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" Amides d'acides Ó -amino- ss -hydroxy-carboxyliques et leur préparation."
Dans le brevet Français n 1.170.130, en date du 3 mars 1956, on a décrit des anilides d'acides o( amino-/3 -hydroxycar- boxyliques ayant de bonnes propriétés antiphlogistiques. De plus, on a déjà proposé réparation de tert.alcoyl-amides de l'acide ss -hydroxy-butyrique exerçant un très bon effet anti- phlogistique.
La présente invention a pour objet de nouvelles amides
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d'acides Ó-amino-ss -hydroxy-carboxyliques répondant à la formule générale
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dans laquelle R représente un reste d'hydrocarbure aliphatique comportant un atome de carbone tertiaire lié à l'atome d'azote, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques, composés que distinguent par de très bonnes propriétés analgésiques.
La présente invention a également pour objet la prépa- ration de ces nouvelles amides d'acides Ó -amino-ss -hydroxy- carboxyliques répondant à la formule précédente, que l'on ob- tient en traitant avec l'acide nitreux des amides de l'acide acétyl-acétique répondant à la formule générale CH3-CO-CH2-CO-NH-R dans laquelle R désigne un reste d'hydrocarbure aliphatique com- portant un atome de carbone tertiaire lié à l'atome d'azote, ou introduisant un groupe aryl-azoique en position dans la molécule de l'acide acétyl-acétique précédent et en xxxxxx réduisant, dans les produits de nitrosation ou dans les composés aryl-azoiques, le groupe nitrosé ou le groupe aryl-azoïque ainsi que le groupe cétonique.
Un mode d'exécution du procédé de la présente invention consiste à nitroser de manière connue dens amides de l'acide acétyl-acétique répondant à la formule donnée ci-dessus et à réduire les produits de nitrosation. On peut préparer les amides de l'acide acétyl-acétique requises comme matières de départ, par exemple par réaction des amines correspondantes avec le dicétène. Comme matières de départ,conviennent par exemple : la tert.butylamide de l'acide acétyl-acétique, la 2-méthyl-butyl- (2) -amide de l'acide acétyl-acétique, la 3-méthyl-pentyl-(3)- amide de l'acide acétyl-acétique; la 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide acétyl-acétique, la 4-éthyl-heptyl-(4)-amide de l'acide acétyl-acétique.
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Pour effectuer la nitrosation de l'atome de carbone en position Ó.on dissout l'amide de l'acide ss-céto-carboxylique dans de l'acide acétique glacial et on nitrose par addition d'une soluion aqueuse concentrée de nitrite de sodium. On. peut égale- ment dissoudre l'amide de la'chde ss -céto-carboxylique dans un solvant organique et effectuer la nitrosation par addition de nitrite de sodium et d'acides minéraux. Comme solvants organi- ques, conviennent par exemple des alcools aliphatiques à bas poids moléculaire, en particulier le méthanol. Comme acides minéraux, on utilise avantageusement les acides sulfurique ou chlorhydrique.
Pour transformer avec de bons rendements les composés isonitronés, obtenus comme produits intermédiaires, en amides d'acides Ó-amino-ss -hydroxy-carboxyliques cherchées, on peut suivre le mode opératoire suivant)qui conduit à de bons rende- ments : on traite d'bord les composés isonitrosés par des agents de réduction, de manière à ne transformer que le groupe isonitrosé en groupe aminé. Comme agents de réduction, on utilise, par exemple, l'hydrogène naissant (que l'on peut obtenir, par exemple, au moyen de métaux ordinaires, comme le zinc, le fer ou l'étain, en présence d'acides dilués), l'hydrosulfite de sodium ou le chlorure stanneux. On réduit ensuite le groupe cétonique dans les composés CL -amino- ss -cétoniques par une réaction spéciale en vue de former un groupe alcoolique secondaire.
Il y peut alors être avanageux de protéger passagèrement le groupe aminé en position c(. par acylation. Comme agents acylants, on emploie des dérivés d'acides, par exemple des halogénures et des anhydrides d'acides, tels que les chlorures d'acétyle, de pro- pionyle, de benzoyle, de phényl-acétyle, etc ou les anhydrides correspondants, en particulier l'anhydride acétique. Quand on opère de cette manière, il n'est pas nécessaire d'isoler les com-
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posés Ó -aminés formés intermédiairement : peut ajouter l'agent d'acylation directement après achèvement de la réduction du groupe isonitrosé.
Si l'on utilise, comme agent de réduction, de l'hydrogène naissant produit par l'action d'acides sur des métaux ordinaires, il est recommandé de neutraliser la solution au moyen d'acétate de sodium avant d'ajouter l'agent d'acylation.
On peut obtenir les même amides d'acides Ó -acylamino-acétyle- acétiques en passant par les amides d'acides oL-arylazo-acétyl- acétiques.
On peut aussi transformer les amides de l'acide acétyl- acétique utilisées comme matières de départ en composés Ó-aryl- azoïques par réaction avec un sel d'aryldiazonium. La solution du sel d'aryl-diazonium nécessaire pour la réaction peut être préparée d'une façon connue, par exemple à partir d'une amine aromatique, par exemple de l'aniline, à l'aide de nitrite de sodium. On ajoute goutte à goutte la solution obtenue à une solu- tion de l'amide de l'acide céto-carboxylique utilisée comme pro- duit de départ, solution que l'on neutralise avantageusement au moyen d'acétate de sodium. Comme solvant, on peut utiliser, de manière favorable, un mélange d'eau et dlcools aliphatiques inférieurs.
En général, le composé Ó -arylazoique précipite pendant ou peu après l'addition goutte à goutte et, après préci- pitation complète, on peut l'obtenir par essorage à la trompe avec un rendement presque quantitatif et à l'état si pur que, dans la plupart des cas, on peut le traiter directement de la manière décrite ci-après.
Un mode d'exécution du procédé pour transformer les amides d'acides Ó -arylazo- -céto-carboxyliques obtenus comme produits intermédiaires en amides d'acides Ó-amino- ss -hydroxy- carboxyliques correspond au mode opératoire décrit pour le trai- tement ultérieur des produits de nitrosation, que l'on peut ef- fectuer également avec de bons rendements. Un réduit le groupe
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cétonique des composés Ó -amino- -aétomques obtenus, par une réaction spéciale, en groupe alcoolique secondaire comme il est décrit ci-dessus pour les produits de nitrosation. Il con- vient, également dans ce cas, de protéger passagèrement le groupe aminé en position Ó par acylation.
Quand on opère de cette manière, il n'est pas nécessaire non plus d'isoler les composés Ó-aminés intermédiairement formés. Si l'on n'effectue pas la réduction en présence de l'agent d'acylation, on peut aussi ajouter celui-ci aussitôt après achèvement de la réduc- tion du groupe Ó-arylazoique. Si l'on utilise,comme agent de réduction,de l'hydrogène naissant produit par l'action d'acides sur des métaux communs, il xxx xx est bon de neutraliser la solution au moyen d'acétate desodium avant d'ajouter l'agent d'acylation. Dans ces conditions de réaction, l'amine aromatique formée par scission est aussi acylée. En général, ce produit d'acylation est plus facilement soluble que le produit désiré et on le sépare de celui-ci par cristallisation fractionnée.
On peut réduire le groupe cétonique des amides décides Ó -acylamino-acétyl-acétiques, obtenues selon les deux modes opératoires décrits ci-dessus, au mayen d'amalgame de sodium ou d'aluminium en présence d'alcools ou encore par l'hydrure de so- dium et de bore ainsi que par voie électrolytique. L'hydrogéna- tion catalytique est particulièrement intéressante : on utilise alors par exemple des catalyseurs du 8me groupe de la classifi- cation périodique, de préférence des catalyseurs au nickel; il est également avantageux d'utiliser des catalyseurs de Raney.
Comme solvants, on peut prendre des solvants organiques, de pré- férence des alcools aliphatiques inférieurs, le cas échéant en présence d'eau. On opérera convenablement à la température ambiante ou à une température un peu plus élevée, par exemple entre 50 et 80 .
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Pour enlever le groupe acylique des amides d'acides Ó- acylamino- ss -hydroxy-carboxyliques obtenues, .on peut appliquer les méthodes usuelles, par exemple b/drolyser au moyen décides minéraux, de préférence d'acides halohydriques, particulièrement d'acide chlorhydrique ou bromhydrique.
Lorsqu'on applique le mode opératoire passant par l'inter. médiaire des produits de nitrosation, on peut ne pas isoler les amides de l'acide Ó-isonitroso-acétyl-acétique. Dans ce cas éga- lement, le matières départ, comme il est décrit plus haut, sont nitrosées avec du nitrite de sodium n présence décides, mais le mélange réactionnel obtenu est réduit directement. Par addition de l'agent d'acylation, après la fin de la réduction, on obtient immédiatement, dans ce cas, l'amide de l'acide Ó -acylamino- acétyl.-acétique. On peut employer le même mode opératoire lors de la préparation des composés arylazoïques, dont on peut éviter l'isolement en réduisant directement le mélange réactionnel obte- nu et en ajoutant l'agent d'acylation aussitôt après.
Ensuite, on réduit, comme il est décrit ci-dessus, le groupe cétonique dans les amides d'acides Ó -amino- ou Ó -acylamino-acétyl- acétiques ainsi obtenues, pour obtenir des amides d'acides Ó- amino- ou Ó -acylamino- -hydroxy-butyriques correspondantes.
D'une manière particulièrement favorable,on obtient les composés de l'inventio en réduisant le goupe isonitrosé ou aryla- zoique en position Ó en même temps que le groupe cétonique en une seule opération. On opère, par exemple, par voie catalyti- que à l'aide de métaux de huitième groupe de la classification périodique, de préférence à l'aide de catalyseurs au nickel. On peut aussi utiliser des métaux nobles ou des catalyseurs de Raney.
Comme solvants,on peut employer des solvants organiques, de pré- férance des alcools aliphatiques inférieurs, le cas échéant en présence d'eau. Il est bon d'opérer à la température ambiante ou à des températures peu élevées, de préférence entre 50 et 80 .
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En outre, il est possible d'effectuer la réduction au moyen d'hydrogène naissant produit, par exemple avec de l'amalgame
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de sodium ouhd'aluminium e t de l'alcool ou avec de l'hydrure de sodium et de bore, ou aussi par voie électrolytique. Après avoir éliminé le catalyseur,on obtient directement l'amide désirée de l'acide Ó-amino-ss -hydroxy-carboxylique.
Lors de la fabrication à l'échelle industrielle, on obtient des rendements particulièrement bons et des produits très purs en hydrogénant une solution des amides de l'acide Ó- isonitroso-acétyl-acétique, obenues comme produits intermédiai- res par nitrosation des amides de l'acide acétyl-acétique, en discontinu par injection dans une suspension du catalyseur, sous une pression relative de 50 à 100 atmosphères et, le cas échéant, à une température élevée, ou en pompant une solution
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des amides de l'acide 0[ -isoni troso- fi -céto-carboxylique, sous une pression relative de 50 à 100 atmosphères et, le cas échéant, à une température élevée, à travers un appareil d'hy- drogénation qui opère en continu, le catalyseur étant déjà mis en suspension dans cette solution ou étant déjà contenu dans l'appareil sous forme de morceaux.
L'avantage particulier du mode d'exécution décrit en dernier lieu, c'est-à-dire la réduction simultanée en une seule opération, réside dans le fait que l'on peut conduire la réaction de façon que la réduction du groupe isonitrosé ainsi que celle du groupe cétonique se fassent simultanément. Les mêmes remarques s'appliquent à la réduction
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simultanée du groupe OE -ary1azoIque et du groupe j4 -cétonique, effectuée en une seule xxxx opération. On a en effet trouvé qu'il peut se produire des réactions secondaires par condensation de 2 molécules de dérivés de l'acide Ó-amino-ss -céto-carboxylique en composés hétérocycliques correspondants, comme il a été dé- crit déjà plusieurs fois dans la littérature (voir par exemple
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j.Am.chèm.Soc. 60, page 1328 (193$)j.
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Par réaction avec des acides minéraux ou organiques, on peut transformer en sels les composés obtenus. Comme acides minéraux,on mentionnera, par exemple, des acides halohydriques, tels que l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, les acides sulfurique, phosphorique et amido-sulfonique. Comme acides organiques,on peut utiliser, par exemple, les acides for- mique;, acétique, oxalique, malonique; succinique, lactique, malique, tartrique, citrique, hydrox-éthane-sulfonique, acétu- rique, phényl-diméthyl-pyrazolone-méthylamino-méthane-sulfonique, éthylène-diamino-tétraacétique, benzoïque et salicylique, ainsi que leurs dérivés.
Les produits obenus selon le procédé de l'invention sont des médicaments précieux qui exercent une très bonne actionnal- gésique tout en n'ayant qu'une toxicité relativement faible. Une injection par voie sous-cutanée de 100 mg/kg du chlorhydrate de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide Ó -amino- -hydroxy-butyri- que provoque un effet analgésique marqué chez la souris. Il se produit une prolongation moyenne du temps de réaction de 7,7 secondes à 23,9 secondes. En ce qui concerne leurs propriétés analgésiques, les produits de l'invention sont supérieurs à des composés connus, aussi bien à ceux d'une configuration chimique comparable quà ceux d'une configuration différente.
Ainsi, l'ap- plication par voie buccale de 1 g/kg de p-phénétidide de l'acide ss -hydroxy-butyrique (voir le brevet français n 1,163,387 en date du 20 février 1956) provoque une prolongation du temps de réaction de 5 secondes à 19,8 secondes (valeurs moyennes trouvées sur 20 souris); si l'on applique 1,5 g/kg du même composé, on obtient une prolongation du temps de réaction de 5,7 secondes à 25,9 secondes (valeurs moyennes trouvées sur 30 souris). Un autre avantage essentiel des produits de l'invention sur ce compo-
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peut les administrer par voie sous-cutanée,tandis que le com- posé connu n'est administrable que par voie buccale.
L'essai comparatif du phényl-diméthyl-pyrazolone-méthylaminométhane- sulfonate de sodium a montré que 1 g/kg de cet analgésique connu administré par voie sous-cutanée a à peu. près la même efficacité que 100 mg/kg du chlorhydrate de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide Ó -amino- -hydroxy-butyrique. La toxicité du produit de l'inention qui vient d'être cité, appliqué par voie intravei- neuse, est de 100 mg/kg (dose léthale minimum).
Des études cliniques montrèrent que la 3-éthyl-pentyl- (3)-amide de l'acide Ó -amino- -hydroxy-butyrique provoque l'analgésie à attendre, appliquée par voie buccale en une seule dose de 300 à 500 mg, sous forme de base libre ou sous forme de chlorhydrate. On fit ces études sur des malades souffrant de douleurs diverses (dentalgie, névrite, sciatique, céphalalgie, douleurs post-opératoires, douleurs provoquées par des tumeurs, etc). anilides
Les xxxxx/de lacide Ó -amino- /3 -hydroxy-butyriques, mentionnées comme corps connus dans le premier paragraphe de la description, n'ont pratiquement pas d'effet analgésique. Il est donc surprenant que les produits de l'invention manifestent des propriétés analgésiques si bonnes.
Les exemples qui suivent illustrent la présente inven- tion, sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 Tert.butylamide de l'acide -amino-/3 -hydroxy-butyrique a) On dissout 85 gr de tert.butylamide de l'acide acétyl- acétique, obtenue par réaction de ter.butylamine et de dicétène dans du benzène, dans/240 cm3 d'acide acétique glacial. A cette solution., on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse concen- trée de 40 gr de nitrite de sodium. On maintient la température réactionnelle à 20-30 . Après concentration sous pression réduite,
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on ajoute. un peu d'eau au résidu et on extrait à l'éther.
Après séchage et élimination de l'éther par distillation, on obtient 93 gr de tert.butylamide de l'acide 0{ -isonitroso-acétyl-acétique. b) On hydrogène, à 95 dans un autoclave, une solution de 50 gr de ce composé isonitrosé dans 1 litre de méthanol en présence d'un catalyseur au nickel déposé sur de la terre d'in- fusoires. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, ce qui se fait rapidement pendant peu de temps, on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute, au résidu, une solution binormale d'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'une réaction acide au papier Congo. Après filtration à l'aide de chabon. on alcalinise avec une solution binormale de soude caustique et on extrait à l'éther.
Au moyen d'acide chlorhydri- que alcoolique} on transforme le résidu sirupeux provenant (de la solution éthérée, en chlorhydrate cristallin de tert.butylamide de l'acide Ó -amino-ss -hydroxy-butyrique fondant à 221-?22 (après recristallisation dans de l'alcool).
EXEMPLE 2 Tert.butylamide de l'acide Ó -amino- ss -hydroxy-butyrique a) On prépare deux solutions.
Solution 1 : on dissout 25 gr d'aniline dans 88 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 265 cm3 d'eau. A cette solu- tion,on ajoute goutte à goutte à 0 une solution de 18,8 gr de nitrite de sodium dans 55 cm3 d'eau.
Solution 2 : combine une solution de 120 gr d'acéta- te sodium dans 200 cm3 d'eau avec une solution de 42,5 gr de tert.butylamide de l'acide acétyl-acétique dans 1,2 lires d'al- cool.
On ajoute goutte à goutte, en refroidissant et en agi- tant, la solution 1 à la solution 2. Après agitation pendant 1 heure, on élimine par essorage à la trompe le précipité jaune formé. Après recristallisation de celui-ci dans de l'alcool, on obtient 66 gr de tert. butylamide de l'acide d--phénylazo- acétyl-acétique.
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b) On hydrogène, à 100 , 66 gr de tert.butylamide de l'acide Ó -phénylazo-acétyl-acétique dans 1 litre de méthanol en présence de nickel de Raney comme catalyseur. Après filtra- tion et concentration du filtrat, on ajoute de l'eau à plu- sieurs reprises et on évapore chaque fois pour éliminer l'anili- ne qui s'est formée. On ajoute de l'acide chlorhydrique binormal au résidu jusqu'à l'obtention d'une réaction acide au papier Congo, on filtre à l'aide de charbon et on concentre sous pres- sion réduite.
On obtient 35 gr du chlorhydrate de tert.butylami- de de l'acide Ó-amino-ss -hydroxy-butyrique fondant à 222 (après recristallisation dans de l'alcool)..
EXEMPLE 3 2-méthyl-butyl-(2)-amide de l'acide 0( -amino-ss-hydroxy-buty- rique
Selon les indications données à l'exemple la, on trans- acétyl- forme 30 gr de 2-méthyl-butyl-(2)-amide de l'acide/acétique en composé isonitrosé. Après hydrogénation comme il est dédit dans l'exemple 16,on obtient la 2-méthyl-butyl-(2)-amide de l'acide Ó -amino- -hydroxy-butyrique, dont le chlorhydrate (préparé selon l'exemple lb) fond à 187-188 (après recristallisation dans de l'alcool).
EXEMPLE4 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide 0{ -amino- -hydroxy-buty- rique
Selon les indications données à l'exemple la, on obtient, à partir de 100 gr de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide acétyl- acétique, 110 gr du composé isonitrosé. Après hydrogénation de la manière décrite dans l'exemple 1b; on obtient la 3-éthyl-pentyl (3) -amide de l'acide Ó -amino-ss -hydroxy-butyrique. Par trans- formation de la manière décrite ci-dessuson obtient les chlorhy- drates des deux formes isomères (thréo et érythro) de la 3-éthyl- pentyl-(3)-amide de l'acide Ó -amino-ss -hydroxy-butyrique, que
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l'on peut séparer par cristallisation fractionnée dans de l'al- cool.
L'un des composés fond à 222-223 , l'autre l'orme fond à 179-180 . Les valeurs analytiques des deux composés sont identi- ques ; seulement les spectres infrarouges sont différents.
EXEMPLE 5 Tet,butylamide de l'acide Ó-amino-ss -hydroxy-butyrique
A 50 gr de tert. butylamide de l'acide Ó-isonitroso- acétyl-acétiqe, préparée selon les indications données à l'exem- ple la, on ajoute 150 cm3 d'acide acétique glacial et 50 cm3 d'anhydride acétique. Dans ce mélange réactionnel,on introduit par portions, en agitant, 50 gr de poudre de zinc. Après avoir agité pendant 1 heure à 40 , on ajoute lentement, tout en agitant, 750 cm3 d'eau. Après agitation pendant plusieurs heures, on essore à la trompe et on extrait le filtrat au chlorure de mé- thylène. Après séchage et élimination du solvant par distllation, le résidu cristallise. Le point de fusion de la tert.butylamide de lucide Ó-acétylamino-acétyl-acétique s'élève à 128-130 (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle).
On réduit 30 gr du composé obtenu dans 100 mm3 de méthanol et 10 mc3 d'eau au moyen d'hydrure de sodium et de bore.
Après neutralisation avec l'acide chlorhydrique dilué et secoua- ge avec du chlorure de méthylène, on obtient 25 gr de tert.bu- tylamide de l'acide Ó-actamino-ss -hydroxy-butyrique fondant à 160-162 (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle).
On chauffe pendant 30 minutes, au bain de vapeur, 20 gr de ce composé avec 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 20 cm3 d'eau. Après refroidissement,on alcalinise le mélange réac- tionnel avec une solution diluée de soude c-austique et on extrait en secouant avec du chlorure de méthylène. Après séchage et élimination du solvant par distillation, on obtient un résidu que l'on transforme, à l'aide d'acide chlorhydrique alcoolique, en chlorhydrate cristallin de tert.butylamiae de l'acide Ó-amino-
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-hydroxy-butyrique fondant à 221-222 .
EXEMPLE 6
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Phényl-diméthyl-pprazolone-méthylamino-méthane-smlfonate de la 3-éthyl-pentyl-(3) -amide de l'acide Ó-amino-ss -hydroxy- butyrique
On dissout 10,8 gr de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'aci- de Ó -amino- -hydroxy-butyrique et 15,55 ge de l'acide phényl- diméthyl-pyrazolone-méthylaminométhane-sulfonique dans 40 cm3 d'alcool et on filtre. Après concentration sous pression réduite, on obtient 26 gr du phényl-diméthyl-pyrazolone-méthylamino- méthane-sulfonate de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide -amino- ss -hydroxy-butyrique sous forme d'une poudre blanche et hygros- copique.
EXEMPLE 7
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Maléate de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide K -amino- -hy- droxy-butyrique On dissout 18,1 gr de 3-éthyl-pentyl- (3)-amide del'aci- de 6 -amino- -hydroxy-butyrique et 9,7 gr d'acide maléique dans de l'eau. Après concentration sous pression réduiteon dissout le rédidu dans de l'alcool chaud. Après refroidissement il se forme un magna cristallin. On obtient 25,5 gr de maléate de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide oC -amino- ss -xxx hydroxy- butyrique fondant à 132-1330.
EXEMPLE 8 Salicylate de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'aciae Ó -amino- - hydroxy-butyrique
On dissout, à environ 40 , 17 gr de 3-éthyl-pentyl-(3)- amide de l'acide Ó -amino-ss -hydroxy-butyrique et 10,9 gr d'acide malicylique dans un peu d'alcool. Après addition d'eau jusqu'à formation d'un trouble et après addition de glace, il se forme un magma cristallin. On obtient 20,5 gr de salicylate de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de l'acide Ó-amino-ss -hydroxy-butyri- que fondant à 148-149 .
EXEMPLE 9
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2. 5-dihydroxy-benzoate de 3-éthyl-pentyl- (3)-amide del'acide Ó-amino-ss -hydroxy-butyrique
On dissout, à environ 60 , 23 gr de 3-éthyl-pentyl-(3)-
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amide de l'acide 0& -amino- f3 -hydroxy-butyrique et 16 gr d'acide 2.5-dihydroxy-benzoique dans 100 cm3 d'eau. Après filtration et refroidissement,on obtient un magma cristallin. On obtient 31 gr de 2.5-dihydroxy-benzoate de 3-éthyl-pentyl-(3)-amide de
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l'acide eX- -amino- j3 -hydroxy-butyrique fondant à 183-185 .
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"Amides of Ó -amino-ss -hydroxy-carboxylic acids and their preparation."
In French Patent No. 1,170,130, dated March 3, 1956, anilides of o (amino- / 3 -hydroxycarboxylic acids having good antiphlogistic properties have been described. In addition, repair of tert. ss -hydroxy-butyric acid alkyl-amides exerting a very good anti-phlogistic effect.
The present invention relates to novel amides
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Ó-amino-ss -hydroxy-carboxylic acids of the general formula
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in which R represents an aliphatic hydrocarbon residue comprising a tertiary carbon atom bonded to the nitrogen atom, and their non-toxic acid addition salts, compounds which are distinguished by very good analgesic properties.
The present invention also relates to the preparation of these novel Ó -amino-ss -hydroxy-carboxylic acid amides corresponding to the preceding formula, which are obtained by treating with nitrous acid amides of acetylacetic acid corresponding to the general formula CH3-CO-CH2-CO-NH-R in which R denotes an aliphatic hydrocarbon residue comprising a tertiary carbon atom bonded to the nitrogen atom, or introducing an aryl-azo group in position in the preceding acetyl-acetic acid molecule and by reducing xxxxxx, in the nitrosation products or in the aryl-azo compounds, the nitrose group or the aryl-azo group as well as the group ketone.
One embodiment of the process of the present invention consists in nitrosing in known manner dens amides of acetylacetic acid corresponding to the formula given above and in reducing the nitrosation products. The acetylacetic acid amides required as starting materials can be prepared, for example, by reacting the corresponding amines with diketene. Suitable starting materials are, for example: acetyl-acetic acid tert-butylamide, acetyl-acetic acid 2-methyl-butyl- (2) -amide, 3-methyl-pentyl- (3) ) - acetyl-acetic acid amide; acetyl-acetic acid 3-ethyl-pentyl- (3) -amide, acetyl-acetic acid 4-ethyl-heptyl- (4) -amide.
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To carry out the nitrosation of the carbon atom in the Ó position, the amide of the ss-keto-carboxylic acid is dissolved in glacial acetic acid and nitrosated by addition of a concentrated aqueous solution of sodium nitrite . We. can also dissolve the ss-keto-carboxylic acid amide in an organic solvent and carry out nitrosation by addition of sodium nitrite and mineral acids. Suitable organic solvents are, for example, low molecular weight aliphatic alcohols, in particular methanol. As mineral acids, sulfuric or hydrochloric acids are advantageously used.
In order to convert the isonitrone compounds obtained as intermediate products in good yields into the desired Ó-amino-ss -hydroxy-carboxylic acid amides, the following procedure can be followed) which leads to good yields: firstly, compounds which are isonitrosated by reducing agents, so as to transform only the isonitrose group into an amino group. As reducing agents, for example, nascent hydrogen is used (which can be obtained, for example, by means of ordinary metals, such as zinc, iron or tin, in the presence of dilute acids) , sodium hydrosulphite or stannous chloride. The ketone group in the CL -amino-ss-ketone compounds is then reduced by a special reaction to form a secondary alcoholic group.
It may then be advantageous to temporarily protect the amino group in position c (. By acylation. As acylating agents, acid derivatives are employed, for example acid halides and anhydrides, such as acetyl chlorides. , propionyl, benzoyl, phenyl-acetyl, etc., or the corresponding anhydrides, in particular acetic anhydride. When working in this way, it is not necessary to isolate the compounds.
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layered Ó -amines formed intermediately: can add the acylating agent directly after completion of the reduction of the isonitrose group.
If nascent hydrogen produced by the action of acids on common metals is used as a reducing agent, it is recommended that the solution be neutralized with sodium acetate before adding the agent. acylation.
The same amides of Ó -acylamino-acetylacetic acids can be obtained by passing through the amides of Ó-arylazo-acetylacetic acids.
The acetylacetic acid amides used as starting materials can also be converted into Ó-arylazo compounds by reaction with an aryl diazonium salt. The solution of the aryl-diazonium salt required for the reaction can be prepared in a known manner, for example from an aromatic amine, for example aniline, using sodium nitrite. The resulting solution is added dropwise to a solution of keto-carboxylic acid amide used as a starting material, which solution is advantageously neutralized with sodium acetate. As the solvent, a mixture of water and lower aliphatic alcohols can be used favorably.
In general, the Ó -arylazoic compound precipitates during or shortly after the dropwise addition and, after complete precipitation, can be obtained by suction suction in almost quantitative yield and in such a pure state that , in most cases, it can be treated directly as described below.
One mode of carrying out the process for converting the Ó -arylazo--keto-carboxylic acid amides obtained as intermediate products into Ó-amino-ss -hydroxy-carboxylic acid amides corresponds to the procedure described for the treatment. subsequent nitrosation products, which can also be carried out with good yields. A reduced the group
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ketone of Ó -amino- -aétomques compounds obtained, by a special reaction, in secondary alcoholic group as described above for the nitrosation products. In this case also, it is advisable to temporarily protect the amino group in position Ó by acylation.
When operating in this manner, it is also not necessary to isolate the Ó-amino compounds intermediate formed. If the reduction is not carried out in the presence of the acylating agent, it can also be added immediately after the reduction of the ach-arylazo group has been completed. If nascent hydrogen produced by the action of acids on base metals is used as a reducing agent, it is advisable to neutralize the solution with sodium acetate before adding the sodium acetate. acylating agent. Under these reaction conditions, the aromatic amine formed by scission is also acylated. In general, this acylation product is more readily soluble than the desired product and is separated therefrom by fractional crystallization.
It is possible to reduce the ketone group of the Ó -acylamino-acetyl-acetic amides, obtained according to the two procedures described above, with mayen of sodium or aluminum amalgam in the presence of alcohols or with hydride sodium and boron as well as electrolytically. Catalytic hydrogenation is particularly advantageous: for example catalysts from the 8th group of the periodic classification are used, preferably nickel catalysts; it is also advantageous to use Raney catalysts.
As solvents, organic solvents can be taken, preferably lower aliphatic alcohols, where appropriate in the presence of water. The operation will suitably be carried out at room temperature or at a slightly higher temperature, for example between 50 and 80.
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In order to remove the acyl group from the Ó- acylamino- ss -hydroxy-carboxylic acid amides obtained, the usual methods can be applied, for example b / drolyse by means of inorganic acids, preferably halohydric acids, particularly acid. hydrochloric or hydrobromic.
When applying the operating mode passing through the inter. A mediary of nitrosation products, the amides of Ó-isonitroso-acetyl-acetic acid may not be isolated. Also in this case the starting materials, as described above, are nitrosated with sodium nitrite in the presence of decides, but the resulting reaction mixture is reduced directly. By addition of the acylating agent, after the end of the reduction, in this case, the amide of Ó -acylaminoacetyl.-acetic acid is immediately obtained. The same procedure can be employed in the preparation of the arylazo compounds, the isolation of which can be avoided by directly reducing the reaction mixture obtained and adding the acylating agent immediately thereafter.
Then, as described above, the ketone group in the Ó -amino- or Ó -acylamino-acetylacetic acid amides thus obtained is reduced, to obtain Ó-amino- or Ó acid amides. -acylamino- -hydroxy-butyriques corresponding.
Particularly favorably, the compounds of the invention are obtained by reducing the isonitrose or arylazo group in position Ó together with the keto group in a single operation. The operation is carried out, for example, by the catalytic route with the aid of metals from the eighth group of the periodic table, preferably with the aid of nickel catalysts. It is also possible to use noble metals or Raney catalysts.
As solvents, organic solvents can be employed, preferably lower aliphatic alcohols, optionally in the presence of water. It is good to operate at room temperature or at low temperatures, preferably between 50 and 80.
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In addition, it is possible to carry out the reduction by means of nascent hydrogen produced, for example with amalgam
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sodium or aluminum and alcohol or with sodium boron hydride, or also electrolytically. After removing the catalyst, the desired amide of Ó-amino-ss -hydroxy-carboxylic acid is obtained directly.
In production on an industrial scale, particularly good yields and very pure products are obtained by hydrogenating a solution of the amides of Ó-isonitroso-acetyl-acetic acid, obtained as intermediate products by nitrosation of the amides of. acetyl-acetic acid, batchwise by injection into a suspension of the catalyst, at a relative pressure of 50 to 100 atmospheres and, where appropriate, at an elevated temperature, or by pumping a solution
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amides of O [-isoni troso-keto-carboxylic acid, under a relative pressure of 50 to 100 atmospheres and, where appropriate, at an elevated temperature, through a hydrogenation apparatus which operates in continuous, the catalyst being already suspended in this solution or being already contained in the apparatus in the form of pieces.
The particular advantage of the embodiment described last, that is to say the simultaneous reduction in a single operation, resides in the fact that the reaction can be carried out so that the reduction of the isonitrose group thus that of the ketone group occur simultaneously. The same remarks apply to the reduction
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simultaneous of the OE -ary1azoIque group and the j4 -ketonic group, carried out in a single xxxx operation. It has in fact been found that side reactions can occur by condensation of 2 molecules of Ó-amino-ss-keto-carboxylic acid derivatives into corresponding heterocyclic compounds, as has already been described several times in literature (see for example
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j.Am.chem.Soc. 60, page 1328 ($ 193) j.
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By reaction with mineral or organic acids, the compounds obtained can be converted into salts. As mineral acids, there will be mentioned, for example, hydrohalic acids, such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, sulfuric, phosphoric and amidosulfonic acids. As organic acids, there may be used, for example, formic acids, acetic, oxalic, malonic; succinic, lactic, malic, tartaric, citric, hydrox-ethanesulfonic, aceturic, phenyl-dimethyl-pyrazolone-methylamino-methanesulfonic, ethylene-diamino-tetraacetic, benzoic and salicylic, as well as their derivatives.
The products obtained according to the process of the invention are valuable medicaments which exert a very good action on pain while having only relatively low toxicity. Subcutaneous injection of 100 mg / kg of Ó -amino- -hydroxy-butyric acid 3-ethyl-pentyl- (3) -amide hydrochloride produced a marked analgesic effect in mice. There is an average reaction time extension from 7.7 seconds to 23.9 seconds. As regards their analgesic properties, the products of the invention are superior to known compounds, both to those of a comparable chemical configuration and to those of a different configuration.
Thus, the oral application of 1 g / kg of ss -hydroxy-butyric acid p-phenetidide (see French Patent No. 1,163,387 dated February 20, 1956) causes a prolongation of the reaction time of 5 seconds to 19.8 seconds (mean values found on 20 mice); if 1.5 g / kg of the same compound are applied, an extension of the reaction time from 5.7 seconds to 25.9 seconds (average values found on 30 mice) is obtained. Another essential advantage of the products of the invention over this composition
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can be administered subcutaneously, while the known compound can only be administered orally.
The comparative test of sodium phenyl-dimethyl-pyrazolone-methylaminomethanesulphonate showed that 1 g / kg of this known analgesic administered subcutaneously was little. about the same efficacy as 100 mg / kg of Ó -amino- -hydroxy-butyric acid 3-ethyl-pentyl- (3) -amide hydrochloride. The toxicity of the product of the invention which has just been cited, applied intravenously, is 100 mg / kg (minimum lethal dose).
Clinical studies have shown that Ó -amino- -hydroxy-butyric acid 3-ethyl-pentyl- (3) -amide causes expected analgesia, applied orally in a single dose of 300 to 500 mg, in the form of the free base or in the form of the hydrochloride. These studies were carried out on patients suffering from various pains (dental pain, neuritis, sciatica, cephalalgia, post-operative pain, pain caused by tumors, etc.). anilides
The Ó -amino- / 3 -hydroxy-butyric acid xxxxx /, mentioned as known bodies in the first paragraph of the description, have practically no analgesic effect. It is therefore surprising that the products of the invention exhibit such good analgesic properties.
The examples which follow illustrate the present invention without, however, limiting it.
EXAMPLE 1 Tert.butylamide of -amino- / 3 -hydroxy-butyric acid a) 85 g of tert.butylamide of acetylacetic acid, obtained by reaction of ter.butylamine and diketene in benzene, are dissolved, in / 240 cm3 of glacial acetic acid. To this solution is added dropwise a concentrated aqueous solution of 40 g of sodium nitrite. The reaction temperature is maintained at 20-30. After concentration under reduced pressure,
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we add. a little water to the residue and extracted with ether.
After drying and removing the ether by distillation, 93 g of O {-isonitroso-acetyl-acetic acid tert.butylamide are obtained. b) A solution of 50 g of this isonitrose compound in 1 liter of methanol is hydrogenated at 95 in an autoclave in the presence of a nickel catalyst deposited on infusible earth. After absorption of the calculated amount of hydrogen, which takes place rapidly for a short time, the filtrate is filtered and concentrated under reduced pressure. A binormal hydrochloric acid solution is added to the residue until an acid reaction with Congo paper is obtained. After filtration using chabon. it is basified with a binormal solution of caustic soda and extracted with ether.
Using alcoholic hydrochloric acid} the syrupy residue from the ethereal solution is converted into crystalline Ó -amino-ss -hydroxy-butyric acid tert.butylamide hydrochloride, melting at 221-? 22 (after recrystallization from alcohol).
EXAMPLE 2 Ó -amino-ss -hydroxy-butyric acid tert.butylamide a) Two solutions are prepared.
Solution 1: 25 g of aniline are dissolved in 88 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 265 cm3 of water. To this solution is added dropwise to 0 a solution of 18.8 g of sodium nitrite in 55 cm 3 of water.
Solution 2: combine a solution of 120 gr of sodium acetate in 200 cm3 of water with a solution of 42.5 gr of acetyl-acetic acid tert.butylamide in 1.2 lir of alcohol .
With cooling and stirring, solution 1 is added dropwise to solution 2. After stirring for 1 hour, the yellow precipitate formed is filtered off with suction. After recrystallization of the latter from alcohol, 66 g of tert. d - phenylazoacetylacetic acid butylamide.
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b) Hydrogenated at 100.66 g of Ó -phenylazo-acetyl-acetic acid tert.butylamide in 1 liter of methanol in the presence of Raney nickel as catalyst. After filtration and concentration of the filtrate, water is added several times and each time evaporated to remove the anili which has formed. Binormal hydrochloric acid is added to the residue until an acidic reaction with Congo paper is obtained, filtered with charcoal and concentrated under reduced pressure.
35 g of Ó-amino-ss -hydroxy-butyric acid tert.butylamide hydrochloride is obtained, melting at 222 (after recrystallization from alcohol).
EXAMPLE 3 O (-amino-ss-hydroxy-butyric acid 2-methyl-butyl- (2) -amide
According to the indications given in Example 1a, 30 g of 2-methyl-butyl- (2) -amide from the acid / acetic are transacetylated into isonitrose compound. After hydrogenation as described in Example 16, the Ó -amino- -hydroxy-butyric acid 2-methyl-butyl- (2) -amide is obtained, including the hydrochloride (prepared according to example lb) melts at 187-188 (after recrystallization from alcohol).
EXAMPLE 4 O {-amino- -hydroxy-butyric acid 3-ethyl-pentyl- (3) -amide
According to the indications given in Example 1a, 110 g of the isonitrose compound are obtained from 100 g of 3-ethyl-pentyl- (3) -amide of acetylacetic acid. After hydrogenation as described in Example 1b; Ó -amino-ss -hydroxy-butyric acid 3-ethyl-pentyl (3) -amide is obtained. By transformation in the manner described above, the hydrochlorides of the two isomeric forms (threo and erythro) of Ó -amino-ss -hydroxy- acid 3-ethyl-pentyl- (3) -amide are obtained. butyric, that
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it can be separated by fractional crystallization from alcohol.
One of the compounds melts at 222-223, the other elm melts at 179-180. The analytical values of the two compounds are identical; only the infrared spectra are different.
EXAMPLE 5 Tet, Ó-amino-ss -hydroxy-butyric acid butylamide
At 50 gr of tert. Ó-Isonitrosoacetylacetic acid butylamide, prepared according to the instructions given in Example 1a, 150 cm3 of glacial acetic acid and 50 cm3 of acetic anhydride are added. Into this reaction mixture is introduced in portions, with stirring, 50 g of zinc powder. After stirring for 1 hour at 40, slowly added, while stirring, 750 cm3 of water. After stirring for several hours, it is filtered off with suction and the filtrate is extracted with methylene chloride. After drying and removing the solvent by distllation, the residue crystallizes. The melting point of lucid Ó-acetylamino-acetyl-acetic tert.butylamide is 128-130 (after recrystallization from ethyl acetate).
30 g of the compound obtained are reduced in 100 mm3 of methanol and 10 mc3 of water using sodium boron hydride.
After neutralization with dilute hydrochloric acid and shaking with methylene chloride, 25 g of Ó-actamino-ss -hydroxy-butyric acid tert.butylamide are obtained, melting at 160-162 (after recrystallization in ethyl acetate).
20 g of this compound are heated for 30 minutes in a steam bath with 20 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 20 cm3 of water. After cooling, the reaction mixture is basified with dilute sodium hydroxide solution and extracted by shaking with methylene chloride. After drying and removing the solvent by distillation, a residue is obtained which is converted, using alcoholic hydrochloric acid, to crystalline hydrochloride of tert.butylamiae of Ó-amino acid.
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-hydroxy-butyric melting at 221-222.
EXAMPLE 6
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Ó-amino-ss -hydroxy-butyric acid 3-ethyl-pentyl- (3) -amide phenyl-dimethyl-pprazolone-methylamino-methane-smlfonate
10.8 g of Ó -amino- -hydroxy-butyric acid 3-ethyl-pentyl- (3) -amide and 15.55 g of phenyl-dimethyl-pyrazolone-methylaminomethane-sulfonic acid are dissolved. in 40 cm3 of alcohol and filtered. After concentration under reduced pressure, 26 g of phenyl-dimethyl-pyrazolone-methylamino-methane-sulfonate of 3-ethyl-pentyl- (3) -amide of -amino- ss -hydroxy-butyric acid are obtained in the form of ' a white, hygroscopic powder.
EXAMPLE 7
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K -amino- -hy- droxy-butyric acid 3-ethyl-pentyl- (3) -amide maleate 18.1 g of 3-ethyl-pentyl- (3) -amide of the acid are dissolved. 6 -amino- -hydroxy-butyric and 9.7 g of maleic acid in water. After concentration under reduced pressure, the residue is dissolved in hot alcohol. After cooling, a crystalline magna is formed. 25.5 g of 3-ethyl-pentyl- (3) -amide maleate of oC -amino-ss -xxx hydroxy-butyric acid are obtained, melting at 132-1330.
EXAMPLE 8 3-Ethyl-pentyl- (3) -amide Ó -amino- - hydroxy-butyric acid amide salicylate
Approximately 40.17 g of Ó -amino-ss -hydroxy-butyric acid 3-ethyl-pentyl- (3) -amide and 10.9 g of malicylic acid are dissolved in a little alcohol. After addition of water until cloudiness forms and after addition of ice, a crystalline magma forms. 20.5 g of Ó-amino-ss -hydroxy-butyric acid 3-ethyl-pentyl- (3) -amide salicylate are obtained, melting at 148-149.
EXAMPLE 9
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2.5-3-ethyl-pentyl- (3) -amide Ó-amino-ss -hydroxy-butyric acid 5-dihydroxy-benzoate
Is dissolved in about 60, 23 g of 3-ethyl-pentyl- (3) -
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0 & -amino-f3 -hydroxy-butyric acid amide and 16 g of 2.5-dihydroxy-benzoic acid in 100 cm3 of water. After filtration and cooling, a crystalline magma is obtained. 31 g of 3-ethyl-pentyl- (3) -amide 2.5-dihydroxy-benzoate are obtained.
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eX- -amino-3 -hydroxy-butyric acid, melting point 183-185.