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La présente invention a pour objet la préparation de di-sulfonylurées de formule générale
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#/Rl\ CH3-;)-S02 - NH - /l' S02-{ -C 3 ¯¯.¯.¯ -2 - - 00-N N-.CO - l 2±-0iI P2 (1) (2) (2') (l') où R1 représente un radical cycloalcoylène ou un radical alipha- tique éventuellement interrompu par 0, S ou -S-S-, R2 représen- tant un radical aliphatique ou deux atomes d'hydrogène ramifiés aux atomes d'azote (2) et (2').
Appliquées par voie buccale, les nouvelles di-sulfonyl- urées'réduisent'fortement et pendant longtemps la teneur en sucre du sang. Comparativement à la N-sulfanilyl-N'-butylurée connue, ces nouvelles urées présentent l'avantage d'exercer une
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action plus forte et de plus longue durée.
On peut préparer les nouveaux produits de façon connue en faisant réagir un compose de formule
R1
Y Y II
R2 avec 2 moles d'un composé de formule
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cg % sa2- x III Dans ces deux formules, X et Y représentent des radicaux réac- tionnels, aptes à la formation de ponts d'urée, R1 et R2 ayant la signification déjà définie ci-dessus.
Suivant le procédé de la présente invention, on peut, par exemple, faire réagir un isocyanate de formule (III) (X = N-00) avec une diamine de formule (II) (Y = NH2). Dans ce cas, on tra- vaille, de préférence, dans un solvant inerte, par exemple dans du benzène, de l'acétone, etc., et en présence de fixateurs de protons, comme par exemple les lessives d'alcalis ou les amines tertiaires.
Suivant ce procédé, on peut, par exemple, faire réagir le sulfonyl-isocyanate de p-toluène avec de l'éthylène-diamine, de la triméthylène-diamine, du l,4-diamino-butane, du 1,4-diamino- butène, du 2,3-diamino-pentane, du 1,6-diamino-hexane, de l'é-
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ther tJ, w' ':d1aminO-diéthylique, du disulfure &0 e J Ldiamîno- diéthylique, du sulfure , -diaminodiéthylique, de la nipérazine, des pipérazines 0-alcoylées, du 1,°-diamino-cyclohe-..ane, du 1,3-diamino-cyclohexane, etc.
Au lieu du p-tosyl-isocyanate, on peut également utiliser un halogénure d'acide p-tosyl-carbamique constitué d'une manière correspondante (III, X = ITH-CO-Hal.), un ester d'acide p-tsyl- carbamique (III, X = NH-COOR), la p-tosylurée (X = NH-CO-NH2).
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une p-tosyl-acylurée (X = I1H-00-Fi-Ac) ou la p-tosyl-nitror?'
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(X=NH-CO-NH-NO2).
Inversement, on peut également faire réagir une sulfonamide de p-tolune de formule (III) (X = NH2) avec un diisocyanate de formule (II) (Y = N-CO; R1 =H, H). Au lieu d'un diisocyanate de formule (II), on peut également utiliser des composés ou des produits pouvant former ce diisocyanate d'une manière intermé- diaire ou réagissant dans le même sens que le diisocyanate.
,On peut, par exemple, faire réagir de l'urée constituée d'une manière correspondante, de l'acylurée, de la nitro-urée, l'ester d'acide di-carbamique, l'azothydrure d'acide di-carboxylique ou la N-halogénamide d'acide di-carboxylique avec la sulfonamide de p-toluène de formule (III).
De même, on peut, par exemple, faire réagir un p-tosyl- halogénure de formule (III) (X = Hal.) avec des éthers a.lcoylés de di-isourée de formule (II), en présence de fixateurs de pro- tons, en soumettant ensuite les éthers de di-p-.tosyl-isourée obtenus, à la séparation hydrolytique. Au lieu de l'halogénure p-tosylique de formule (III), on peut également faire réagir les halogénures sulfényliques correspondants avec les di-urées de formule (II), soit directement ou en passant par les éthers alcoylés d'isourée. Ensuite, on oxyde les di-sulfénylurées obte- nues en di-sulfonyl-urées.
Pour préparer des composés de formule générale (I), où
R1 représente le radical -alcoylène-S-S-alcoylène-, on peut éga- lement préparer, suivant les méthodes décrites ci-dessus, une sulfonylurée de formule
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CH3 t -S02 - NH - CO - NH - Alcoyle - SH (IV) et transformer celle-ci, au moyen d'un agent d'oxydation appro- prié, en urée de disulfure. Les agents d'oxydation appropriés sont, par exemple, le chlorure ferrique ou l'iode en solution
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alcaline.
Pour préparer des urées de formule (I), où R1 représente le radical -CH2-CH2-S-Alcoyle,- on peut également faire réagir une N-tosyl-N'-thiol-alcoyl-urée de formule (IV) avec la N-tosyl-carbaminylaziridine, pouvant être facilement obtenue à partir de N-tosylisocyanate et d'éthylène-imine, en absence ou en présence de solvant inerte ou de diluant, de préférence en chauffant légèrement.
Exemple 1.
On dissout 52 gr. d'éther 2,2'-diamino-diéthylique dans 1. 000 cm3 de dioxane et l'on ajoute goutte à goutte à la solu- tion, 200 gr. de p-tosylisocyanate dans 500 cm3 de dioxane.
Apres avoir ralenti la réaction, on chauffe encore pendant 1 heu- re au bain-marie. Ensuite, on sépare le'dioxane par distillation et l'on absorbe le résidu dans une solution de bicarbonate de sodium 2 n. On sépare, par filtration, du produit moins dissous et l'on acidifie le produit de filtration avec de l'acide acéti- que. De la sorte, on obtient l'éther di-2,2'-(p-tosylcarbaminoyl) -diéthylique de formule
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(-< '>-S02- NH - CO - NH - CH2 - OH2 2 -0 sous forme de poudre amorphe, ayant un point de ramollissement d'environ 100 C La nouvelle urée se dissout facilement dans le chloroforme, l'éthanol et l'acétone ; se dissout peu dans l'éther et l'éther de pétrole.
Exemple 2.
On mélange, par portions, 50 gr. de 1,3-diamino-propane dans 500 cm3 de benzène, avec 276 gr. de p-tolyl-sulfonyl-iso- cyanate dans 1.500 cm3 de benzène. Après avoir laissé reposer pendant quelques heures, on chauffe encore, pendant une courte période jusqu'à ébullition. 'Ensuite, on dilue avec de l'éther de
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pétrole et l'on sépare les cristaux précipités par essorage.
Après recristallisation dans du méthanol dilué, on obtient l'urée de formule
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(CH3-{( J-802 - NJ! - CO - -NE- CH2) ¯ CH2 sous forme de cristaux incolores, dont le point de fusion est de 196-197 C. Cette urée se dissout facilement dans une solution de bicarbonate de sodium et dans le méthanol ; se dissout peu dans le chloroforme et le toluène.
Exemple 3.
De la même manière que celle décrite à l'exemple précédent, on obtient, à partir de 35 gr. de 1,2-éthylène-diamine et 276 gr., de p-tosyl-isocyanate, l'urée de formule
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QH3 - -SOZ - NH - 00 -NH - CH 2 "===" dont le point de fusion est de 202-203 C 'Exemple 4..
On dissout 10 gr. de cystamine dans 50 cm3 de dioxane.
A cette solution, on ajoute goutte à goutte, une solution de 27,6 gr. de p-tosyl-isocyanate dans 200 cm3 de dioxane. Après avoir ralenti la réaction, on chauffe pendant une courte période à 80 C et l'on ajoute ensuite 600 cm3 d'eau. En prolongeant le; repos, une masse incolore se sépare par cristallisation. Cette masse est séparée par essorage et recristallisée dans un mélange ! d'eau et de dioxane. On obtient l'urée de formule
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(CH3-< }SOZ - NH - CO - lm - cHz - CHZ - S z \====/ formant des cristaux incolores, fondant à 193-194 C Cette ures se dissout dans la plupart des solvants organiques et elle se'
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dissout à peine à la chaleur.
Exemple 5.
D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on peut faire réagir 2 moles de p-tosyl-isocyanate avec 1 mole de pipérazine dans du dioxane. On obtient l'urée de formule
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CH2 - CH2 CH % 02 - NH - CO - N. N-CO-NFI-S0 CH3 CH2 - CH2 Cette urée se dissout facilement dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et elle a un point de fusion de 260-263 0. exemple 6.
En faisant réagir du p-tosyl-isocyanate avec du 1,4- diaminobutane dans du benzène en présence de triéthylamine, on obtient la di-sulfonyl-urée correspondante de formule
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( H3-< . S02 - NI' - 00 - NH - CH2 - CH P-)2 .. - 2 dont le point de fusion est de 160-163 C.
Exemple
En faisant réagir 2 moles de p-tosyl-isocyanate avec 1 mole de 1,6-diaminohexane dans du dioxane, on -obtient la diurée très active de formule
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(c1I;-{ }-S02 - NH - C4 - NH - O - OH2 - OH2 Celle-ci est insoluble dans l'eau, l'éther et l'éther de pétrole elle se dissout peu dans l'éthanol et facilement dans l'acétone.
Son point de fusion est de 186 C.
Exemple 8.
La di-urée décrite à l'exemple 7 peut également être obtc- nue à partir de 2 moles de sulfonamide de p-toluène et de 1 mcle de diisocyanate de 1,6-hexaniéthylène dans de l'acétone, en pré.
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semce d'une lessive de soude. On peut également l'obtenir en chauffant, dans de l'acide acétique glacial,'de la sulfonyl-urée de p-toluène avec du 1,6-diamino-hexane, dans le rapport molécu- laire de 2:1,5.
Exemple 9.
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In faisant réagir 1 mole de 1,°-diaraino-cyclohexane avec 2 moles de p-tosyl-isocyanate dans du dioxane, on obtient l'urée de formule
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CH3-=S02-NH-aO-NH-NH-aO1Tff-S02-<t CH3 Celle-ci se cristallise, dans du méthanol dilué, sous forme de cristaux incolores, fondant sans netteté à 180-1900C. Elle se dissout assez facilement dans le méthanol et l'acétone ; elleest peu soluble dans l'eau et l'éther.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to the preparation of di-sulfonylureas of general formula
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# / Rl \ CH3 -;) - S02 - NH - / l 'S02- {-C 3 ¯¯.¯.¯ -2 - - 00-N N-.CO - l 2 ± -0iI P2 (1) ( 2) (2 ') (l') where R1 represents a cycloalkylene radical or an aliphatic radical optionally interrupted by 0, S or -SS-, R2 representing an aliphatic radical or two hydrogen atoms branched to atoms d 'nitrogen (2) and (2').
When applied orally, the new disulfonyl ureas greatly reduce the sugar content in the blood for a long time. Compared to the known N-sulfanilyl-N'-butylurea, these new ureas have the advantage of exerting a
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stronger and longer lasting action.
The new products can be prepared in a known manner by reacting a compound of formula
R1
Y Y II
R2 with 2 moles of a compound of formula
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cg% sa2- x III In these two formulas, X and Y represent reaction radicals, capable of forming urea bridges, R1 and R2 having the meaning already defined above.
According to the process of the present invention, it is possible, for example, to react an isocyanate of formula (III) (X = N-00) with a diamine of formula (II) (Y = NH2). In this case, the work is preferably carried out in an inert solvent, for example in benzene, acetone, etc., and in the presence of proton scavengers, such as for example alkali lye or amines. tertiary.
According to this process, for example, p-toluene sulfonylisocyanate can be reacted with ethylenediamine, trimethylenediamine, 1,4-diaminobutane, 1,4-diamino- butene, 2,3-diamino-pentane, 1,6-diamino-hexane, e-
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ther tJ, w '': d1aminO-diethyl, disulphide & 0 e J Ldiaminodiethyl, sulphide, -diaminodiethyl, niperazine, 0-alkylated piperazines, 1, ° -diamino-cyclohe - .. ane, du 1,3-diamino-cyclohexane, etc.
Instead of p-tosyl-isocyanate, it is also possible to use a p-tosyl-carbamic acid halide consisting correspondingly (III, X = ITH-CO-Hal.), An ester of p-tsyl acid. - carbamic (III, X = NH-COOR), p-tosylurea (X = NH-CO-NH2).
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a p-tosyl-acylurea (X = I1H-00-Fi-Ac) or p-tosyl-nitror? '
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(X = NH-CO-NH-NO2).
Conversely, it is also possible to react a p-tolune sulfonamide of formula (III) (X = NH2) with a diisocyanate of formula (II) (Y = N-CO; R1 = H, H). Instead of a diisocyanate of formula (II), it is also possible to use compounds or products which can form this diisocyanate in an intermediate manner or which react in the same direction as the diisocyanate.
For example, urea correspondingly constituted by acylurea, nitro-urea, dicarbamic acid ester, dicarboxylic acid azothhydride can be reacted. or the dicarboxylic acid N-halogenamide with the p-toluene sulfonamide of formula (III).
Likewise, it is possible, for example, to react a p-tosylhalide of formula (III) (X = Hal.) With a.lcoyl ethers of di-isourea of formula (II), in the presence of pro-fixatives. - tons, by then subjecting the ethers of di-p-.tosyl-isourea obtained, to hydrolytic separation. Instead of the p-tosylic halide of formula (III), it is also possible to react the corresponding sulfenylic halides with the di-ureas of formula (II), either directly or by passing through the alkyl ethers of isourea. The resulting disulfenylureas are then oxidized to disulfonyl ureas.
To prepare compounds of general formula (I), where
R1 represents the -alkylene-S-S-alkylene- radical, it is also possible to prepare, according to the methods described above, a sulfonylurea of formula
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CH3 t -SO2 - NH - CO - NH - Alkoyl - SH (IV) and convert this, by means of a suitable oxidizing agent, into disulfide urea. Suitable oxidizing agents are, for example, ferric chloride or iodine in solution
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alkaline.
To prepare ureas of formula (I), where R1 represents the radical -CH2-CH2-S-Alkyl, - it is also possible to react an N-tosyl-N'-thiol-alkyl-urea of formula (IV) with the N-tosyl-carbaminylaziridine, readily obtainable from N-tosylisocyanate and ethylene-imine, in the absence or presence of inert solvent or diluent, preferably with slight heating.
Example 1.
52 gr are dissolved. 2,2'-diamino-diethyl ether in 1,000 cm3 of dioxane and to the solution is added dropwise, 200 gr. of p-tosylisocyanate in 500 cm3 of dioxane.
After having slowed down the reaction, the mixture is heated for another hour in a water bath. Next, the dioxane is distilled off and the residue is taken up in 2 n sodium bicarbonate solution. Less dissolved product is filtered off and the filtered product is acidified with acetic acid. In this way, the di-2,2 '- (p-tosylcarbaminoyl) -diethyl ether of the formula
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(- <'> -S02- NH - CO - NH - CH2 - OH2 2 -0 as an amorphous powder, having a softening point of about 100 C. The new urea dissolves easily in chloroform, ethanol and acetone; dissolves little in ether and petroleum ether.
Example 2.
We mix, in portions, 50 gr. of 1,3-diamino-propane in 500 cm3 of benzene, with 276 gr. of p-tolyl-sulfonyl-isocyanate in 1,500 cm3 of benzene. After leaving to stand for a few hours, heat again, for a short time until boiling. 'Then dilute with ether
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oil and the precipitated crystals are separated by suction.
After recrystallization from dilute methanol, the urea of formula is obtained
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(CH3 - {(J-802 - NJ! - CO - -NE- CH2) ¯ CH2 in the form of colorless crystals, with a melting point of 196-197 C. This urea dissolves easily in a solution of bicarbonate of sodium and in methanol; dissolves poorly in chloroform and toluene.
Example 3.
In the same way as that described in the previous example, one obtains, from 35 gr. of 1,2-ethylene-diamine and 276 gr., of p-tosyl-isocyanate, the urea of formula
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QH3 - -SOZ - NH - 00 -NH - CH 2 "===" whose melting point is 202-203 C 'Example 4 ..
10 g are dissolved. of cystamine in 50 cm3 of dioxane.
To this solution, a solution of 27.6 gr is added dropwise. of p-tosyl-isocyanate in 200 cm3 of dioxane. After slowing down the reaction, the mixture is heated for a short time at 80 ° C. and then 600 cm3 of water are added. By extending the; rest, a colorless mass separates by crystallization. This mass is separated by suction and recrystallized from a mixture! water and dioxane. We obtain the urea of formula
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(CH3- <} SOZ - NH - CO - lm - cHz - CHZ - S z \ ==== / forming colorless crystals, melting at 193-194 C This ures dissolves in most organic solvents and it dissolves
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hardly dissolves in heat.
Example 5.
In a manner analogous to that described in Example 1, 2 moles of p-tosyl-isocyanate can be reacted with 1 mole of piperazine in dioxane. We obtain the urea of formula
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CH2 - CH2 CH% 02 - NH - CO - N. N-CO-NFI-S0 CH3 CH2 - CH2 This urea dissolves easily in aqueous sodium bicarbonate solution and has a melting point of 260-263 0. example 6.
By reacting p-tosyl-isocyanate with 1,4-diaminobutane in benzene in the presence of triethylamine, the corresponding di-sulfonyl urea of formula is obtained
EMI6.2
(H3- <. S02 - NI '- 00 - NH - CH2 - CH P-) 2 .. - 2 whose melting point is 160-163 C.
Example
By reacting 2 moles of p-tosyl-isocyanate with 1 mole of 1,6-diaminohexane in dioxane, the very active diurea of formula is obtained.
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(c1I; - {} -S02 - NH - C4 - NH - O - OH2 - OH2 This is insoluble in water, ether and petroleum ether, it dissolves little in ethanol and easily in acetone.
Its melting point is 186 C.
Example 8.
The di-urea described in Example 7 can also be obtained from 2 moles of p-toluene sulfonamide and 1 mcle of 1,6-hexaniethylene diisocyanate in acetone, in pre.
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seed of a lye of soda. It can also be obtained by heating, in glacial acetic acid, p-toluene sulfonyl urea with 1,6-diamino-hexane, in the molecular ratio of 2: 1.5.
Example 9.
EMI7.1
By reacting 1 mole of 1, ° -diaraino-cyclohexane with 2 moles of p-tosyl-isocyanate in dioxane, the urea of formula is obtained
EMI7.2
CH3- = S02-NH-aO-NH-NH-aO1Tff-S02- <t CH3 This crystallizes in dilute methanol, in the form of colorless crystals, melting without sharpness at 180-1900C. It dissolves quite easily in methanol and acetone; it is sparingly soluble in water and ether.
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.