BE504409A - - Google Patents

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BE504409A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  PROCEDE DE PREPARATION D'ETHERS BASIQUES D ARALKYL PHENOLS. 



   L'invention est relative à un procédé unitaire pour la prépa- ration d'éthers aminoéthyl-bêta-disubstitué-ortho-aralkyl-phényliques sous la forme de leurs sels d'addition à des acides   polycarboxyliques.   Plus particulièrement, l'invention comprend un procédé pour la préparation en une opération de composés représentés par la formule générale :

   
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 ou Ri et R3 sont des éléments de la classe qui consiste en hydrogène,   al-   kyles inférieurs, halogènes et alkoxy, R2 est un élément de la classe qui consiste en hydrogène et méthyle, Z est un élément de la classe qui consi- te en radicaux bivalents dérivés de benzène, thiophène, furane et   pyridine,   B est un élément de la classe qui consiste en groupes dialkylamino,   1-pyrro-   lidyl, l-pipzridyl et   4-morpholinyl;   et A est un acide polycarboxylique, comprenant les acides citrique,, malique,, tartrique, succinique, maléique et   fumarique.   



   Les procédés décrits pour la synthèse des éthers basiques de cette classe, y compris leurs sels d'addition inorganiques (Journal of the American Chemical Society, 71, 60,   64,     3794     (1949)),   comprennent plusieurs phases donnant lieu à des objections.

   Des inconvénients des procédés connus comprennent (1) l'emploi nécessaire des ortho-aralkylphénols sous forme pu-   rifiée;   (2) l'emploi dangereux de sodium métallique, hydrure de sodiumou alkoxydes de   sodium;   (3) l'emploi de chlorures basiques libres au lieudes 

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 chlorhydrates de chlorures basiques stables dans la condensation; (4) l'ap- plication de conditions strictement anhydres pour effectuer la réaction; - (5) l'application de la distillation fractionnée à la purification des éthers basiques, et (6) l'utilisation d'acides inorganiques à la préparation de sels propres à être administrés en thérapeutie.

   En général, les sels d'aci- des inorganiques tels que le chlorhydrate ont tendance à être hygroscopi- ques, et ils sont trop solubles dans des solvants   hydroxylés   pour pouvoir etre purifiés par recristallisation à partir d'eau ou d'alcools. - 
On a trouvé qu'on peut produire à bon   marché Et de façon   commode des sels d'acides polycarboxyliques purs, non hygroscopiques, tels que le citrate biacide,   d'éthers-bêta-  disubstitué-aminozthyl-2-aralkylphényliques même à partir de mélanges des ortho-aralkyl et para-aralkylphénols isomè- res par-un procédé unitaire qui comprend la dissolution du ou des aralkyl- phénols dans un solvant organique inerte non-aqueux, le chauffage de la solution avec un excès moléculaire d'un hydroxyde de métal alcalin,

   la sé- paration par filtration du para-alkylphénoxyde de métal alcalin insoluble pouvant être présent, le chauffage du filtrat contenant essentiellement l'ortho-aralkylphénoxyde de métal alcalin plus soluble avec un chlorhydra- te de chlprure d'amino-éthyle   bêta-disubstitué   et un hydroxyde ou carbo- nate de métal alcalin jusqu'à ce que la formation de l'éther phénolique basique soit complète, l'addition d'un excès d'acide polycarboxylique et d'eau au mélange de réaction pour précipiter le ou les sels acides corres- pondants du ou des éthers basiques et la dissolution des impuretés et la recristallisation du ou des sels précipités à partir d'eau ou d'un alcool qui sépare, de façon efficace le sel plus soluble de tout restant d'isomè- re para dans le cas ou on utilise dans le procédé un mélange d'aralkyl- phénols isomères. 



   Le procédé unitaire de la présente invention est particuliè- rement avantageux pour la préparation d'éthers basiques d'ortho-aralkylphé- nols non-substitués en position para du noyau phénolique parce qu'il est bien conn qu'on obtient un mélange de para - et ortho-aralkylphénol quand on fait réagir du phénol avec un halogénure d'aralkyle. En outre,l'alky- lation directe d'un phénoxyde de métal alcalin par un halogénure d'aralkyle dans un solvant non-polaire par le procédé de   Claisen   et consorts, Ann. 



    442,   210 (1925) pour réduire au   minimum.   la substitution en position para, produit en général de façon défavorable de faibles rendements en ortho- aralkylphénols. Non seulement on peut utiliser un mélange isomère directe- ment dans le procédé unitaire de l'invention mais encore on peut obtenir le para-aralkylphénol sous forme pure comme sous-produit de valeur. 



     Akimoff,   dans le brevet américain n .   2.016.848   (1935) montre qu'on peut séparer du para-benzylphénol de   l' ortho- benzyl-phénol,   en dissol- vant le mélange d'isomères dans un solvant inerte, non-aqueux, ajoutant une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin pour former les sels de métal alcalin, séparant l'eau par distillation puis recueillant le para- benzylphénoxyde de métal alcalin insoluble par filtration en laissant l'or-   tho-benzylphénoxyde   de métal alcalin en solution.

   On a trouvé que ce compor- tement de solubilité particulier s'applique en général dans une mesure tel- le qu'on peut obtenir facilement des para-aralkylphénols analogues sous   fart-   me pure par le procédé   d'Akimoff.   En revanche on a trouvé également que le procédé de séparation d'Akimoff ne produit pas d'ortho-benzylphénol pur et d'ortho-aralkylphénols analogues purs-par suite du fait que des quantités considérables des isomères para restent dans les filtrats. 



   Dans le procédé de l'invention, on sépare l'isomère para res- tant en tirant avantage de la différence surprenante de solubilité des sels diacides polycarboxyliques des éthers basiques isomères dans des solvants hydroxylés. Par exemple, on a constaté que dans l'eau, à la température or-   dinaire,   la solubilité de citrate diacide de l'éther ortho-benzyl phényl bêta-diméthyl-aminoéthylique est inférieure au vingtième de la solubilité de l'isomère plus symétrique dérivé de para-benzylphénol, les valeurs de la solubilité étant respectivement de 1% et de plus de 20%.

   Par conséquent, 

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 la recristallisation à partir d'eau sépare de façon efficace l'isomère para existant comme impureté et produit   lisomère   ortho pur avec de bons rende-   mentso   Dans chaque cas examiné, le sel d'acide polycarboxylique de l'éther basique provenant d'un aralkylphénol s'est montré moins soluble que son iso- mère para dans des solvants hydroxyles, 
Cette généralisation ne s'applique pas aux sels provenant d'a- cides inorganiques, par exemple les chlorhydrates. 



   Par suite de la tendance bien connue des chlorures d'éthyle   bêta-disubstitués   de subir une   dimérisation   et une polymérisation, particu-   lièrement   en présence de solvants polaires, il est surprenant qu'on   obtien-   ne des rendements favorables d'éthers basiques dans le procédé sans appliquer 
 EMI3.1 
 de conditions anhydres à la condensation de tfilliamson. 



   Parmi les avantages notoires de la présente invention, on cite- ra les suivants (1) On peut utiliser un mélange bon marché d'isomères d'or- tho et para-aralkylphénols au lieu des ortho-aralkyl phénols sous forme   pu-   re, beaucoup plus coûteux; (2) on peut utiliser un hydroxyde de métal alca- lin au lieu de métaux alcalins, ou de leurs hydrures, alkoxydes et amides qui nécessitent des mesures de précautions spéciales au point de vue de la sécurité; (3) il n'est pas nécessaire de préparer séparément le chlorure basique libre pour la condensation; (4) la distillation de l'éther basique pour la purification du produit   n'est   pas nécessaire, de sorte que l'appa,- reillage nécessaire et les frais de main d'oeuvre sont réduites à un mini- mum;

   (5) les sels d'acides polycarboxyliques ne sont pas hygroscopiques et sont facilement purifiés par recristallisation. 



   Par suite de la faible toxicité et des propriétés physiques désirables des citrates biacides, on préfère utiliser l'acide citrique dans le procédé de   l'invention,   mais d'autres acides polycarboxyliques uti- lisables dans le procédé comprennent les acides malique, tartrique, succini- que, maléique et   fumarique.   On peut introduire les acides à l'état solide ou bien sous forme d'une solution ou d'une suspension aqueuses. Des solvants non-aqueux inertes, convenant au procédé, comprennent le toluène, le xylène, 
 EMI3.2 
 le chlorobenzene et 19ortho-dîchlorobenzène. Bien qu'on préfère l'hydroxy- de de sodium en flocons, des métaux alcalins, d'autres hydroxydes de mé- taux alcalins, hydrures et amides peuvent être utilisés dans le procédé.

   Il n'est pas nécessaire d'éliminer 1.'eau formée quand on fait réagir un hydro- xyde de métal alcalin avec le phénol. Dans des cas ou on utilise dans l'o- pération un ortho-aralkylphénol relativement pur, en particulier dans le cas où un   substituant   nucléaire en position para dans le noyau phénolique exclut la possibilité de la présence de l'isomére para, on peut ajouter en une fois dans l'appareil de réaction tous les corps réagissants nécessairesà la for- mation de l'éther basique. 



   Il est évident que des variantes peuvent être apportées au pro- cédé. Par exemple, on peut préparer un éther de bêta-haloéthyle ortho-aral- kyl-phényle comme produit intermédiaire et le faire réagir avec une amine secondaire pour former l'éther basique correspondant. On peut alors préci- piter et purifier ce dernier au moyen   d'un   acide polycarboxylique tel que l'acide citrique. 



   Les produits de l'invention comprennent des agents   antihista-   miniques, des anesthésiques locaux et des agents fongicides puissants. 
 EMI3.3 
 



  EXEMPLE l.- Citrate diacide déther 2-benzYlnhénYl bêta-diméthvlao3l:imoelh yli- que. 
 EMI3.4 
 

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   On ajoute 25 grs d'hydroxyde de sodium en paillettes à une so- lution de 92,1 gr. d'un mélange qui consiste en environ 57% d'ortho-benzyl- phénol et   43%   de para-benzylphénol dans 350 ml. de toluène. On remue et on chauffe le mélange de réaction sous reflux pendant 1,5 heures puis on fil- tre à chaud sous un vide modéré à travers un filtre de verre grossièrement fritté. On utilise du toluène (350 ml) au lavage sur le filtre du para-ben- zylphénoxyde de sodium relativement insoluble. On ajoute au filtrat, qui contient l'ortho-benzylphénoxyde de sodium soluble et également une quanti- té appréciable de l'isomère para, 12 gr. d'hydroxyde de sodium sous forme de flocons et 43,3 gr. de chlorhydrate de chlorure de bêta-diméthylaminoé- thyle.

   On chauffe le mélange de réaction remué sous reflux jusqu'au lende- main (20 heures) puis on le traite par 105 gr. d'acide citrique monohydraté dissous dans 400 ml. d'eau. Après chauffage du mélange à   90-100 C   au bain- marie, on sépare la couche aqueuse acide, on ajoute 13,7 g. de carbone dé- colorant et on laisse digérer le mélange au bain-marie pendant quinze minu- tes. Après séparation du carbone par filtration, on refroidit le filtrat chaud à 5 C. On recueillie le citrate diacide blanc qui cristallise et fond à   112-125 C,   par filtration sous vide et on le fait recristalliser à partir de 450 ml. d'eau pour séparer l'isomère para restant.

   Pour séparer entière- ment l'eau, on broie le gâteau de filtre humide de la seconde recristalli- sation, on le recouvre de benzène et on le soumet à la distillation azéo- tropique. 



   Après avoir séparé le benzène par distillation sous pression réduite, on dissout le produit dans 360 ml. de méthanol bouillant, on fil- tre la solution et on la refroidit dans un bain de glace. On recueille le citrate diacide de l'éther 2-benzylphényl bêta-diméthylaminoéthylique blanc cristallisé par filtration sous vide et on le sèche à l'air; il fond à   139-140 C en dégageant des gaz ; rendement est de 88,5 gr.   



   Pour éviter une décoloration accompagnant une exposition pro- longée à l'atmosphère, on dissout immédiatement le para-benzylphénoxyde de sodium dans 300 ml d'eau et on acidifie la solution en ajoutant   40   ml d'acide sulfurique à 20%. On sépare le toluène résiduel en introduisant de la vapeur d'eau dans le mélange qui est ensuite refroidi et filtré, et on lave le para-benzylphénol ainsi recueilli à l'eau et on le sèche à l'air ; il fond à 80,5-83,5 C; le rendement est de 34,5 gr. 



  EXEMPLE II.- Citrate diacide d'éther bêta-diméthylaminoéthyl 2(2'-thényl) phénylique. 
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   Conformément au procédé de l'exemple I, on transforme un   mélan-   ge d'ortho-et para-(2-thényl)-phénol, au lieu du mélange d'ortho- et parabenzylphénol, en citrate diacide d'éther bêta-diméthylaminoéthyl 2-(2'-thé-   nyl)-phénylique.   Point de fusion   150-151 C   (avec décomposition). 



  EXEMPLE III.- Citrate diacide d'éther 2-bêta-diméthylaminoéthyle-2-furfuryl- phénvlique. 
 EMI4.2 
 

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  On procède de la manière décrite dans l'exemple I, en utilisant 
 EMI5.1 
 de l'o-furfurylphénol et une quantité équimoléculaire de chlorhydrate de chlorure de bgta-dîméthylaminoéthyle, et on obtient du citrate diacide d'é ther 2-bêta-diméthylaminoéthyl 2-furfurylique sous forme d'un solide cristallisé blanc. 



  EmiPLE IV 0= DL-malate acide d'éther 2-benzYlphénYl bêta d3m.éth lam..oét lique. 



   On procède de la manière décrite dans l'exemple I, en utilisant une quantité moléculaire équivalente d'acide DL-malique (67 gr.) au lieu d'acide citrique, et environ la moitié autant d'eau; on obtient le sel iden- 
 EMI5.2 
 tifié plus haut, fondant à 129,5-1310C. EXEMPLE Vo- Citrate diacide d'éther 2=benzvlDhénYl-bêta-diéthYlaminoéthY- lique. 
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   On procède de la manière décrite dans l'exemple   I,   en utilisant une quantité moléculaire équivalente de chlorhydrate de chlorure de bêta-dié- 
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 thylaminoethyle au lieu de chlorhydrate de chlorure de bêta-diméthylaminoéthyle; on obtient le citrate diacide de l'éther 2-benzylphényl bêta-diéthylaminoéthylique, qui fond à 7.2, 5.2$9 5  Co EX12vPLE Vlo- Citrate diacide d'éther 2-benzvlphénvl bêta- 1= rroh. 1 éth - lique. 
 EMI5.5 
 



   On procède de la manière décrite dans   1"exemple   I, en utilisant une quantité moléculaire équivalente de chlorhydrate de chlorure de bêta- 
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 (l p5rr-rolc.)é-hle au lieu de chlorhydrate de chlorure de bêta-dméthy1aminoéthyle; on obtient le citrate diacide d'éther 2-benzyl phényl bêta-(1 pyrrolidyl)-éthyle, fondant à 135-13600 (sans se décoimposer). 



  EXEMPLE VIL- Citrate diacide d'éther 2-benzyl-phényl bêta- (1-ninéridYl) éth;y:1iaue. 
 EMI5.7 
 



  En   suivant   le procédé de l'exemple I et en utilisant une quanti- 
 EMI5.8 
 té moléculaire équivalente de chlorhydrate de chlorure de bêta-(1 pipérdyl) éthyle au lieu de l'analogue d'mÉthyla.n.o9 on obtient le citrate diacide de l'éther de   2-benzylphényl     bêta-(l-pipéridyl)-éthylique;

     point de fusion 
 EMI5.9 
 145,5-146 C (avec décomposition). 

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 EXEMPLE VIIIo- Citrate diacide d'éther 2-benzYlphényl bêta ja.-mo oln. 1 - éthYliql1e 
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En suivant le procédé de l'exemple I et en utilisant une   quan-   tité moléculaire équivalente de chlorhydrate de chlorure de bêta -(4-mor- pholinyl)-éthyle au lieu de l'analogue   diméthylamino,   on obtient du citra- 
 EMI6.3 
 te diacide d'éther 2-benzylphényl bêta-(4-morpholinyl)-éthyliq-ae; point de fusion 125-126 C (avec décomposition) EXEMPLE IXo- D-tartrate acide d'éther 2 ban 1 hén 1 bêta-dimétvla.minoé- thylique. 



   En suivant le procédé de l'exemple I et en utilisant un équi- valent moléculaire d'acide D-tartrique dissous dans un poids égal d'eau au lieu de la solution d'acide citrique, on obtient le tartrate acide, qui fond à   121,5-123 C   après recristallisation à partir de n-propanol. 
 EMI6.4 
 



  Em4PLE Xo- Succinate acide d-éther 2-benzyl-ohényl bëta-diméth 1-amin,oéth - lique. 



   La base est préparée conformément au procédé de l'exemple 1. 



  Au lieu de la solution aqueuse d'acide citrique, on ajoute 59 gr. d'acide succinique dissous dans un minimum d'eau bouillante. On refroidit le mélan- ge ; on recueille le succinate acide précipité par filtration, on le sèche 
 EMI6.5 
 et on le recristallise à partir d"isopropaiiol; point de fusion 104-1050C. EXEMPLE XI.- Maléate acide d"éther 2-benUl .Uhé=l bêta-diméth:vl-aminoéth:v- ligue. 



   A une solution chaude de l'éther basique préparé conformément au procédé de l'exemple I, on ajoute 58 gr. d'acide maléique dissous dans un poids égal d'eau. On filtre le maléate acide précipité de la solution froide et on le fait recristalliser à partir d'eau ou d'isopropanol; point de fusion : 118-119 C. 
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  EXEMPLE XII.- Fumarate acide d'éther 2-benzvl'DhénYl bêta ditnét lam.n.oêthvliqueo ' 
On ajoute à une solution dans le xylène de l'éther basique préparé comme décrit dans l'exemple   1,   excepté qu'on utilise du xylène au lieu de toluène, comme milieu de réaction, 60 gr., d'acide fumarique pulvérisé et 100 ml. d'eau. On chauffe le mélange remué au bain-marie pendant quinze minutes, puis on refroidit et on filtre pour obtenir le fumarate acide qui fond à 144-145 C après recristallisation à partir d'eau et d'isopropanol. 
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  EXEMPLE XIII.- Citrate diacide d'éther 2-benzvl-4-chlorohén:vl bêta-diméthYl- m; 'ri 0 éthvliquE!<> 
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 On remue et chauffe sous reflux pendant environ dix-sept heu- 
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 res un mélange de 109 gro de o-benzyl-p-chlorphénol.9 300 mie de toluène, 86,5 gro de chlorhydrate de chlorure de   bêta-diméthylaminoéthyle   et 50 gr. de flocons d'hydroxyde de sodium. On ajoute alors une solution de 150 gr. diacide citrique (anhydre) dans 500 ml. d'eau au mélange de réaction con- tenant l'éther basique et on chauffe le mélange à 95-100 C. On sépare et rejette la couche de toluène. Après refroidissement de la couche aqueuse, on recueille le'précipité formé par filtration.

   La recristallisation à par- tir d'une quantité   minimum   d'eau, après traitement par 7,5 gr. de carbone 
 EMI7.2 
 décolorant, donne 193 f de cristaux incolores; point de fusion 143-1Lt4 C. EXEMPLE XIV - Citrate diacide d'éther 2-benzyl-4-éthoxYPhényl bêta d.éth 1 aminoéthvliaue, 
 EMI7.3 
 
On obtient le composé identifié ci-dessus sous forme de corps solide blanc cristallisé en suivant le procédé de l'exemple 13 et en uti- lisant des quantités moléculaires équivalentes   d'o-benzyl-p-éthoxyphénol   et de chlorhydrate de chlorure de   bêta-diéthylaminoéthyleo   
 EMI7.4 
 EXEMPLE XV.

   - Citrate diacide d'éther bêta d.éth .am.n.oéth 1 2 a1 ha méth l- penzyl)=phénylique" 
 EMI7.5 
 En suivant le procédé décrit dans   l'exemple   I, on obtient,à 
 EMI7.6 
 partir d"o-(alpha-méthylbenzyl)-phé--aol et de chlorhydrate de chlorure de   bêta-diéthyl     aminoéthyle,   le citrate diacide identifié ci-dessus;

   point de fusion 126-129 C. 
 EMI7.7 
 EXEMPLE XVI - Citrate diacide d'éther béta dzéth 3.am.oéth l 2 al ha méth. 1 benzyl)i3henyliq'u.eo 
 EMI7.8 
 

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En suivant le procédé de l'exemple 13 et en utilisant du p-mé- thyl-o-(alpha-méthylbenzyl)-phénol et du chlorhydrate de chlorure de beta- 
 EMI8.1 
 diéthy1aminoéthy1e au lieu de o-benzyl-p-chlorphénol et chlorhydrate de chlorure de bêta-diéthylawànoéthyle, on obtient le composé identifié ci-dessus sous forme de solide cristallin blanc, point de fusion 125-128  G. 



  EXEMPLE XVII.- Citrate diacide d'éther bêta-d:iméthv1aminoéthvl 2-(2'-t>:vriclylméth.vl) --ohényllaue. 
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  En suivant le procédé de l'exemple   13',   et en utilisant 92,5 gr. 
 EMI8.3 
 d3o-(2-pyridylméthyl)-phénol au lieu d'o-benzyl-p-chlorphénol et 150 ml au lieu de 500 ml. d'eau avec l'acide citrique, on obtient le citrate diacide ci-dessus; point de fusion 149-150 C avec dégagement   -de   gaz. 
 EMI8.4 
 EXEMPLE XVIII.- Malate acide d'éther 2i'-bromobenzl)-phényl bêta-diméth:vl- aminoéthvuaue 
 EMI8.5 
 
En suivant le procédé de l'exemple 13 et en utilisant 0,5mole de   o-(4'-bromobenzyl)-phénol   au lieu   d'o-benzyl-p-chlorphénol,   et 0,75 môle d'acide malique dissous dans un poids égal d'eau au lieu de l'acide citrique aqueux, on obtient le malate acide représenté à la formule, sous forme de corps solide cristallin. 
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  EXEMPLE XIX.- Citrate diacide d'éther bêta-diéthvlaminoéthyl 2-(4,1-iso-pro benzyl ) -phenylique. 
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  En suivant le procédé de l'exemple 13, et en utilisant de l'o- 
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 (4'-isopropylbenzyl)-phénol au lieu d'o-benzyl-p-chlorphênol et 0,5 mole de chlorhydrate de chlorure de bêta-diéthylaminoéthyle au lieu de chlorhydrate de chlorure de bêta d3métb.amc éthyle, on obtient le citrate diacide cidessus sous forme de corps solide cristallin. 



  EXEMPLE Xxe- :Maléate acide d'éther bêta-diméthYlaminoéthYl 2-(4--méthoiryb zyl)phénylique. 

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   En suivant le procédé de l'exemple 13 et en utilisant de l'o-   (4'-méthoxybenzyl)-phénol   au lieu   d'o-benzyl-p-chlorphénol,   et 90 gr. d'a- cide maléique dissous dans 100 ml d'eau, on obtient le maléate acide repré- senté sous forme de solide cristallin. 
 EMI9.2 
 



  EXEMPLE XXI.- Citrate diacide d'éther béta dim.éthlam.n.aéthl 2-(3'-thén:vl)- ]2hén-vlioue. 
 EMI9.3 
 



  On procède de la manière décrite dans l'exemple 13, en utili- 
 EMI9.4 
 sant de l'om(3'thényl)mphénol qu'on peut préparer en faisant réagir du bromure de   3-thényl   avec du phénoxyde de sodium en suspension dans le toluè- ne, au lieu   d'o-benzyl-p-chlorphénol;   on obtient le citrate diacide repré- senté, qui fond à   136-137 C   après recristallisation à partir de méthanol-é-   thero   
 EMI9.5 
 EXEMPLE XXIIo- Citrate diacide d'éther 2-benzYlphényl bêta-d:iméthylaminoémâa3:--CLU-e. 



   On ajoute 400 ml. de   dichlorure   d'éthylène et 12 gr de pail- lettes d'hydroxyde de sodium au filtrat de toluène contenant principalement 
 EMI9.6 
 de 1 :Jo-benzy1.phéno:xyde de sodium et une quantité appréciable de p-benzyl- phénoxyde de sodium, préparé par le procédé de l'exemple I. On chauffe le mé- lange de réaction remué sous reflux pendant une   nuit.   On sépare alors le solvant et l'excès de dichlorure d'éthyléne par distillation sous pression réduite..

   On dissout le résidu dans 700 ml de toluène, on place la solution dans   une 'bombe,   on la refroidit à 10 C et on fait passer de la   diméthylami-   ne gazeuse dans la solution jusqu'à addition d'environ 68 gr On chauffe la bombe fermée pendant sept heures à   150 C,   puis on la refroidit, on l'ou- vre et on lave complètement le contenu à l'eau pour séparer la   diméthylamine   et son chlorhydrate. On traite alors la solution remuée dans le toluène par une solution aqueuse à 25% d'acide citrique jusqu'à ce que la précipitation soit complète.

   On recueille le citrate diacide par filtration sous vide et on le recristallise à partir d'eau, ce qui élimine de façon effective   l'iso-   mère para plus soluble pour produire du citrate diacide d'éther   2-benzylphé-   nyl   bêta-diméthylaminaéthylique;   point de fusion 139-140 C. 
 EMI9.7 
 



  EXEMPLE XXIIIo- Citrate diacide d'éther 4-cbIo1"-2-benzYlphényl '6êta d.méth.yl: amino-éthyliaue. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 



   On ajoute en une fois 46 gr. (1,15 môle) d'hydroxyde de   sodium   en flocons à une solution bien remuée de 218 gr (1,0 mole) de   4-chlor-2-   benzylphénol dans 750 ml de toluène. On reflue le mélange jusqu'à ce que de l'eau ne puisse plus en être séparée au moyen d'un clapet de Dean-Stark. Il faut environ   1,75   heure. On ajoute une solution de 60 gr. (1,5 môle) d'hy- droxyde de sodium dans 60 ml d'eau à une suspension refroidie de 173 gr. 



  (1,2 môle) de chlorhydrate de chlorure de bêta-diméthylaminoéthyle dans 200 ml de toluène.   Aprês   avoir remué pendant environ dix minutes, la totalité du sel s'est décomposée et on décante la solution de toluène. On extrait la boue aqueuse restante de façon semblable au moyen de cinq portions de 80 ml. de toluène frais. On combine les décantais de toluène et on les sèche sur du carbonate de potassium anhydre pendant deux heures. On sépare alors le carbonate de potassium par filtration. On arrête le chauffage de la so- lution du   4-chlor-2-benzylphénoxyde   de   sodium,   on remplace le clapet de Dean- Stark par un condenseur à reflux ordinaire, et on y ajoute la solution dans le toluène du chlorure de bêta-diméthylaminoéthyle, en un courant lent.

   A- près l'addition, on recommence à chauffer, on remue le mélange de réaction et on le reflue jusqu'au lendemain. 



   On arrête le chauffage, et on ajoute avec précaution une solu- tion de 240 gr. (1,25 mole) d'acide citrique anhydre dans un litre d'eau. 



  Après mélange   intime,   on obtient deux couches limpides. On transfère la solution chaude dans un entonnoir de séparation et on sépare la couche aqueu- se aussi rapidement -que possible. La cristallisation commence presqu'immé-   diatement.   On refroidit la solution et on recueille le produit brut par fil- tration. La recristallisation à partir de méthanol donne 320 gr. de citra- te diacide d'éther   4-chlor-2-benzylphényl   bêta-diméthylaminoéthylique; point de fusion 141,5-143,5 C. 
 EMI10.2 
 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> calcizlé <SEP> pour <SEP> C23H28O8NCl <SEP> Trouvé
<tb> 
<tb> C <SEP> 57,3 <SEP> 57,5
<tb> 
<tb> H <SEP> 5,9 <SEP> 5,8
<tb> 
 EXEMPLE XXIV.- Citrate diacide d'éther 2-benzylphznyl bêta-diméthylaminoé- thylique. 
 EMI10.3 
 



   On ajoute 46 gr. (1,15 môle) d'hydroxyde de sodium en flocons à une solution bien remuée de 184 gro (1 mole) d'un mélange en quantités approximativement égales de   2-benzylphénol   et 4-benzylphénol dans 650 ml. de toluène. On fait bouillir le mélange sous reflux jusqu'à ce qu'on ait séparé 18 ml d'eau au moyen d'un clapet de Dean-Stark. Environ deux heures 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 sont nécessaires pour séparer complètement l'eau. Si on le désire, on peut séparer l'eau par distillation azéotropique avec le toluène, pourvu que le toluène ainsi perdu soit remplacé. On filtre le mélange à travers un enton- noir de verre fritté de porosité grossière, pendant qu'il est encore chaud, pour séparer le 4-benzylphénoxyde de sodium insoluble.

   L'acidification du 4-benéylphénoxyde de sodium donne du 4-benéylphénol, qu'on peut récupérer comme sous-produit. 



   On refroidit une suspension de 86,5   gr.   (0,6 mole) de chlor- hydrate de chlorure de bêta-diméthylaminoéthyle dans 100 ml de toluène dans   un   vase et on ajoute en   une   fois une solution de 30   gr.   (0,75 môle) d'hy- droxyde de sodium dans 30 ml d'eau. On remue le mélange jusqu'à ce que la totalité du sel. soit décomposée pour former une pâte homogène au fond du   vaseo-   On sépare la solution de toluène du chlorure'basique par décantation. 



  On extrait la pâte aqueuse par décantation au moyen de 40 cinq portions de 40 ml de toluène. On sèche les extraits combinés sur du carbonate de po- tassium anhydre pendant au moins deux heures. 



   On place la solution brun foncé de 2-benzylphénoxyde de sodium dans le toluène dans un flacon à trois becs muni d'un agitateur mécanique et d'un condenseur à reflux. On filtre la solution de chlorure de   beta-di-   méthylaminoéthyle dans le toluène et on'l'ajoute en une fois au flacon. On laisse refluer le mélange remué jusqu'au lendemain. On ajoute au mélange de réaction remué une solution de 135 gr. (0,7 môle) d'acide citrique anhy- dre dans   350   ml.d'eau.. De la chaleur se dégage et le citrate diacide   commen-   ce à se précipiter après peu de temps. On refroidit le mélange et on recueil- le le sel brut par filtration. On peut le faire recristalliser à partir d'eau on de méthanol.

   Une recristallisation à partir d'eau donne 158 gr. de citra- te diacide d'éther 2-benzylphényl bêta-diméthylaminoéthylique. Point de fu- sion 138,5-139,5 C. 
 EMI11.1 
 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

  1. 1) Procédé de préparation d'une classe de composés ayant la formule générale : EMI11.2 où R1 et R3 représentent chacun un élément de la classe qui consiste en hy- drogène, alkyle inférieur, halogène et alkoxy, R2 est un élément de la clas- se qui consiste en hydrogène et méthyle, Z est un élément de la classe qui consiste en radicaux divalents dérivés de benzène, thiophène, furane et py- ridine B est un élément de la classe qui consiste en groupes dialkylamino, 1-pyrrolidyle 1-pipéridyle et 4-morpholinyle., et A est un acide polycarbo- xylique choisi dans le groupe qui consiste en acides citrique, malique, tar- trique, succinique, maléique et fumarique,
    caractérisé en ce qu'on dissout un aralkylphénol dans un solvant organique non-aqueux inerte., on prépare les 2-aralkylphénoxydes de métal alcalin correspondants, on chauffe ces der- niers avec un chlorhydrate de chlorure de bêta-disubstitué-aminoéthyle en présence d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin jusqu'à ce que la formation de cet éther basique phénolique soit substantiellement complète, on ajoute un acide polycarboxylique et de l'eau au mélange pour précipiter <Desc/Clms Page number 12> le sel correspondant de l'éther basique et dissoudre les impuretés, et on EMI12.1 recristallise l'acide polyaarbozylflque et le sel acide à partir d'un sol- vant hydroxyle.
    2) Procédé de préparation d'une classe de composés ayant la formule générale : EMI12.2 où. R2 est un élément de la classe qui consiste en hydrogène, et méthyle; R3 est un élément de la classe qui consiste en hydrogène, alkyle inférieur, halogène et alkoxy, Z est un élément de la classe qui consiste en radicaux bivalents dérivés de benzène, thiophène, furane,, et pyridine, B est un élé- EMI12.3 ment de la classe qui consiste en groupes dj2lkylamino,, 1 pzpérid3l, 1-pyr- rolidyle et 4-morpholiDyle, et A est un acide polycarboxylique choisi dans le groupe qui consiste en acides citrique, malique, tartrique, succinique, maléique et fumarique,
    caractérise en ce qu'on dissout un mélange des iso- mères ortho et para d'un aralkylphénol dans un solvant organique non-aqueux EMI12.4 inerte., on transforme les isomères en aralkylphénozydes de métal alcalin correspondant, on sépare le sel de métal alcalin relativement insoluble du para-ara.ll;
    ylphénol, .on chauffe la solution contenant le sel de métal a3.ca- lin de 1"ortho-aralkylphénol avec un chlorhydrate de chlorure de bêta-di- substitué-oaUboéthyle en présence d'un hydroxyde ou carbonate de métal alca- lin jusqu'à ce que la formation de l'éther phénolique basique soit essentiel- lement complète, on ajoute un acide polycarboxylique et de l'eau au mélange pour précipiter le sel correspondant des éthers basiques et dissoudre les impuretés et on sépare toute quantité restante de l'isomère para par re- cristallisation du produit à partir d'un solvant hydroxylé.
    3) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la matière de départ est un ortho aralkylphénol.
    4) Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que EMI12.5 la matière de départ est un mélange d'ortho et de para benzyl phénol.
    5) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la matière de départ est un mélange d'ortho et para-(2-thényl)-phénol.
    6) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que EMI12.6 la matière de départ est un ortho benzyl para-chlorphénole 7) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le chlorhydrate de chlorure de beta-disubstitué aminoéthyle est du chlor- EMI12.7 hydrate de chlorure de bêta-dimétbylam.inoéthyle" 8) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de métal 'alcalin est le sel de sodium.
    9) Procédé suivant l'une quelconque des revendications précé- EMI12.8 dentes, caractérisé en ce que l'acide polycarboxylique est l'acide citrique.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2555573A1 (fr) * 1983-11-29 1985-05-31 Irceba Derives de b-(2-(halogenobenzyl)-phenoxy)-ethylamine, procede de preparation et utilisation en therapeutique

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FR2555573A1 (fr) * 1983-11-29 1985-05-31 Irceba Derives de b-(2-(halogenobenzyl)-phenoxy)-ethylamine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
EP0146450A2 (fr) * 1983-11-29 1985-06-26 INSTITUT DE RECHERCHES CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES APPLIQUEES (I.R.C.E.B.A.) Société à responsabilité limitée dite: Dérivés de beta-[2-(Halogénobenzyl-)-phénoxy] -éthylamine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique.
EP0146450A3 (en) * 1983-11-29 1985-07-24 Institut De Recherches Chimiques Et Biologiques Appliquees (I.R.C.E.B.A.) Societe A Responsabilite Limitee Dite: Derivatives of beta-û2-halogenobenzyl)-phenoxy¨ ethyl amine, process for their preparation and their therapeutical use
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