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PERFECTIONNEMENTS RELATIFS A UN PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES CHIMIQUES ORGANIQUES ET A LEUR PROCEDE DE SYNTHESE.
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation des 4-amino-2-alkoxybenzamides. Elle se rapporte plus particulièrement à 'la pré- paration de composés ayant la formule générale:
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formule dans laquelle R est un radical alkyl inférieur ayant de 2 à 6 atomes de carbone. Ces amides présentent une activité pharmacologique et des pro- priétés analgésiques.
Le radical alkyl inférieur désigné ci-dessus par R peut être con- stitué par les radicaux: éthyle n-propyl, n-butyl, isobutyl, n-amyl, isoamyl, n-hexyl, 2-3-diméthyl-n-butyl, et analogues.
On prépare avantageusement les amides conformes à la présente in- vention à partir des acides 4-nitro-2-(alkoxy inférieur) benzoiques, selon les réactions ci-après où R est constitué comme on vient de le mentionner:
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Ainsi, on transforme tout d'abord un acide 4-nitro-2-(alkoxy infé- rieur) benzoïque en 4-nitro amide correspondante en le chauffant avec un agent d'halogénation, de préférence le',chlorure de thionyle, pour donner naissance à l'halogénure acide correspondant, que l'on traite ensuite par de l'ammoniac.
Dans une variante, on peut aussi effectuer, à titre de variante, la conversion de l'acide 4-nitro en amide correspondante en préparant tout d'abord un alkyl ester inférieur et en le traitant avec de l'ammoniac. On réduit le groupe ni- tro de la 4-nitro-2-(alkoxy inférieur) benzamide, pour obtenir la 4-amino-2- (alkoxy inférieur) benzamide.
Un exemple type de ces réactions est la forma- tion de la 4-amino-2-éthoxybenzamide que l'on obtient en traitant l'acide 4- nitro-2-éthoxy-benzoique par le chlorure de thionyle pour former le chlorure d'acide correspondant qui, par amination avec de l'ammoniac, donne la 4-nitro- 2-éthoxybenzamide. La réduction ultérieure de la 4-nitro amide donne la 4-ami- no-2-éthoxybenzamide.
On effectue la réduction des 4-nitro-2-(alkoxy inférieur) benzami- des en dérivés 4-amino correspondants, en faisant réagir les composés nitro avec des agents réducteurs susceptibles de réduire les groupes nitro en grou- pes amino. On peut réaliser cet effet par des méthodes chimiques aussi bien que par l'hydrogénation catalytique. Des agents de réduction chimiques appro- priés comprennent le fer et l'acide chlorhydrique, le sulfate ferreux et l'am- moniac, l'étain et l'acide chlorhydrique, l'hydrosulfite de sodium, etc.. Pour la mise en oeuvre de la présente invention, on utilise de préférence le fer et l'acide chlorhydrique.
Lorsqu'on a recours à l'hydrogénation catalytique, les catalyseurs appropriés comprennent le nickel de Raney, le platine, le pal- ladium ou d'autres catalyseurs généralement efficaces pour catalyser l'hydro- génation des groupes nitro en groupes amino.
Dans une variante moins préférable du mode de préparation des 4- nitro-2-(alkoxy inférieur) benzamides intermédiaires, on peut utiliser l'hy- drolyse partielle des 4-nitro-2-(alkoxy inférieur) benzonitriles correspon- dants, par exemple la conversion du 4-nitro-2-n-butoxybenzonitrile en 4- nitro-2-n-butoxybenzamide.
On va maintenant donner à titre non limitatif, des exemples du mo- de de réalisation particulier de la présente invention.
EXEMPLE 1 A.- 4-Nitro-2-(alkoxy inférieur) benzonitriles.
On chauffe sous reflux un mélange de 16,4 g de 4-nitro-2-hydroxy- benzonitrile et de 14,0 gr de carbonate de potassium anhydre dans 500 cm3 de xylène sec en utilisant un séparateur en continu relié au ballon de réac- tion,jusqu'à ce que le mélange soit exempt d'eau. On ajoute à ce mélange an- hydre 48,2 g d'éthyl paratoluène-sulfonate et on chauffe le mélange obtenu sous reflux pendant 12 heures; on le refroidit et on le filtre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite, ce qui donne un résidu brun doré que l'on reprend dans l'acétate d'éthyle. On décolore la solution dans l'acétate d'éthyle avec du charbon activé; on la concentre, on la refroidit et on la dilue avec du pentane normal.
On sépare ensuite par filtration le produit solide; on le lave avec du pentane mrmal et on le recristallise dans le méthanol, ce qui donne le 4-nitro-2-éthoxybenzonitrile, ayant un point de fusion de 151,5 à 152,4 C (corrigés).
Analyse: Calculé pour C: 56,25; H : 4.,20; N : 14,58 C: 56,37; H : 4,07; N : 14,79
En appliquant le procédé ci-dessus, mais en utilisant un alkyl in- férieur paratoluènesulfonate approprié au lieu de l'éthyl paratoluènesulfona- te, on obtient les 4-nitro-3-alkoxybenzonitriles.
Ainsi on obtient le 4-nitro-2-n-propoxybenzonitrile; p.f. 104,2-105,00 C (corr.) à partir du n-propyl paratoluènesulfonate et du 4-nitro-2-hydroxy-benzonitrile et du 4-nitro-2-n-
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butoxybenzonitrile, point de fusion 101,8 - 102,7 C (corrigés), grâce à la réaction du n-butyl paratoluènesulfonate avec le 4-nitro-2-hydroxybenzonitri- le.
B. 4-Nitro-2-(alkoxy inférieur) benzamides. -
On prépare ces composés à partir des acides 4-nitro-(alkoxy inférieur) benzoïques correspondants en minant soit l'halogénure d'acide, de préférence le chlorure, soit ses dérives alkyl ester inférieurs. Dans une variante, on les prépare par hydrolyse partielle des 4-nitro-2-(alkoxy inférieur) benzonitriles correspondants. Ces procédés de préparation sont illustrés par les exemples ci-après concernant la formation du 4-nitro-2-éthoxybenzamide.
A partir du chlorure d'acides A un mélange chaud soumis à l'agi ta- tion de 84,4 g d'acide 4-nitro-2-éthoxybenzoique, de 32,4 g de pyridine sèche et de 700 cm3 de benzène sec, on ajoute goutte à goutte 47,7 g de chlorure de thionyle, à une cadence telle que l'on puisse maintenir le reflux tran- quille (l'application de la chaleur étant nécessaire pour maintenir le re- flux vers la fin de l'addition). On poursuit encore l'agitation et le reflux pendant 20 à 30 minutes.
On verse lentement le mélange de réaction refroidi dans deux litres d'hydroxyde d'ammonium concentré en agitant fortement (il se produit alors une réaction exothermique à retardement)..On continue encore l'agitation pendant deux heures supplémentaires, puis on recueille le produit solide, on le lave avec du benzène et avec de l'eau et on le sèche; on ob- tient ainsi 76 g d'un produit fondant à 185 - 187 C. Ce produit, constitué par la 4-nitro-2-éthoxybenzamide, fond à 188,2 - 190,0 C (corrigés) lors- qu'on le recristallise dans l'éthanol absolu.
Analyse: calculé pour C9H10N2O4: C: 51,42; H:4,80; N:13,33 trouvé-Lu : C: 51,29; H:4,68; N:13,09
A partir de 3'ester : On traite une solution de 20,0 g d'éthyl 4-nitro-2-éthoxybenzoate dans 50 cm3 de méthanol avec 14,0 g il-'ammoniac liqui- de et 6,0 cm3 d'une solution à 2,5 % de sodium dans le méthanol. On chauffe le mélange dans un autoclave pendant 24 heures à 100 C et on le refroidit.
On isole la 4-nitro-2-éthoxy-benzamide brute en chassant le méthanol et l'am- moniac par distillation sous vide et on la purifie comme ci-dessus en la re- cristallisant dans l'éthanol absolu.
Dans une variante, on combine de préférence cette amination avec la réduction ultérieure du composé 4-nitro- en vue d'obtenir le composé 4-ami- no (voir exemple 10) sans isoler ni purifier le premier composé. Ainsi, après le traitement à chaud dans l'autoclave pendant 24 heures et le refroidisse- ment du mélange de réaction, comme indiqué ci-dessus, on introduit le cata- lyseur de nickel de Raney et on agite ensuite le mélange obtenu sous pres- sion en présence d'hydrogène. On filtre le mélange de réaction et on le déco- lore avec du charbon activé. On. chasse le solvant par une distillation sous vide, ce qui donne 10,5 g de produit brut qui se solidifie par refroidisse- ment.
Ce produit, la 4-amino-2-éthoxybenzamide, fond à 191,6 - 193,1 C (cor- rigés) lorsqu'on le recristallise dans l'éthanol absolu.
A partir du nitrile: On chauffe tout en agitant un mélange de 32 g de 4-nitro-2-éthoxybenzonitrile et de 100 cm3 d'acide sulfurique con- centré (95,5 %, d= 1,84) sur un bain de vapeur. Lorsque la température inté- rieure atteint 97 C on enlève le bain de vapeur. Il se produit une réaction exothermique qui porte la température intérieure à 109 C. Après l'achèvement de la réaction exothermique, on remet le bain de vapeur en place et on re- prend le chauffage pendant une heure. On verse le mélange chaud sur de-la glace et on filtre le produit solide aune qui se sépare; on. le lave soigneu- sement avec de l'eau et on le sèche à 80 C sous vide, ce qui donne 30 g d'un produit fondant à 150 - 160 C après ramollissement à 143 C.
On recristal- lise plusieurs fois ce produit dans l'éthanol absolu en le décolorant avec du chargon activé, et on obtient la 4-nitro-2-éthoxybenzamide; point de fu-
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sion 188,2 - 1900 C (corrigés).
En utilisant les procédés ci-dessus, mais en partant des acides 4-nitro-2-(alkoxy inférieur) benzoïques appropriés, on obtient les 4-nitro- 2-(alkoxy inférieur) benzamides correspondantes mentionnées sur le tableau I:
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<tb> Dosage <SEP> d'azote
<tb> R <SEP> Point <SEP> de
<tb> fusion <SEP> C <SEP> (cor.) <SEP> Formule <SEP> Calcule¯¯¯¯Trouva <SEP> ¯ <SEP>
<tb>
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CH2CH2CH3 191,0-191,7 CloH12N204 9 12,23 CH2CH(CI1.3)2 198,4-199,4 CllH14N204 il, 76 11,68 CH2CH2CH2CH.3 166,6-167,6 Cil H14 N204 11,76 11,76 CH2CH2CFi3CH2CH2CH3 136,3-138,0 C13Hl204 10,52 10,34 On peut préparer encore d'autres 4-nitro-2-alkoxybenzamides se- lon le procédé ci-dessus, mais en utilisant les acides 4-nitro-2-(alkoxy
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inférieur)
benzoïques appropriés. Ainsi., on prépare la 4-nitro-2-n-amo3y- benzamide à partir de l'acide l .tro-2 n-amogybenzoique; la 4-nitro-2-iso- amoxybenzamide à partir de l'acide 4-nitro-2-isoanoxybenzolque; la 4-nitro- (293-daéthyl-r-butoxy)benzami.de à partir de l'acide ,.-nitro-2-(23-dimé- thyl-n-butoxy)benzoique; la 4-nitro-2-(2-éthyl-n-butoxy)benzamide à partir de l'acide 4-nitro-2-(2-éthyl-n-butozy)benzoique; la 4-nitro-2-isohexozy- benzamide à partir de l'acide 4-ni tro-2-isohexoxybenzoique, etc...
C. 4-amino-2-éthoxybenzamide.
On porte à l'ébullition non violente m mélange agité de 115 g de fer en poudre (ferrum réductum), de 600 cm3 d'éthanol, de 150 cm3 d'eau et de 1 cm3 diacide chlorhydrique concentré. On retire la source de chaleur et on ajoute par petites portions 72 g de 4-nitro-2-éthoxybenzamide à la cadence nécessaire pour maintenir une ébullition tranquille.
On continue en- suite l'agitation du mélange juste au-dessous du point d'ébullition pendant 30 minutes, temps après lequel on ajoute un excès de bi-carbonate de sodium (environ 40 g), puis on agite et on chauffe encore pendant 10 minutes sup- plémentaires. On filtre le mélange encore chaud et on lave soigneusement le gâteau de filtre avec de l'éthanol absolu. On chasse sous vide l'éthanol des filtrats réunis et on récupère le résidu solide qu'on lave avec de l'eau et qu'on sèche. On obtient ainsi 58,5 g de 4-amino-2-éthoxybenzamide; point de fusion: 190-192 C. Un échantillon de ce produit, recristallisé dans l'éthanol, a un point de fusion de 191,6 -193,1 C (corrigés).
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Analyse: Calculé pour G9H12Izz: C:59298; H:6,7l; N:15,51.
Trouvé : C:60,28; H:6,58; N:15,56.
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On peut préparer encore d'autres composés conformément au procé- de ci-dessus en utilisant la 4-nitro-2-(alkoxy inférieur) benzamide- corres-
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pondante. Ainsi, on obtient la !-amino-2-n am.oybenzam.ïde à partir de la 4-nitro-2-n-amoxybenzamide; la 4-amino-2-isoamoxybenzamide à partir de la .
4-nitro-2-isoamoxrbenzam.ide; la /-sn3no-2(2,3-d3méthyl-ra.-butoy)benzmidéTà partir de la 4-nitro-2-(2,3-diuéthyl-n-butozy)benzaniàe; la h,-.ïno-2- (2-éthyl-n-butoxy)benz amide à partir de la 4-nitro-2-(2-4thyi-n-ÉuÉôxµ)Éenl" zamide; la 4-anino-2-isohexoxybenzamide à partir de la 4-nitro-2-isohexoxyben- zamide, etc...
EXEMPLE, .
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4-anino-2-n-propoxvbenzamide.
En appliquant le, procédé que l'on a décrit ci-dessus pour l'exem- ple 10, mais en utilisant 43,5 g de fer en poudre, 200 cm3 d'éthanol, 50cm3
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d'eau, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 29,0 g de 4-nitro-2-n-proposy- benzamide, on obtient 23 g de 4-amino-2-n-propoxybenzamide., qui fond à 159,6 - 160,8 C (corrigés) après recristallisation dans l'éthanol.
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Analyse: Calculé pour C H N,00: c:61,83; H:7,26; N:14e43 : C:62,13; H:7,39; N:14,32 EXEMPLE 3
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-9mino-2 n-butoxybenzamide.
En suivant le procédé décrit ci-dessuspour l'exemple 10, mais en utilisant 61,6 g de fer en poudre, 200,cm3 d'éthanol, 50 cm3 d'eau, 1 cm3
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d'acide chlorhydrique concentré et 27,0 g de 4-nitr-butoxybenzamide, on obtient 22,7 g de 4-amino-2-n-butobenzamide, qui fond à 178,7 - 180,2 C (corrigés)après recristallisation dans l'éthanol.
Analyse : Calculé pour C11H16N2O2: C:63,44; H:7,75; N:14,45.
C:63,62; H:7,49; N:13,53.
EXEMPLE 4
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!-am.ino-2-isobutoxvbezade.
On effectue cette préparation conformément au procédé décrit ci- dessus pour l'exemple 10 ci-dessus, mais en utilisant 21,2 g de fer en pou- dre, 200 cm3 d'éthanol, 50 cm3 d'eau, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 15,0 g de 4-nitro-2-isobutoxybenzamide. On obtient ainsi 13,0 g de 4-
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amino-2-isobutoybenzam.ide qui fond à 175,7 -177,3 C (corrigés) après re- cristallisation dans l'éthanol absolu.
EMI5.9
Analyse : Calculé pour GHlbNZ02: C:63,4Lt.; H:7,55;
N:13,45
Trouvé C:63,47; H:7,47; N :13,12
Dans une variante, on effectue la réduction précitée catalytique de la 4-nitro-2-isobutoxybenzamide de la manière suivante: on secoue un
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mélange de 10 g de 4-nitro-2-isobutoxybenzsmide, de 0,5 g d'oxyde de platine et de 150 cm3 d'éthanol absolu avec de l'hydrogène sous une pression de 3,5 kg/cm2 et à 50 C jusqu'à ce que 3 moles d'hydrogène soient absorbés. On filtre le mélange encore chaud ; on concentre le filtrat et on le dilue lentement avec de l'eau pour obtenir un rendement quantitatif de 4-amino-2-isobutoxyben- zamide. On obtient les mêmes résultats en remplaçant l'oxyde de platine par un catalyseur au palladium.
On peut, de même, utiliser le nickel de Raney à
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la place de l'oxyde de platine, mais sous une pression d'hydrogène environ 7 kg/cm2 à 100 G .
EXEMPLE 5
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l amino-2-n-hexoxvbenarciide.
On prépare cette amide selon le procédé décrit dans l'exemple 10, mais en utilisant les réactifs ci-après: 17,7 g de fer en poudre, 200 cm3 d'éthanol, 50 cm3 d'eau, 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 14,0 g de 4-nitro-2-n-hexoxybenzamide; on obtient ainsi 12,0 g de 4-amino-2-n-hexoxy- benzamide, qui fond à 127,6 - 129,0 C (corrigés) après recristallisation dans l'éthanol absolu.
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Analyse: Calculé pour GHT02: C:66,07? H:$53; NQII, 86 Trouvé : C:66yO9; H:8e75; N:ll,78 REVENDICATIONS.
Procède de préparation d'une amide répondant à la formule générale:
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formule dans laquelle R est un radical alkyl inférieur ayant de 2 à 6 atomes
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de carbone, dans lequel on fait réagir la 4 nitro-2-alkoxybenzamide correspon- dante avec un agent de réduction susceptible de réduire les groupes nitro en groupes amino.
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IMPROVEMENTS RELATING TO A PROCESS FOR PREPARING ORGANIC CHEMICAL COMPOUNDS AND TO THEIR SYNTHESIS PROCESS.
The present invention relates to a process for preparing 4-amino-2-alkoxybenzamides. It relates more particularly to the preparation of compounds having the general formula:
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formula wherein R is a lower alkyl radical having from 2 to 6 carbon atoms. These amides exhibit pharmacological activity and analgesic properties.
The lower alkyl radical designated above by R can be constituted by the radicals: ethyl n-propyl, n-butyl, isobutyl, n-amyl, isoamyl, n-hexyl, 2-3-dimethyl-n-butyl, and the like.
The amides in accordance with the present invention are advantageously prepared from 4-nitro-2- (lower alkoxy) benzoic acids, according to the reactions below where R is constituted as just mentioned:
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Thus, a 4-nitro-2- (lower alkoxy) benzoic acid is first converted to the corresponding 4-nitro amide by heating it with a halogenating agent, preferably thionyl chloride, to give birth to the corresponding acid halide, which is then treated with ammonia.
Alternatively, the conversion of 4-nitro acid to the corresponding amide can also be carried out as an alternative by first preparing a lower alkyl ester and treating it with ammonia. The ni-tro group of 4-nitro-2- (lower alkoxy) benzamide is reduced to give 4-amino-2- (lower alkoxy) benzamide.
A typical example of these reactions is the formation of 4-amino-2-ethoxybenzamide which is obtained by treating 4-nitro-2-ethoxy-benzoic acid with thionyl chloride to form the chloride of corresponding acid which, on amination with ammonia, gives 4-nitro-2-ethoxybenzamide. Further reduction of 4-nitro amide gives 4-amino-2-ethoxybenzamide.
The reduction of 4-nitro-2- (lower alkoxy) benzamides to the corresponding 4-amino derivatives is carried out by reacting the nitro compounds with reducing agents capable of reducing the nitro groups to amino groups. This effect can be achieved by chemical methods as well as by catalytic hydrogenation. Suitable chemical reducing agents include iron and hydrochloric acid, ferrous sulfate and ammonia, tin and hydrochloric acid, sodium hydrosulfite, etc. of the present invention, iron and hydrochloric acid are preferably used.
When catalytic hydrogenation is used, suitable catalysts include Raney nickel, platinum, palladium, or other catalysts generally effective in catalyzing the hydrogenation of nitro groups to amino groups.
In a less preferable variation of the way of preparing the intermediate 4-nitro-2- (lower alkoxy) benzamides, partial hydrolysis of the corresponding 4-nitro-2- (lower alkoxy) benzonitriles can be used, for example. converting 4-nitro-2-n-butoxybenzonitrile to 4-nitro-2-n-butoxybenzamide.
Examples of the particular embodiment of the present invention will now be given without limitation.
EXAMPLE 1 A.- 4-Nitro-2- (lower alkoxy) benzonitriles.
A mixture of 16.4 g of 4-nitro-2-hydroxy-benzonitrile and 14.0 g of anhydrous potassium carbonate in 500 cm3 of dry xylene is heated under reflux using a continuous separator connected to the reaction flask. tion, until the mixture is free of water. 48.2 g of ethyl paratoluene sulfonate are added to this anhydrous mixture and the resulting mixture is heated under reflux for 12 hours; it is cooled and filtered. The solvent is removed by distillation under reduced pressure, giving a golden brown residue which is taken up in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is decolorized with activated charcoal; it is concentrated, cooled and diluted with normal pentane.
The solid product is then separated by filtration; it was washed with mrmal pentane and recrystallized from methanol to give 4-nitro-2-ethoxybenzonitrile, having a melting point of 151.5-152.4 C (corrected).
Analysis: Calculated for C: 56.25; H: 4.20; N: 14.58 C: 56.37; H: 4.07; N: 14.79
Applying the above process, but using an appropriate lower alkyl paratoluenesulfonate instead of ethyl paratoluenesulfonate, 4-nitro-3-alkoxybenzonitriles are obtained.
Thus, 4-nitro-2-n-propoxybenzonitrile is obtained; m.p. 104.2-105.00 C (corr.) From n-propyl paratoluenesulfonate and 4-nitro-2-hydroxy-benzonitrile and 4-nitro-2-n-
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butoxybenzonitrile, melting point 101.8 - 102.7 C (corrected), due to the reaction of n-butyl paratoluenesulfonate with 4-nitro-2-hydroxybenzonitrile.
B. 4-Nitro-2- (lower alkoxy) benzamides. -
These compounds are prepared from the corresponding 4-nitro- (lower alkoxy) benzoic acids by mining either the acid halide, preferably the chloride, or its lower alkyl ester derivatives. Alternatively, they are prepared by partial hydrolysis of the corresponding 4-nitro-2- (lower alkoxy) benzonitriles. These preparation processes are illustrated by the following examples relating to the formation of 4-nitro-2-ethoxybenzamide.
From the acid chloride To a hot mixture subjected to stirring of 84.4 g of 4-nitro-2-ethoxybenzoic acid, 32.4 g of dry pyridine and 700 cm3 of dry benzene 47.7 g of thionyl chloride are added dropwise at a rate such that the reflux can be kept quiet (the application of heat being necessary to maintain the reflux towards the end of the process). 'addition). Stirring and reflux are continued for 20 to 30 minutes.
The cooled reaction mixture is slowly poured into two liters of concentrated ammonium hydroxide with vigorous stirring (an exothermic delayed reaction then occurs). Stirring is continued for a further two hours, then the product is collected. solid, washed with benzene and with water and dried; 76 g of a product melting at 185 - 187 C. This product, consisting of 4-nitro-2-ethoxybenzamide, melts at 188.2 - 190.0 C (corrected) when one is thus obtained. recrystallizes it from absolute ethanol.
Analysis: calculated for C9H10N2O4: C: 51.42; H: 4.80; N: 13.33 Found-Lu: C: 51.29; H: 4.68; N: 13.09
From the ester: A solution of 20.0 g of ethyl 4-nitro-2-ethoxybenzoate in 50 cm3 of methanol is treated with 14.0 g of liquid ammonia and 6.0 cm3 of a 2.5% solution of sodium in methanol. The mixture is heated in an autoclave for 24 hours at 100 ° C. and cooled.
The crude 4-nitro-2-ethoxy-benzamide was isolated by removing the methanol and ammonia by vacuum distillation and purified as above by recrystallizing it from absolute ethanol.
In an alternative, this amination is preferably combined with the subsequent reduction of the 4-nitro- compound in order to obtain the 4-amino compound (see Example 10) without isolating or purifying the first compound. Thus, after the hot treatment in the autoclave for 24 hours and the cooling of the reaction mixture, as indicated above, the Raney nickel catalyst is introduced and the resulting mixture then stirred under pressure. ion in the presence of hydrogen. The reaction mixture is filtered and decolorized with activated charcoal. We. the solvent was removed by vacuum distillation to give 10.5 g of crude product which solidified on cooling.
This product, 4-amino-2-ethoxybenzamide, melts at 191.6 - 193.1 C (corrected) when recrystallized from absolute ethanol.
From the nitrile: A mixture of 32 g of 4-nitro-2-ethoxybenzonitrile and 100 cm3 of concentrated sulfuric acid (95.5%, d = 1.84) is heated while stirring on a bath of steam. When the interior temperature reaches 97 C, the steam bath is removed. An exothermic reaction occurs which brings the internal temperature to 109 ° C. After the completion of the exothermic reaction, the steam bath is replaced and heating is resumed for one hour. The hot mixture is poured over ice and the solid product which separates is filtered; we. washed thoroughly with water and dried at 80 ° C. under vacuum to give 30 g of a product melting at 150-160 ° C. after softening at 143 ° C.
This product is recrystallized several times from absolute ethanol by decolorizing it with activated chargon, and 4-nitro-2-ethoxybenzamide is obtained; point of fu-
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sion 188.2 - 1900 C (corrected).
Using the above methods, but starting from the appropriate 4-nitro-2- (lower alkoxy) benzoic acids, the corresponding 4-nitro- 2- (lower alkoxy) benzamides are obtained as shown in Table I:
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<tb> Dosing <SEP> of nitrogen
<tb> R <SEP> Point <SEP> of
<tb> merge <SEP> C <SEP> (cor.) <SEP> Formula <SEP> Calculationē¯¯¯Found <SEP> ¯ <SEP>
<tb>
EMI4.3
CH2CH2CH3 191.0-191.7 CloH12N204 9 12.23 CH2CH (CI1.3) 2 198.4-199.4 CllH14N204 il, 76 11.68 CH2CH2CH2CH.3 166.6-167.6 Cil H14 N204 11.76 11.76 CH2CH2CFi3CH2CH2CH3 136.3-138.0 C13Hl204 10.52 10.34 Further 4-nitro-2-alkoxybenzamides can be prepared according to the above process, but using 4-nitro- acids. 2- (alkoxy
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inferior)
appropriate benzoic acids. Thus, 4-nitro-2-n-amo3y-benzamide is prepared from l .tro-2-n-amogybenzoic acid; 4-nitro-2-iso-amoxybenzamide from 4-nitro-2-isoanoxybenzolque acid; 4-nitro- (293-daethyl-r-butoxy) benzami.de from,.-Nitro-2- (23-dimethyl-n-butoxy) benzoic acid; 4-nitro-2- (2-ethyl-n-butoxy) benzamide from 4-nitro-2- (2-ethyl-n-butozy) benzoic acid; 4-nitro-2-isohexozy-benzamide from 4-ni tro-2-isohexoxybenzoic acid, etc ...
C. 4-amino-2-ethoxybenzamide.
A stirred mixture of 115 g of powdered iron (ferrum reductum), 600 cm3 of ethanol, 150 cm3 of water and 1 cm3 of concentrated hydrochloric acid is brought to a non-violent boil. Remove the heat source and add in small portions 72 g of 4-nitro-2-ethoxybenzamide at the rate necessary to maintain a quiet boil.
Stirring of the mixture is then continued just below the boiling point for 30 minutes, after which time an excess of sodium bicarbonate (approx. 40 g) is added, followed by stirring and heating for further. 10 more minutes. The mixture is filtered while still hot and the filter cake is washed thoroughly with absolute ethanol. Ethanol is removed from the combined filtrates in vacuo and the solid residue is collected, washed with water and dried. 58.5 g of 4-amino-2-ethoxybenzamide are thus obtained; melting point: 190-192 C. A sample of this product, recrystallized from ethanol, has a melting point of 191.6 -193.1 C (corrected).
EMI4.5
Analysis: Calculated for G9H12Izz: C: 59298; H: 6.7l; N: 15.51.
Found: C, 60.28; H: 6.58; N: 15.56.
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Still other compounds can be prepared according to the above process using 4-nitro-2- (lower alkoxy) benzamide-corre-
EMI5.1
laying. Thus,! -Amino-2-n am.oybenzamide is obtained from 4-nitro-2-n-amoxybenzamide; 4-amino-2-isoamoxybenzamide from.
4-nitro-2-isoamoxrbenzam.ide; /-sn3no-2(2,3-d3methyl-ra.-butoy)benzmideT from 4-nitro-2- (2,3-diuethyl-n-butozy) benzaniane; h, -. Ino-2- (2-ethyl-n-butoxy) benz amide from 4-nitro-2- (2-4thyi-n-ÉuÉôxµ) Enl "zamide; 4-anino-2- isohexoxybenzamide from 4-nitro-2-isohexoxybenzamide, etc ...
EXAMPLE,.
EMI5.2
4-anino-2-n-propoxvbenzamide.
Applying the method described above for Example 10, but using 43.5 g of powdered iron, 200 cm3 of ethanol, 50 cm3
EMI5.3
of water, 1 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 29.0 g of 4-nitro-2-n-proposy-benzamide, 23 g of 4-amino-2-n-propoxybenzamide are obtained, which melts at 159, 6 - 160.8 C (corrected) after recrystallization from ethanol.
EMI5.4
Analysis: Calculated for C H N, 00: c: 61.83; H: 7.26; N: 14e43: C: 62.13; H: 7.39; N: 14.32 EXAMPLE 3
EMI5.5
-9mino-2 n-butoxybenzamide.
Following the process described above for Example 10, but using 61.6 g of powdered iron, 200, cm3 of ethanol, 50 cm3 of water, 1 cm3
EMI5.6
of concentrated hydrochloric acid and 27.0 g of 4-nitr-butoxybenzamide, 22.7 g of 4-amino-2-n-butobenzamide are obtained, which melts at 178.7 - 180.2 C (corrected) after recrystallization in ethanol.
Analysis: Calculated for C11H16N2O2: C: 63.44; H: 7.75; N: 14.45.
C: 63.62; H: 7.49; N: 13.53.
EXAMPLE 4
EMI5.7
! -am.ino-2-isobutoxvbezade.
This preparation is carried out according to the method described above for Example 10 above, but using 21.2 g of powdered iron, 200 cm3 of ethanol, 50 cm3 of water, 1 cm3 of iron. concentrated hydrochloric acid and 15.0 g of 4-nitro-2-isobutoxybenzamide. We thus obtain 13.0 g of 4-
EMI5.8
amino-2-isobutoybenzam.ide which melts at 175.7 -177.3 C (corrected) after recrystallization from absolute ethanol.
EMI5.9
Analysis: Calculated for GHlbNZ02: C: 63.4Lt .; H: 7.55;
N: 13.45
Found C: 63.47; H: 7.47; N: 13.12
In a variant, the aforementioned catalytic reduction of 4-nitro-2-isobutoxybenzamide is carried out as follows: a
EMI5.10
mixture of 10 g of 4-nitro-2-isobutoxybenzsmide, 0.5 g of platinum oxide and 150 cm3 of absolute ethanol with hydrogen under a pressure of 3.5 kg / cm2 and at 50 C until 3 moles of hydrogen are absorbed. The still hot mixture is filtered; the filtrate is concentrated and diluted slowly with water to obtain a quantitative yield of 4-amino-2-isobutoxybenzamide. The same results are obtained by replacing the platinum oxide with a palladium catalyst.
We can also use Raney nickel at
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instead of platinum oxide, but under a hydrogen pressure of about 7 kg / cm2 at 100 G.
EXAMPLE 5
EMI6.1
1 amino-2-n-hexoxvbenarciide.
This amide is prepared according to the process described in Example 10, but using the reagents below: 17.7 g of powdered iron, 200 cm3 of ethanol, 50 cm3 of water, 1 cm3 of hydrochloric acid concentrate and 14.0 g of 4-nitro-2-n-hexoxybenzamide; 12.0 g of 4-amino-2-n-hexoxybenzamide are thus obtained, which melts at 127.6 - 129.0 C (corrected) after recrystallization from absolute ethanol.
EMI6.2
Analysis: Calculated for GHT02: C: 66.07? H: $ 53; NQII, 86 Found: C: 66yO9; H: 8th75; N: ll, 78 CLAIMS.
Process for preparing an amide corresponding to the general formula:
EMI6.3
formula in which R is a lower alkyl radical having 2 to 6 atoms
EMI6.4
carbon, in which the corresponding 4-nitro-2-alkoxybenzamide is reacted with a reducing agent capable of reducing the nitro groups to amino groups.