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La présente invention, concerne de nouveaux dérivés de l'indole de formule générale :
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dans laquelle A représente une liaison simple ou un radical 1TH Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyl.
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Selon l'invention les nouveaux composés peuvent êtrezcbtenus par action de l'ammoniac, d'une hydrazine, ou de la mono- ou de la vdiméthyl- amine sur un dérivé convenable de l'acide (éthyl-3-indolyl-2) carboxyliqueo On peut utiliser par exemple le chlorure dqaoîde, 10azîdeg un ester ou du autres dérivés. La réaction est effectuée dans les conditions habituelles de transformation d'un dérivé d'acide carboxylique en l'amide ou hydrazide correspondante.
Les produits selon l'invention sont des anticonvulsivants et des dépresseurs médullaires particulièrement actifs; cette dernière proprié- té peut être mise en évidence en particulier par l'action antagoniste vis-
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à-vis de la .s1ryçhnine (cfopar exemple FoMo Berger-Pharmaoeutical Reviews, 19 274 (1949)=% Ils possèdent également à doses assez élevées des proprié- tés potentialisatrices de la narcoseo Ils sont utilisables comme agents sédatifs non hypnotiques, en particulier dans les états d'anxiété et de tension nerveuse. Ils peuvent également avoir un effet favorable dans le
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traitement dé 1"hypertension précisément en raison de leurs propriétés sédatives.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment 1 invention peut être miseen pratique; les points de fusion indi- qués ont été déterminés au banc Kofler.
EXEMPLE 1.-
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On chauffe à reflux pendant 3 heures 51 g d (éthyl3 indolyl-2) carboxylate d'éthyle et 120 cm3 d'hydrate d'hydrazine.On laisse refroidir, essore le solide, lave avec 4 fois 125 cm3 d'eau et sèche sous vide. On
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obtient 46,5 g d'hydrazide de l'acide (éthyl-3 indolyl-2) carboxylique fondant à 1830.
L (éthylm3 indolyl-2) carboxylate dOéthyle [PoFo == 124 est ob- tenu par action du chlorure de benzène diazonium sur une solution dans la potasse alcoolique de l'a-aoétyl valërianate d éthyle [BURTON Am. Chemo J., ¯3, 385 (188i)f EXEMPLE 2.-
On prépare une solution d'azide de l'acide (éthyl-3 indolyl-2)
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carboxylique dans 1 éther par action, sur 34 g d'hydrazide de 1 acide (éthyl33 indolyl-2) carboxylique (obtenue comme dans l'exemple 1) dans 750 cm de dioxane, de 12 g de nitrite de sodium dissous dans 150 cm.3 d'eau puis de 20 cm3 d'acide chlorhydrique normal, en maintenant la température vers +4 , suivie de dilution par 1500 cm3 d'eau et dissolution du solide dans 300 cm3 d'éther. Dans la solution obtenue, on verse sous agitation, en maintenant la température vers 0 ,
une solution de 150 g de diméthylamine dans 500 cm3 d'éther. On agite pendant une heure et laisse reposer pendant une nuit à la température de 0 .On agite la solution éthérée avec 300 cm
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de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, ajoute 300 cm3 de chloroforme et sépare la couche organique qu'on lave à 1 eau et sèche sur carbonate de potassium, On évapore le solvant, dissout le résidu dans 100 cm de benzène bouillant, ajoute 100 cm3 d'heptane normal chaud et lais- se cristalliser.On essore, lave à l'heptane et sèche sous vide. On obtient ainsi 22,5 g de diméthylamide de l'acide (éthyl-3 indolyl-2) carboxylique fondant à 154 .
EXEMPLE 3.-
En opérant comme à l'exemple 2, à partir de 12,2 g d'hydrzide de l'acide (éthyl-3 indolyl-2) carboxylique et de 50 g de monométhylamine, on obtient 8,5 g de monométhylamide de 1 acide (éthyl-3 indolyl-2) carbo- xylique fondant à 186 EXEMPLE 4.-
Dans une solution de 13,1 g de chlorure de thionyle dans 50 cm3 de toluène on ajoute, à température ordinaire, par petites portions,18,9 g d'acide (éthyl-3 indolyl-2) carboxyliqueo On poursuit l'agitation à 25 pendant 30 minutes puis chauffe lentement jusqu'à une température de 76 .
On obtient une solution limpide qu'on refroidit vers +5 o On y coule alors goutte à goutte, en maintenant la température à +5 par refroidissement, 27 g de diméthylamine liquide .On laisse reposer la nuit à la glacière.On essore le produit cristallisé, lave d'abord au toluène, puis abondamment à l'eau. On sèche et obtient ainsi 16 g d'(éthyl-3 indolyl-2) diméthyl- carboxamide fondant à 152 - 153 o Par évaporation des solutions toluéniques on obtient 4 g d'un deuxième jet fondant à 150 - 151 o Après recristallisa- tion dans le benzène on obtient 17 g de produit pur fondant à 154 .
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The present invention relates to novel indole derivatives of general formula:
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in which A represents a single bond or a 1TH radical R 1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen atoms or methyl radicals.
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According to the invention the new compounds can bezcbtenus by the action of ammonia, of a hydrazine, or of mono- or vdimethylamine on a suitable derivative of (ethyl-3-indolyl-2) carboxylic acid. One can use for example the chloride of aqaoide, 10azideg an ester or other derivatives. The reaction is carried out under the usual conditions for converting a carboxylic acid derivative into the corresponding amide or hydrazide.
The products according to the invention are particularly active anticonvulsants and medullary depressants; this last property can be demonstrated in particular by the antagonistic action against
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with respect to .s1ryçhnine (cfop for example FoMo Berger-Pharmaoeutical Reviews, 19 274 (1949) =% They also possess at fairly high doses potentiation properties of narcosis. They can be used as non-hypnotic sedative agents, in particular in states of anxiety and nervous tension.They can also have a favorable effect in the
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treatment of hypertension precisely because of their sedative properties.
The following examples, given without limitation, show how the invention can be put into practice; the indicated melting points were determined on the Kofler bench.
EXAMPLE 1.-
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51 g of ethyl (3-ethyl indolyl-2) carboxylate and 120 cm3 of hydrazine hydrate are heated at reflux for 3 hours. Allowed to cool, the solid is filtered off, washed with 4 times 125 cm3 of water and dried under vacuum. . We
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46.5 g of hydrazide of (3-ethylindolyl-2) carboxylic acid, melting at 1830, is obtained.
L (ethylm3 indolyl-2) ethyl carboxylate [PoFo == 124 is obtained by the action of benzene diazonium chloride on a solution in alcoholic potassium hydroxide of ethyl α-aoethyl valerianate [BURTON Am. Chemo J., ¯ 3, 385 (188i) f EXAMPLE 2.-
Preparing a solution of azide of the acid (3-ethyl indolyl-2)
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carboxylic acid in 1 ether by action, on 34 g of hydrazide of 1 (ethyl33-indolyl-2) carboxylic acid (obtained as in Example 1) in 750 cm 3 of dioxane, 12 g of sodium nitrite dissolved in 150 cm. 3 of water then 20 cm3 of normal hydrochloric acid, maintaining the temperature at around +4, followed by dilution with 1500 cm3 of water and dissolving the solid in 300 cm3 of ether. In the solution obtained, it is poured with stirring, while maintaining the temperature towards 0,
a solution of 150 g of dimethylamine in 500 cm3 of ether. The mixture is stirred for one hour and left to stand overnight at a temperature of 0. The ethereal solution is stirred with 300 cm.
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of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, add 300 cm3 of chloroform and separate the organic layer which is washed with 1 water and dried over potassium carbonate, the solvent is evaporated, the residue dissolved in 100 cm 3 of boiling benzene, added 100 cm3 of hot normal heptane and allowed to crystallize. It is filtered off, washed with heptane and dried under vacuum. In this way 22.5 g of (3-ethylindolyl-2) carboxylic acid dimethylamide, melting point 154, is obtained.
EXAMPLE 3.-
By operating as in Example 2, from 12.2 g of (3-ethylindolyl-2) carboxylic acid hydrzide and 50 g of monomethylamine, 8.5 g of monomethylamide of 1 acid are obtained. (3-ethyl indolyl-2) carboxylic acid, melting at 186 EXAMPLE 4.-
In a solution of 13.1 g of thionyl chloride in 50 cm3 of toluene is added, at room temperature, in small portions, 18.9 g of (3-ethylindolyl-2) carboxylic acid. Stirring is continued at 25 for 30 minutes then slowly heat up to a temperature of 76.
A clear solution is obtained which is cooled to +5 o. 27 g of liquid dimethylamine are then poured dropwise, while maintaining the temperature at +5 by cooling. Allowed to stand overnight in a cooler. The product is filtered off. crystallized, washed first with toluene, then copiously with water. One dries and thus obtains 16 g of (ethyl-3 indolyl-2) dimethylcarboxamide melting at 152 - 153 o By evaporation of the toluene solutions one obtains 4 g of a second jet melting at 150 - 151 o After recrystallization. in benzene, 17 g of pure product, melting point 154, are obtained.