'antibiotique tétracycline en une 12a-désoxytétracycli- ne, ni n'entratnent la formation d'autres produits de réduction indésirables. 



   D'une façon générale, on peut conduire 1a réaction à des températures de l'ordre d'environ 10 à 50 , mais de préférence on opère à environ la tempéra- ture ambiante, c'est-à-dire de 20 à 25  environ. La durée de réaction n'est pas excessivement critique et peut aller en général de 1 à 4 heures environ. Une con- centration d'environ 4%   (p/v)   de   l'antibotique   tétracycline dans l'ammoniaque aqueux est satisfaisante pour la réaction. Le zinc utilisé pour la réaction doit être de préférence sous forme finement divisée, par exemple de poudre de zinc, et ce métal doit, de préférence être employé à raison d'au moins 2 parties en   poid   de métal par partie en poids de l'antibiotique tétracycline.

   Des proportions de métal supérieures à environ 4 parties en poids ne sont en général pas nécessaires. 



   On peut récupérer une 12a-désoxytétracycline du mélange réactionnel acidifié par extraction liquide-liquide de préférence en employant l'éther éthy-   lique.   'D'autres solvants utilisables à cet effet sont l'acétate de méthyle, l'a- cétate d'éthyle, le chlorure de méthylène et le chloroforme. 



   Comme les 12a-désoxytétrcyline sont des composés amphotères, on peut facilement préparer des sels d'addition d'acides du même type que ceux anté- rieurement préparés à partir de la   chlorotétracycline   et de la tétracycline. En général, les acides préférés sont les acides minéraux, et sont l'acide   chlorhydri-   que, l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique. On peut prépa- rer les sels d'acide des 12a-désoxytétracyclines en traitant le composé amphotè- re par approximativement un équivalent de l'acide choisi. 



   Comme indiqué ci-dessus, on prépare la   12a-désoxytétracyoline   par la réduction chimique ainsi décrite de la tétracycline. D'autres 12a-désoxytétra- cyclines sont préparées selon l'invention par une réduction chimique semblable de l'antibiotique tétracycline correspondante. Ainsi, on prépare la 6-déméthyl-12a-   désoxytétracycline   par réduction chimique de la 6-déméthyltétracycline; on pré- pare la   7-chloro-6-déméthyl-12a-désoxytétracycline   par réduction chimique de la 7-chloro-6-déméthyltétracycline; on prépare la   6,12a-didésoxy-tétracycline   par réduction chimique de la 6-désoxytétracycline et on prépare la 6-déméthyl-6,12a- didésoxytétracycline par réduction chimique de la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline. 



   La matière de départ, à savoir la 7-chloro-6-déméthyl-tétracycline et la 6-déméthyltétracycline sont décrites en détails dans le brevet belge   n 557.870   déposé le 28 mai 1957 par la demanderesse pour : "Préparation de substances anti- biotiques". Comme décrit dans cette demande, ces nouvelles tétracyclines antibio- tiques sont produites par certaines souches de mutation de   s.Aureofaciens,   dont certaines ont été désignées par S. 604,   s.1071,   V. 62 et   B.740.   Les caractéristi- ques morphologiques de ces souches de mutation de   s.Aureofaciens   sont indiquées dans le brevet belge n  557.870 du 28 mai 1957 et des cultures de ces souches ont été déposées à la collection dite :

   American Type Culture Collection à Washing- ton, D.C., USA, et ont reçu les numéros de référence 12551, 12552, 12553 et 12554, respectivement de l'ATCC. 



   On prépare de préférence la 6-désoxyétracycline, la matière de dé- part pour certains de ces nouveaux composés   ep suivant   le processus décrit dans le brevet belge n  565.025 déposé le 21 février 1958, par la demanderesse pour "Antibiotiques dérivés des tétracyclines, et procédé pour les préparer". Comme décrit dans ce brevet, la   6-désoxytétracycline   est préparée par réduction cata- lytique de la tétracycline dans certaines conditions. 



   La 6-déméthyl-6-désoxytétracycline, l'une des matières de départ pour la préparation entre certains des nouveaux composés est préparée suivant le pro- 

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 cessus décrit dans le brevet belge n    565.024   déposé le 21 février 1958 par la demanderesse pour "Procédé de   pr éparation   de nouveaux composés de la série des tétracyclines". Comme décrit dans ce brevet, la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline est préparée par réduction catalytique dans certaines conditions, soit de la 6- déméthyltétracycline, soit de la   7-chloro-6-déméthyltétracycline.   



   Certaines des 12a-désoxytétracyclines obtenues selon l'invention sont précieuses comme produits intermédiaires pour la préparation des anhydro-12a-déso- xytétracyclines comme il est décrit dans la demande de brevet belge conjointe dé- posée ce même jour par la demanderesse pour :   "Désoxy-anhydrotétracyclines".   Comme décrit en détail dans cette demande conjointe, on prépare les anhydro-12a-désoxy- détracyclines par déshydratation des 12a-désoxytétracyclines par emploi d'un agent déshydratant fort, tel que l'acide bromhydrique et l'acide acétique glacial. Les anhydro-12a-désoxytétracyclines de cette demande de brevet belge conjointe sont biologique,ment actives, présentant une activité contre une variété de micro-   organismes.Gram-positifs   et Gram-négatifs.

   Le spectre antibactérien des anhydro- 12a-désoxytétracyclines est semblable à de nombreux points de vue à celui des té- tracyclines antérieurement connues, sauf qu'en général les anhydro-12a-désoxy- tétracyclines présentent une activité d'un ordre de grandeur un peu inférieur. 



  Les composés anhydro sont cependant précieux en ce qu'ils sont efficaces vis-à- vis de certaines souches de'bactéries résistantes à la tétracycline telles que le   Streptomyces   Ó No. 11 le   StaphylococcuB   albus No. 69 et le Streptococcus ss No 80. 



   On va maintenant décrire l'invention plus en détail en se référant aux exemples particuliers suivants EXEMPLE 1.- 
On dissout 2 g de chlorhydrate de tétracycline dans 50 cc d'ammonia- que aqueux à 15 % On ajoute 4 g de poudre de zinc et on agite le mélange pendant 2 heures. On filtre l'excès de zinc et on traite le filtrat par l'acide chlorhy- drique concentré jusqu'à un pH 7. On filtre le produit brut, on le remet en sus- pension dans 500   cc     d'eau,   et on le redissout à pH 1,5. On clarifie la solution sur de la terre de diatimées. Le pH du filtrat est alors ajusté à 4,0-4,5. On fil- tre la petite quantité de solides. On extrait à fond le filtrat limpide par l'é- ther dans un extracteur liquide/liquide.

   L'extrait à l'éther donne 750 mg de 12a- désoxytétracycline cristallisée que l'on recristallise dans la N,N-diméthylforma-   mide et le méthanol. Analyse Calculée pour C22H24N207 C, 61,6; H, 5,6; N,6,54? Trouvés C , 61,88; H, 5,92; N, 6,68. 



  @   Le   spectre'   d'absorption ultra-violet est déterminé sur un échantillon du composé à une   concentration   de 10 gammas par cc   (p/v)   et présente des maxima d'absorption   caractéristiques dans la région de 320-330 mu dans HC1 N/10 et de 450-500 mu soit dans le borate de sodium à M/10, soit dans le méthanol soit dans le metha-   nol + NaOH. 



  EXEMPLE 2. - 
On suit le processus de l'exemple 1 sauf que l'on réduit 5 mg de 6- déméthyl-6-désoxytétracycline par 30 g à 40 mg de poudre de zinc dans 2,5 cc d'ammoniaque aqueux   à.   15   %   en 3 heures. On filtre l'excès de zinc et on lave par de petites portions d'eau pour obtenir un volume total de 3 cc. Environ 1 cc   d'HCl   concentré est nécessaire pour neutraliser l'ammoniaque et redissoudre le produit qui apparaît pendant la neutralisation. Le spectre d'absorption d'ultra-   violet présente un maximum à 465 mu et indique la présence de 6-déméthyl-6,12adidésoxytétracycline.   



  EXEMPLE 3.- 
On suit le processus de l'exemple 1 sauf que l'on réduit 5 mg de 7- chloro-6-déméthyloxytétracycline par 30 à 40 mg de poudre de zinc dans 2,5   cc   

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 d'ammoniaque aqueux à 15% pendant 3 heures. On filtre l'excès de zinc et on lave par petites portions d'eau ce qui donne un volume total de 3   cc.   Environ 1 ce d'HCl concentré est nécessaire pour neutraliser   l'ammoniaque   et   redissoudre   le produit qui apparaît pendant la neutralisation. Le spectre d'absorption d'ultra- violet présente un maximum à 455 mu et indique la présence de   7-chloro-6-déméthyl-   12a-désoxytétracycline. 



  EXEMPLE 4.- 
On suit le processus de l'exemple 1, sauf que l'on réduit 5 mg de 6- désoxytétracycline par 30 à 40 mg de poudre de zinc dans 2,5 cc d'ammoniaque a- queux à   15 %   pendant 3 heures. On filtre l'excès de zinc et on lave par petites portions d'eau, ce qui donne un volume total de 3 ce. Environ 1 cc d'HCl concen- tré est nécessaire pour neutraliser l'ammoniaque et redissoudre le pro duit qui ap- paraît pendant la neutralisation. Le spectre d'absorption d'ultra-violet présente 
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 un maximum à 460 mû et indique'la présence de 612a-didésoxytétracycline. 



  EXEMPLE 5.- 
On suit le processus de l'exemple 1, sauf que l'on réduit 5 mg de 6- déméthyl-tétracycline par 30 à 40 mg de poudre de zinc dans 2,5 cc d'ammoniaque aqueux à   15 %   pendant 3 heures. On filtre l'excès de zinc et on lave par petites portions d'eau, ce qui donne un volume total de 3 cc. Environ 1 cc d'HCl concen- tré est nécessaire pour neutraliser et   redissoudre   le produit'qui apparaît pendant la neutralisation. Le spectre d'absorption d'ultra-violet présente un maximum à 450 mu et indique la présence de 6-déméthyl-12a-désoxy-tétracycline. 



   REVENDICATIONS. 



   1.- 12a-désoxytétracycline de formule générale : 
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 et de sels d'addition d'acides, formule dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène   ou du chlore, R2 de l'hydrogène ou un groupe méthyle et R de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, au moins un des symboles R1, R2, et R3 désignant de l'hydrogène   
2. -   12a-désôxytétracycline.   



   3.-   6-déméthyl-6,12a-didésoxytétracycline.   



   4.-   7-chloro-6-déméthyl-12a-désoxytétracycline.   
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  5.- 6,1 2a-didésoxytétraayaline. 



  6.- 6-déméthyl-12a-désoxytétracyclinee 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

7.- Procédé de préparation d'une 12a-désoxytétracycline de formule générale : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 et de sels d'addition d'acides, formule dans laquelle R1 désigne de l'hydrogène ou du chlore, R2 de l'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, au moins un des symboles R1 R2 et R3 designant de l'hydrogène, ce procédé consistant à mettre en contact la tétracycline antibiotique correspon- dante, portant un substituant hydroxyle en 12a, avec du zinc métallique en solu- tion alcaline aqueuse de façon à provoquer la réduction de substituant 12a-hydro- xy-et si on le désire à faire réagir la 12a-désoxytétracycline obtenue avec un a- cide pour former le sel d'addition avec cet acide.

8. - Procédé suivant la revendication 7, dans lequel la solution alca- line aqueuse est une solution d'ammoniaque.

9. - Procédé suivant l'une ou'l'autre des revendications 7 et 8, dans lequel la température de réduction est comprise entre 10 et 50 C environ.

10. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 et 9, dans lequel la concentration de la tétracycline est d'environ 4 % (p/v) dans l'ammonia- que aqueux.

11.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 7, 8, 9 et 10 dans lequel on emploie 2 à 4 parties en poids de zinc par partie en poids de tétracycline.

12. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 à 11, dans léquel l'ammoniaque aqueux a un pH d'environ 10 à 13.

13.-'.Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 à 12, dans lequel l'ammoniaque aqueux est en solution à 10 à 20 %.

14.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 7 à 13, dans lequel la 12a-désoxytétracycline est la 12a-désoxytétracycline elle-même.

15.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 7 à 13, dans EMI5.2 lequel la 12a-désoxy'cétracycline est la 6,12a-didésoxytétraoyoline.

16.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 7 à 13, dans lequel la 12a-désoxytétracycline est la 7-chloro-6-déméthyltétracycline.

17.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 7 à 13, dans lequel la 12a-désoxytétracycline est la 6-déméthyl-6-12a-di-désoxytétracycline.

18.-.Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 7 à 13, dans lequel la 12a-désoxytétracycline est la 6-déméthyl-12a-désoxytétracycline.' 19.- Procédé de préparation d'une 12a-désoxytétracycline, en substan- ce, tel que décrit plus haut dans l'un ou l'autre des exemples. <Desc/Clms Page number 6>

20. - 12a-désoxytétracyclines obtenues par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 7 à 19.