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Info

Publication number: BE550754A
Authority: BE

Description


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   La présente invention concerne la préparation d'esters de formule : 
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 :a2é' laquelle R représente en reste alcoylique comportant 4 on 5 atomes de d.±3'3 ,"i cl l'hydrogène ou un reste méthyle, et n designs !''6'3. 0,.""\':;' r.;:.r":J f3.f\P. y'!"p!ll!"';'\"',,""9J. ';::',00 7 15 . 

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   Ces nouveaux esters présentent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils possèdent un effet marqué d'anesthésie locale; de plus, ils exercent une action sélective sur les récepteurs d'élongation des poumons. 



  Ils peuvent être utilisés comme médicaments, notamment comme bachiques. En ce qui concerne cette utilisation, ces nouveaux composés présentent des avantages notables par rapport à ceux dans lesquels n désigne des nombres plus petits ou plus grands. 



   Ces nouveaux esters sont préparés d'une manière en elle-même connue. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, trans- 
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 former des acides benzoyques de formule ; 
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 le cas échéant sous la forme de leurs dérivés réactifs, en 
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 leurs esters avec des polyglycol de formule s H0-(GH2-GH2-0)n-R  R, R' et n possédant la signification indiquée. 



   Un procédé direct   consiste,   par exemple, à faire   réagir   des acides benzoïques de la formule   ci-dessus :   
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 le cas échéant sous la.   forma     d@ leurs     dérives   réactifs,sur 
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 dans polyglyools de tL ',s.-".

   

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 â0¯QCT¯CFi2¯n¯R.' dans laquelle R' et n possèdent la signification indiquée, éventuellement sous la forme de leurs dérivés réactifs.On peut dans ce cas procéder en faisant réagir directement des acides benzoïques convenables sur les polyglycols indiqués, avantageusement en utilisant les catalyseurs d'estérification usuels, ou en faisant réagir les acides benzoïques, par exemple sous la forme de leurs anhydrides, de leurs halogénures ou de leurs esters avec des alcools facilement volatils comme le méthanol, sur les polyglycols indiqués, avantageusement en présence d'agents de condensation basiques, tels que la pyri- dine, des alcoolates métalliques, le cas échéant ceux des polyglycols correspondants eux-mêmes.

   On peut toutefois aussi faire réagir des sels métalliques des acides benzoïques cor- respondants sur des esters réactifs des polyglycols, notamment ceux d'acides inorganiques ou organiques forte,comme les hydracides halogénés, ou d'acides sulfoniques tels que les acides sulfoniques organiques, par exemple de l'acide éthane- 
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 sulfonique ou de l'acide tolune-su3.foniue. 
Une autre forme d'exécution du procédé consiste   à   transformer X en groupe R-NH dans des composés de formule :

   
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 dans laquelle R' et n possèdent les significations indiquées, 

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 et X représente un   resta     transformable   en groupe R-NH, R ayant la signification   indiquée.   C'est ainsi qu'on peut, par exemple, d'une manière en connue, transformer un groupe aminogène libre en un groupe mono-alcoylique comportant 4 ou 5 atomes de carbone, par exemple par réaction sur des esters réactifs d'alcools correspondants. On peut toutefois aussi soumettre à une alcoylation réductrice un composé comportant un groupe aminogène ou NO2 libre,en présence des oxo-composés correspondants. 



   On peut, en outre, dans un composés de formule 
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 dans laquelle R, n et R' possèdent la signification indiquée, et X représente un reste   transformable   en un groupe hydroxy libre, transformer ce reste en un groupe. On peut, notamment, transformer par   exemple     un groupe     bensyloxy   en groupe hydroxy libre, par   hydrogénation.   



   Ces   réactions   sont   effectuées en   présence ou en l'absence d'agents de dilution   et/ou d'agents   de condensation   ..ou   de catalyseurs, à température normale ou à température élevée, à l'air libre ou en vase clos, sous pression. 



   Il y a lieu de ralever que nouveaux esters présentent, en général,une   solubilité   notable dans l'eau. 



   Ces solutions ont la propriété,   lorsqu'on   les chauffe, de se 

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 troubler à une température déterminés dépendant de la concen-   tration.   Cette température, déterminée pour une solution à 10%, est appelée "point de trouble" et constitue une constante physique pour le composé en   question.   Le louchissement est réversible; la solution se clarifie à nouveau par refroidisse- ment. 



   Les composés indiqués comme substances de départ sont connus ou peuvent être préparés suivant des méthodes en elles-mêmes connues. 



   L'invention embrasse également les variantes du procédé dans lesquelles on part de composés pouvant être obtenus comme produits intermédiaires à un stade quelconque du procédé, puis effectue les phases encore manquantes dudit procédé. 



   La présente Invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux défini ci-dessus. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les tempéra- tures sont indiquées en degrés centigrades. 

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     @   Exemple 1. 



   Dans un bain à 190 - 200 , on chauffe pendant 4 heures, à l'abri de l'humidité, 2,23 g de p-(n)-butylamino- salicylate de méthyle, après avoir ajouté 8,6 g d'éther mono- méthylique du nona-éthylèneglycol et 0,15 car d'une solution à 30% de méthanolate de sodium dans du méthanol anhydre. On introduit simultanément 150 cm3 de toluène anhydre au-dessous du niveau du liquide, assez vite pour qu'il soit éliminé par distillation à 130 - 135 , et l'on condense les vapeurs dans un réfrigérant à reflux, après les avoir fait passer dans un tronçon de colonne vide, de diamètre moyen. 



     Apres   avoir laissé refroidir, on reprend le mélange réactionnel dans 100 cm3 de benzène et l'extrait à deux reprises successives avec chaque fois 20   cm 3   d'une solution   aqueuse. à     10%   de carbonate de sodium et avec 20 cm3 d'eau. On   lave   encore les couches aqueuses à deux reprises successives avec chaque fois 100 cm3 de benzène et, après les avoir réunies, les extrait à trois reprises avec chaque fois 100 cm3 de chloroforme.

   En évaporant les extraits chloroformiques, on peut régénérer 4,5 g d'éther monométhylique du nona-éthylène-   glycol,   tandis que les extraits benzéniques séchés fournissent, par évaporation sous un vide partiel, 6,3 g d'une huile visqueuse brunâtre qui renferme l'ester p-(n)-butylamino- salicylique de l'éther   monométhylique   du nona-éthylèneglycol de formule : 

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On peut purifier ce composés par exemple par chromatographie sur de l'oxyde neutre d'aluminium, avec du tétrachlorure de carbone, du benzène, du chlorure de méthylène et du chloroforme comme solvants. On obtient l'ester pur sous la forme d'une huile incolore qui est facilement soluble dans l'eau et qui, en solution aqueuse à 10%, se sépare lorsqu'on la chauffe au-dessus de 42  sous la forme d'un trouble laiteux. 



   Exemple 2. 



   Par chauffage pendant 2 heures dans un bain à 110 , sous le vide de la trompe   à   eau, à l'abri de l'humidité, et en introduisant 130 cm3 de xylène anhydre, on   alcoolyse   3,28 g de o-benzyloxy-p-(n)-pentylamino-benzoate de méthyle d'un point de fusion de 92 - 93 , avec 17,5 g   d'hepta-éthylène-   glycol, en présence de 0,2 cm3   d'une   solution à   25%   de méthylate de sodium dans du méthanol absolu.

   En traitant comme dans l'exemple 1, on obtient 5,9 g d'une huile visqueuse presque incolore qui est constituée par le monoester o-benzyloxy-p- (n)-pentylaminobenzoïque de l'hepta-éthylèneglycol de formule 
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 Pour le purifieron fait couler le produit brut 

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 dans de l'étilm:' h titi,- colonne do 200 g CPO:.::ye.0 dit.ÜU- Iniup en luMT:: <10 wini2:1-;J;:; çuaniîltc d " A#pursto . On peut dit :;? avec du chll);''''u!':.1 de m6th;V'1ne d tat.r;'sJ fractions {le   cous-produits.   Le monoester est obtenu par   élution   avec du 
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 chloroforno.

   En agitant une solution du monoester dans 50 ente de méthanol, en présence de 115 g d'un charbon à 5% de palladium et en atmosphère d "hydrogène, on élimine le e,,oupe benzylique au cours de quelques minutes, la   consommation   on hydrogène .correspondant à la théorie. 



   Après avoir essoré le catalyseur et lavé le résidu avec du méthanol, on   obtient,   par évaporation sous pression réduite, un résidu visqueux que l'on peut purifier par chroma-   togpaphie   sur de l'oxyde d'aluminium. On obtient alors une huile visqueuse, presque   Incolore,   qui est constituée par le 
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 monoester de liac1de p-(n)-psntylam1no-ma11cyl1que avec l'hep- ta-éthylèneglycol, de formule :

   
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 Il est facilement soluble dans   l'eau     froide   et dans   quelques   'solvants organiques   usuels  en   chauffant   une   solution     aqueuse   à 10% de ce   produit   au-dessus de 33 , il se sépare sous la forme   d'un   trouble laiteux. 
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  L'o-be.'ia ?:: yp  ; f o:-:, e.ï.¯21f-ino-bFn t da méthyle utilisé comma pâ i3. L?.f.'i .â:i."''..'L::lii3.3.â.='w dana cet G08ple pou? être obtenu d3 1 sanisis zuiv2nt. : 

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 On'prépare d'abord Ilo-benzyloxv-p-amîno-bonzoate de méthyle, d'un point de fusion de 128 - 1290, entre autres suivant le procédé connu pour préparer l'ester éthylique 
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 (vois8 par exemple la publication "Journal of the American Chemical Society 7, 3679 [1951]! ). On délaie 27,1 <2@ cet   ester   dans 180 cm3 de   bensene   et ajoute 26 g de poudre de sine et 24 cm3 d'acide   acétique   glacial.

   Tout en agitant 
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 énergiepement à la température d'ébullition, on ajoute goutte a goutte, en   30 minutes     environ,   12 g d'aldéhyde n-valérique. 



  Au bout d'une heure à la température d'ébullition, on sépare par filtration à chaud les fractions insolubles et lave bien le résidu avec un mélange de   benzène   et d'acide acétique glacial 10:1. Après les avoir réunis, on extrait les filtrats à deux reprises avec de   l'eau,   puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium*   Jusque   ce que la solution benzéni- que soit exempte d'acide. On évapora cette dernière; après   recristallisation   du résidu dans un mélange de benzène et d'essence 1:4 et dans le   méthanol,   on obtient le nouvel ester sous la forme de rhomboèdres Incolores, aplatis, qui fondent à 92 - 93 .

Claims

Revendications.

I.) Un procédé de préparation de nouveaux esters, caractérisé par le fait qu'on prépare, d'une manière connue en elle-même, des esters de formule : EMI10.1 dans laquelle R représente un reste alcoolique comportant 4 ou 5 atomes de carbone, R' de l'hydrogène ou un reste méthyle, et n désigne un nombre entier d'une valeur de 7 à 15.

Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants 1) On transforme des acides benzoïques de formule : EMI10.2 le cas échéant sous la forme de leurs dérivés réactifs, en leurs esters avec des polyglycols de formule : EMI10.3 HO-(CHg-CHg-0)-R' R, R' et n ayant la signification indiquée sous 1.).

2) On fait réagir des acides benzoïques de la formule indiquées sous 1), le cas échéant sous la forme de leurs dérivés réactifs, sur des polyglycols de formule : EMI10.4 HO-ÎCEÎg-CHg-O-R dans laquelle R' et n ont la signification donnée sous I.) <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 évc-ntuellement sous la forme de leurs 'Sériées réactifs.

3) On fait réagir des acides benzoïques de formule indiquée sous 1), ou leurs dérivés fonctionnais réactifs sur des polyglycols de formule indiquée sous 2), le cas échéant EMI11.2 en prêsonce d "agents de condonsatlon. 4} On fait réagir des acldes benzoïques de fox'aMio indiquée sous 1), sous la forme de leurs sels métalliques, sur des esters réactifs de polyglycols de formule indiquée sous 2).

5) Dans un composés de formule EMI11.3 dans laquelle R' et n ont la signification donnée sous 1) t X représente un reste transformable en groupe R-NH, R -yant la signification indiquée sous 1), on transforme X en roupe R-NH.

6) Dans un composé de formula : EMI11.4 dans laquelle R, n et R' ont la signification indiquée et X représente un reste transformais! en un groupe hydroxy libre, on transforme ledit reste en un tel groupe.

II.) A titre de produits industriels nouveaux: <Desc/Clms Page number 12> 7) Les composas obtenue: pas? la miss en oeuvre du procédé défini ci-dessus.

8) Les esters de formule EMI12.1 dans laquelle R représente un reste alcoylique comportant 4 ou 5 atomes de carbone,et R' de l'hydrogène ou un reste méthyle et n désigne un nombre entier d'une valeur de 7 à 15..

9) L'ester de formule : EMI12.2 10) L'ester de formule EMI12.3