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" Amides d'acides Ó -amino- ss -hydroxy-carboxyliques et leur préparation."
Dans le brevet Français n 1.170.130, en date du 3 mars 1956, on a décrit des anilides d'acides o( amino-/3 -hydroxycar- boxyliques ayant de bonnes propriétés antiphlogistiques. De plus, on a déjà proposé réparation de tert.alcoyl-amides de l'acide ss -hydroxy-butyrique exerçant un très bon effet anti- phlogistique.
La présente invention a pour objet de nouvelles amides
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d'acides Ó-amino-ss -hydroxy-carboxyliques répondant à la formule générale
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dans laquelle R représente un reste d'hydrocarbure aliphatique comportant un atome de carbone tertiaire lié à l'atome d'azote, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques, composés que distinguent par de très bonnes propriétés analgésiques.
La présente invention a également pour objet la prépa- ration de ces nouvelles amides d'acides Ó -amino-ss -hydroxy- carboxyliques répondant à la formule précédente, que l'on ob- tient en traitant avec l'acide nitreux des amides de l'acide acétyl-acétique répondant à la formule générale CH3-CO-CH2-CO-NH-R dans laquelle R désigne un reste d'hydrocarbure aliphatique com- portant un atome de carbone tertiaire lié à l'atome d'azote, ou introduisant un groupe aryl-azoique en position dans la molécule de l'acide acétyl-acétique précédent et en xxxxxx réduisant, dans les produits de nitrosation ou dans les composés aryl-azoiques, le groupe nitrosé ou le groupe aryl-azoïque ainsi que le groupe cétonique.
Un mode d'exécution du procédé de la présente invention consiste à nitroser de manière connue dens amides de l'acide acétyl-acétique répondant à la formule donnée ci-dessus et à réduire les produits de nitrosation. On peut préparer les amides de l'acide acétyl-acétique requises comme matières de départ, par exemple par réaction des amines correspondantes avec le dicétène. Comme matières de départ,conviennent par exemple : la tert.butylamide de l'acide acétyl-acétique, la 2-méthyl-butyl- (2) -amide de l'acide acétyl-acétique, la 3-méthyl-pentyl-(3)- amide de l'acide acétyl-acétique; la 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide acétyl-acétique, la 4-éthyl-heptyl-(4)-amide de l'acide acétyl-acétique.
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Pour effectuer la nitrosation de l'atome de carbone en position Ó.on dissout l'amide de l'acide ss-céto-carboxylique dans de l'acide acétique glacial et on nitrose par addition d'une soluion aqueuse concentrée de nitrite de sodium. On. peut égale- ment dissoudre l'amide de la'chde ss -céto-carboxylique dans un solvant organique et effectuer la nitrosation par addition de nitrite de sodium et d'acides minéraux. Comme solvants organi- ques, conviennent par exemple des alcools aliphatiques à bas poids moléculaire, en particulier le méthanol. Comme acides minéraux, on utilise avantageusement les acides sulfurique ou chlorhydrique.
Pour transformer avec de bons rendements les composés isonitronés, obtenus comme produits intermédiaires, en amides d'acides Ó-amino-ss -hydroxy-carboxyliques cherchées, on peut suivre le mode opératoire suivant)qui conduit à de bons rende- ments : on traite d'bord les composés isonitrosés par des agents de réduction, de manière à ne transformer que le groupe isonitrosé en groupe aminé. Comme agents de réduction, on utilise, par exemple, l'hydrogène naissant (que l'on peut obtenir, par exemple, au moyen de métaux ordinaires, comme le zinc, le fer ou l'étain, en présence d'acides dilués), l'hydrosulfite de sodium ou le chlorure stanneux. On réduit ensuite le groupe cétonique dans les composés CL -amino- ss -cétoniques par une réaction spéciale en vue de former un groupe alcoolique secondaire.
Il y peut alors être avanageux de protéger passagèrement le groupe aminé en position c(. par acylation. Comme agents acylants, on emploie des dérivés d'acides, par exemple des halogénures et des anhydrides d'acides, tels que les chlorures d'acétyle, de pro- pionyle, de benzoyle, de phényl-acétyle, etc ou les anhydrides correspondants, en particulier l'anhydride acétique. Quand on opère de cette manière, il n'est pas nécessaire d'isoler les com-
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posés Ó -aminés formés intermédiairement : peut ajouter l'agent d'acylation directement après achèvement de la réduction du groupe isonitrosé.
Si l'on utilise, comme agent de réduction, de l'hydrogène naissant produit par l'action d'acides sur des métaux ordinaires, il est recommandé de neutraliser la solution au moyen d'acétate de sodium avant d'ajouter l'agent d'acylation.
On peut obtenir les même amides d'acides Ó -acylamino-acétyle- acétiques en passant par les amides d'acides oL-arylazo-acétyl- acétiques.
On peut aussi transformer les amides de l'acide acétyl- acétique utilisées comme matières de départ en composés Ó-aryl- azoïques par réaction avec un sel d'aryldiazonium. La solution du sel d'aryl-diazonium nécessaire pour la réaction peut être préparée d'une façon connue, par exemple à partir d'une amine aromatique, par exemple de l'aniline, à l'aide de nitrite de sodium. On ajoute goutte à goutte la solution obtenue à une solu- tion de l'amide de l'acide céto-carboxylique utilisée comme pro- duit de départ, solution que l'on neutralise avantageusement au moyen d'acétate de sodium. Comme solvant, on peut utiliser, de manière favorable, un mélange d'eau et dlcools aliphatiques inférieurs.
En général, le composé Ó -arylazoique précipite pendant ou peu après l'addition goutte à goutte et, après préci- pitation complète, on peut l'obtenir par essorage à la trompe avec un rendement presque quantitatif et à l'état si pur que, dans la plupart des cas, on peut le traiter directement de la manière décrite ci-après.
Un mode d'exécution du procédé pour transformer les amides d'acides Ó -arylazo- -céto-carboxyliques obtenus comme produits intermédiaires en amides d'acides Ó-amino- ss -hydroxy- carboxyliques correspond au mode opératoire décrit pour le trai- tement ultérieur des produits de nitrosation, que l'on peut ef- fectuer également avec de bons rendements. Un réduit le groupe
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cétonique des composés Ó -amino- -aétomques obtenus, par une réaction spéciale, en groupe alcoolique secondaire comme il est décrit ci-dessus pour les produits de nitrosation. Il con- vient, également dans ce cas, de protéger passagèrement le groupe aminé en position Ó par acylation.
Quand on opère de cette manière, il n'est pas nécessaire non plus d'isoler les composés Ó-aminés intermédiairement formés. Si l'on n'effectue pas la réduction en présence de l'agent d'acylation, on peut aussi ajouter celui-ci aussitôt après achèvement de la réduc- tion du groupe Ó-arylazoique. Si l'on utilise,comme agent de réduction,de l'hydrogène naissant produit par l'action d'acides sur des métaux communs, il xxx xx est bon de neutraliser la solution au moyen d'acétate desodium avant d'ajouter l'agent d'acylation. Dans ces conditions de réaction, l'amine aromatique formée par scission est aussi acylée. En général, ce produit d'acylation est plus facilement soluble que le produit désiré et on le sépare de celui-ci par cristallisation fractionnée.
On peut réduire le groupe cétonique des amides décides Ó -acylamino-acétyl-acétiques, obtenues selon les deux modes opératoires décrits ci-dessus, au mayen d'amalgame de sodium ou d'aluminium en présence d'alcools ou encore par l'hydrure de so- dium et de bore ainsi que par voie électrolytique. L'hydrogéna- tion catalytique est particulièrement intéressante : on utilise alors par exemple des catalyseurs du 8me groupe de la classifi- cation périodique, de préférence des catalyseurs au nickel; il est également avantageux d'utiliser des catalyseurs de Raney.
Comme solvants, on peut prendre des solvants organiques, de pré- férence des alcools aliphatiques inférieurs, le cas échéant en présence d'eau. On opérera convenablement à la température ambiante ou à une température un peu plus élevée, par exemple entre 50 et 80 .
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Pour enlever le groupe acylique des amides d'acides Ó- acylamino- ss -hydroxy-carboxyliques obtenues, .on peut appliquer les méthodes usuelles, par exemple b/drolyser au moyen décides minéraux, de préférence d'acides halohydriques, particulièrement d'acide chlorhydrique ou bromhydrique.
Lorsqu'on applique le mode opératoire passant par l'inter. médiaire des produits de nitrosation, on peut ne pas isoler les amides de l'acide Ó-isonitroso-acétyl-acétique. Dans ce cas éga- lement, le matières départ, comme il est décrit plus haut, sont nitrosées avec du nitrite de sodium n présence décides, mais le mélange réactionnel obtenu est réduit directement. Par addition de l'agent d'acylation, après la fin de la réduction, on obtient immédiatement, dans ce cas, l'amide de l'acide Ó -acylamino- acétyl.-acétique. On peut employer le même mode opératoire lors de la préparation des composés arylazoïques, dont on peut éviter l'isolement en réduisant directement le mélange réactionnel obte- nu et en ajoutant l'agent d'acylation aussitôt après.
Ensuite, on réduit, comme il est décrit ci-dessus, le groupe cétonique dans les amides d'acides Ó -amino- ou Ó -acylamino-acétyl- acétiques ainsi obtenues, pour obtenir des amides d'acides Ó- amino- ou Ó -acylamino- -hydroxy-butyriques correspondantes.
D'une manière particulièrement favorable,on obtient les composés de l'inventio en réduisant le goupe isonitrosé ou aryla- zoique en position Ó en même temps que le groupe cétonique en une seule opération. On opère, par exemple, par voie catalyti- que à l'aide de métaux de huitième groupe de la classification périodique, de préférence à l'aide de catalyseurs au nickel. On peut aussi utiliser des métaux nobles ou des catalyseurs de Raney.
Comme solvants,on peut employer des solvants organiques, de pré- férance des alcools aliphatiques inférieurs, le cas échéant en présence d'eau. Il est bon d'opérer à la température ambiante ou à des températures peu élevées, de préférence entre 50 et 80 .
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En outre, il est possible d'effectuer la réduction au moyen d'hydrogène naissant produit, par exemple avec de l'amalgame
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de sodium ouhd'aluminium e t de l'alcool ou avec de l'hydrure de sodium et de bore, ou aussi par voie électrolytique. Après avoir éliminé le catalyseur,on obtient directement l'amide désirée de l'acide Ó-amino-ss -hydroxy-carboxylique.
Lors de la fabrication à l'échelle industrielle, on obtient des rendements particulièrement bons et des produits très purs en hydrogénant une solution des amides de l'acide Ó- isonitroso-acétyl-acétique, obenues comme produits intermédiai- res par nitrosation des amides de l'acide acétyl-acétique, en discontinu par injection dans une suspension du catalyseur, sous une pression relative de 50 à 100 atmosphères et, le cas échéant, à une température élevée, ou en pompant une solution
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des amides de l'acide 0[ -isoni troso- fi -céto-carboxylique, sous une pression relative de 50 à 100 atmosphères et, le cas échéant, à une température élevée, à travers un appareil d'hy- drogénation qui opère en continu, le catalyseur étant déjà mis en suspension dans cette solution ou étant déjà contenu dans l'appareil sous forme de morceaux.
L'avantage particulier du mode d'exécution décrit en dernier lieu, c'est-à-dire la réduction simultanée en une seule opération, réside dans le fait que l'on peut conduire la réaction de façon que la réduction du groupe isonitrosé ainsi que celle du groupe cétonique se fassent simultanément. Les mêmes remarques s'appliquent à la réduction
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simultanée du groupe OE -ary1azoIque et du groupe j4 -cétonique, effectuée en une seule xxxx opération. On a en effet trouvé qu'il peut se produire des réactions secondaires par condensation de 2 molécules de dérivés de l'acide Ó-amino-ss -céto-carboxylique en composés hétérocycliques correspondants, comme il a été dé- crit déjà plusieurs fois dans la littérature (voir par exemple
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j.Am.chèm.Soc. 60, page 1328 (193$)j.
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Par réaction avec des acides minéraux ou organiques, on peut transformer en sels les composés obtenus. Comme acides minéraux,on mentionnera, par exemple, des acides halohydriques, tels que l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, les acides sulfurique, phosphorique et amido-sulfonique. Comme acides organiques,on peut utiliser, par exemple, les acides for- mique;, acétique, oxalique, malonique; succinique, lactique, malique, tartrique, citrique, hydrox-éthane-sulfonique, acétu- rique, phényl-diméthyl-pyrazolone-méthylamino-méthane-sulfonique, éthylène-diamino-tétraacétique, benzoïque et salicylique, ainsi que leurs dérivés.
Les produits obenus selon le procédé de l'invention sont des médicaments précieux qui exercent une très bonne actionnal- gésique tout en n'ayant qu'une toxicité relativement faible. Une injection par voie sous-cutanée de 100 mg/kg du chlorhydrate de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide Ó -amino- -hydroxy-butyri- que provoque un effet analgésique marqué chez la souris. Il se produit une prolongation moyenne du temps de réaction de 7,7 secondes à 23,9 secondes. En ce qui concerne leurs propriétés analgésiques, les produits de l'invention sont supérieurs à des composés connus, aussi bien à ceux d'une configuration chimique comparable quà ceux d'une configuration différente.
Ainsi, l'ap- plication par voie buccale de 1 g/kg de p-phénétidide de l'acide ss -hydroxy-butyrique (voir le brevet français n 1,163,387 en date du 20 février 1956) provoque une prolongation du temps de réaction de 5 secondes à 19,8 secondes (valeurs moyennes trouvées sur 20 souris); si l'on applique 1,5 g/kg du même composé, on obtient une prolongation du temps de réaction de 5,7 secondes à 25,9 secondes (valeurs moyennes trouvées sur 30 souris). Un autre avantage essentiel des produits de l'invention sur ce compo-
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peut les administrer par voie sous-cutanée,tandis que le com- posé connu n'est administrable que par voie buccale.
L'essai comparatif du phényl-diméthyl-pyrazolone-méthylaminométhane- sulfonate de sodium a montré que 1 g/kg de cet analgésique connu administré par voie sous-cutanée a à peu. près la même efficacité que 100 mg/kg du chlorhydrate de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide Ó -amino- -hydroxy-butyrique. La toxicité du produit de l'inention qui vient d'être cité, appliqué par voie intravei- neuse, est de 100 mg/kg (dose léthale minimum).
Des études cliniques montrèrent que la 3-éthyl-pentyl- (3)-amide de l'acide Ó -amino- -hydroxy-butyrique provoque l'analgésie à attendre, appliquée par voie buccale en une seule dose de 300 à 500 mg, sous forme de base libre ou sous forme de chlorhydrate. On fit ces études sur des malades souffrant de douleurs diverses (dentalgie, névrite, sciatique, céphalalgie, douleurs post-opératoires, douleurs provoquées par des tumeurs, etc). anilides
Les xxxxx/de lacide Ó -amino- /3 -hydroxy-butyriques, mentionnées comme corps connus dans le premier paragraphe de la description, n'ont pratiquement pas d'effet analgésique. Il est donc surprenant que les produits de l'invention manifestent des propriétés analgésiques si bonnes.
Les exemples qui suivent illustrent la présente inven- tion, sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 Tert.butylamide de l'acide -amino-/3 -hydroxy-butyrique a) On dissout 85 gr de tert.butylamide de l'acide acétyl- acétique, obtenue par réaction de ter.butylamine et de dicétène dans du benzène, dans/240 cm3 d'acide acétique glacial. A cette solution., on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse concen- trée de 40 gr de nitrite de sodium. On maintient la température réactionnelle à 20-30 . Après concentration sous pression réduite,
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on ajoute. un peu d'eau au résidu et on extrait à l'éther.
Après séchage et élimination de l'éther par distillation, on obtient 93 gr de tert.butylamide de l'acide 0{ -isonitroso-acétyl-acétique. b) On hydrogène, à 95 dans un autoclave, une solution de 50 gr de ce composé isonitrosé dans 1 litre de méthanol en présence d'un catalyseur au nickel déposé sur de la terre d'in- fusoires. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, ce qui se fait rapidement pendant peu de temps, on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute, au résidu, une solution binormale d'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'une réaction acide au papier Congo. Après filtration à l'aide de chabon. on alcalinise avec une solution binormale de soude caustique et on extrait à l'éther.
Au moyen d'acide chlorhydri- que alcoolique} on transforme le résidu sirupeux provenant (de la solution éthérée, en chlorhydrate cristallin de tert.butylamide de l'acide Ó -amino-ss -hydroxy-butyrique fondant à 221-?22 (après recristallisation dans de l'alcool).
EXEMPLE 2 Tert.butylamide de l'acide Ó -amino- ss -hydroxy-butyrique a) On prépare deux solutions.
Solution 1 : on dissout 25 gr d'aniline dans 88 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 265 cm3 d'eau. A cette solu- tion,on ajoute goutte à goutte à 0 une solution de 18,8 gr de nitrite de sodium dans 55 cm3 d'eau.
Solution 2 : combine une solution de 120 gr d'acéta- te sodium dans 200 cm3 d'eau avec une solution de 42,5 gr de tert.butylamide de l'acide acétyl-acétique dans 1,2 lires d'al- cool.
On ajoute goutte à goutte, en refroidissant et en agi- tant, la solution 1 à la solution 2. Après agitation pendant 1 heure, on élimine par essorage à la trompe le précipité jaune formé. Après recristallisation de celui-ci dans de l'alcool, on obtient 66 gr de tert. butylamide de l'acide d--phénylazo- acétyl-acétique.
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b) On hydrogène, à 100 , 66 gr de tert.butylamide de l'acide Ó -phénylazo-acétyl-acétique dans 1 litre de méthanol en présence de nickel de Raney comme catalyseur. Après filtra- tion et concentration du filtrat, on ajoute de l'eau à plu- sieurs reprises et on évapore chaque fois pour éliminer l'anili- ne qui s'est formée. On ajoute de l'acide chlorhydrique binormal au résidu jusqu'à l'obtention d'une réaction acide au papier Congo, on filtre à l'aide de charbon et on concentre sous pres- sion réduite.
On obtient 35 gr du chlorhydrate de tert.butylami- de de l'acide Ó-amino-ss -hydroxy-butyrique fondant à 222 (après recristallisation dans de l'alcool)..
EXEMPLE 3 2-méthyl-butyl-(2)-amide de l'acide 0( -amino-ss-hydroxy-buty- rique
Selon les indications données à l'exemple la, on trans- acétyl- forme 30 gr de 2-méthyl-butyl-(2)-amide de l'acide/acétique en composé isonitrosé. Après hydrogénation comme il est dédit dans l'exemple 16,on obtient la 2-méthyl-butyl-(2)-amide de l'acide Ó -amino- -hydroxy-butyrique, dont le chlorhydrate (préparé selon l'exemple lb) fond à 187-188 (après recristallisation dans de l'alcool).
EXEMPLE4 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide 0{ -amino- -hydroxy-buty- rique
Selon les indications données à l'exemple la, on obtient, à partir de 100 gr de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide acétyl- acétique, 110 gr du composé isonitrosé. Après hydrogénation de la manière décrite dans l'exemple 1b; on obtient la 3-éthyl-pentyl (3) -amide de l'acide Ó -amino-ss -hydroxy-butyrique. Par trans- formation de la manière décrite ci-dessuson obtient les chlorhy- drates des deux formes isomères (thréo et érythro) de la 3-éthyl- pentyl-(3)-amide de l'acide Ó -amino-ss -hydroxy-butyrique, que
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l'on peut séparer par cristallisation fractionnée dans de l'al- cool.
L'un des composés fond à 222-223 , l'autre l'orme fond à 179-180 . Les valeurs analytiques des deux composés sont identi- ques ; seulement les spectres infrarouges sont différents.
EXEMPLE 5 Tet,butylamide de l'acide Ó-amino-ss -hydroxy-butyrique
A 50 gr de tert. butylamide de l'acide Ó-isonitroso- acétyl-acétiqe, préparée selon les indications données à l'exem- ple la, on ajoute 150 cm3 d'acide acétique glacial et 50 cm3 d'anhydride acétique. Dans ce mélange réactionnel,on introduit par portions, en agitant, 50 gr de poudre de zinc. Après avoir agité pendant 1 heure à 40 , on ajoute lentement, tout en agitant, 750 cm3 d'eau. Après agitation pendant plusieurs heures, on essore à la trompe et on extrait le filtrat au chlorure de mé- thylène. Après séchage et élimination du solvant par distllation, le résidu cristallise. Le point de fusion de la tert.butylamide de lucide Ó-acétylamino-acétyl-acétique s'élève à 128-130 (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle).
On réduit 30 gr du composé obtenu dans 100 mm3 de méthanol et 10 mc3 d'eau au moyen d'hydrure de sodium et de bore.
Après neutralisation avec l'acide chlorhydrique dilué et secoua- ge avec du chlorure de méthylène, on obtient 25 gr de tert.bu- tylamide de l'acide Ó-actamino-ss -hydroxy-butyrique fondant à 160-162 (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle).
On chauffe pendant 30 minutes, au bain de vapeur, 20 gr de ce composé avec 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 20 cm3 d'eau. Après refroidissement,on alcalinise le mélange réac- tionnel avec une solution diluée de soude c-austique et on extrait en secouant avec du chlorure de méthylène. Après séchage et élimination du solvant par distillation, on obtient un résidu que l'on transforme, à l'aide d'acide chlorhydrique alcoolique, en chlorhydrate cristallin de tert.butylamiae de l'acide Ó-amino-
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-hydroxy-butyrique fondant à 221-222 .
EXEMPLE 6
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Phényl-diméthyl-pprazolone-méthylamino-méthane-smlfonate de la 3-éthyl-pentyl-(3) -amide de l'acide Ó-amino-ss -hydroxy- butyrique
On dissout 10,8 gr de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'aci- de Ó -amino- -hydroxy-butyrique et 15,55 ge de l'acide phényl- diméthyl-pyrazolone-méthylaminométhane-sulfonique dans 40 cm3 d'alcool et on filtre. Après concentration sous pression réduite, on obtient 26 gr du phényl-diméthyl-pyrazolone-méthylamino- méthane-sulfonate de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide -amino- ss -hydroxy-butyrique sous forme d'une poudre blanche et hygros- copique.
EXEMPLE 7
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Maléate de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide K -amino- -hy- droxy-butyrique On dissout 18,1 gr de 3-éthyl-pentyl- (3)-amide del'aci- de 6 -amino- -hydroxy-butyrique et 9,7 gr d'acide maléique dans de l'eau. Après concentration sous pression réduiteon dissout le rédidu dans de l'alcool chaud. Après refroidissement il se forme un magna cristallin. On obtient 25,5 gr de maléate de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide oC -amino- ss -xxx hydroxy- butyrique fondant à 132-1330.
EXEMPLE 8 Salicylate de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'aciae Ó -amino- - hydroxy-butyrique
On dissout, à environ 40 , 17 gr de 3-éthyl-pentyl-(3)- amide de l'acide Ó -amino-ss -hydroxy-butyrique et 10,9 gr d'acide malicylique dans un peu d'alcool. Après addition d'eau jusqu'à formation d'un trouble et après addition de glace, il se forme un magma cristallin. On obtient 20,5 gr de salicylate de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide Ó-amino-ss -hydroxy-butyri- que fondant à 148-149 .
EXEMPLE 9
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2. 5-dihydroxy-benzoate de 3-éthyl-pentyl- (3)-amide del'acide Ó-amino-ss -hydroxy-butyrique
On dissout, à environ 60 , 23 gr de 3-éthyl-pentyl-(3)-
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amide de l'acide 0& -amino- f3 -hydroxy-butyrique et 16 gr d'acide 2.5-dihydroxy-benzoique dans 100 cm3 d'eau. Après filtration et refroidissement,on obtient un magma cristallin. On obtient 31 gr de 2.5-dihydroxy-benzoate de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de
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l'acide eX- -amino- j3 -hydroxy-butyrique fondant à 183-185 .