Procédé de .préparation de nouveaux dérivés de l'indole La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'indole de formule générale
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dans laquelle A représente une liaison simple ou un radical - NH - , Rl et R2 sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle.
Selon le procédé de l'invention ces nouveaux composés peuvent être obtenus par action de l'am moniac, ou de l'hydrazine, ou de la mono- ou de la diméthyl-amine respectivement -hydrazine sur un dérivé de l'acide (éthyl-3 indolyl-2) carboxylique de formule
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L étant un reste qui s'élimine au cours de la réaction.
On peut utiliser par exemple le chlorure d'acide, l'azide, un ester ou d'autres dérivés. La réaction est effectuée dans les, conditions habituelles de trans formation d'un dérivé d'acide carboxylique en l'amide ou hydrazide correspondante.
Les produits obtenables par le procédé selon l'invention sont des anticonvulsivants et des dépres- seurs médullaires particulièrement actifs ; cette der nière propriété peut être mise en évidence en parti culier par l'action antagoniste vis-à-vis de la strych- nine [cf, par exemple F. M. Berger - Pharmaceutical Reviews, 1, 274 (1949].
Ils possèdent également à doses, assez élevées des propriétés potentialisatrices de la narcose. Ils sont utilisables comme agents séda tifs non hypnotiques, en particulier dans les états d'anxiété et de tension nerveuse. Ils peuvent égale ment avoir un effet favorable dans. le traitement de l'hypertension précisément en raison, de leurs pro priétés. sédatives.
Les exemples suivants montrent comment le pro cédé de l'invention peut être mis en pratique ; les points de fusion indiqués ont été déterminés au banc Kofler.
<I>Exemple 1</I> On chauffe à reflux, pendant 3 heures., 51 g d'(éthyl-3 indolyl-2) carboxylate d'éthyle et 120 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On laisse refroidir, essore le -solide, lave avec 4 fois 125 cure d'eau et sèche sous vide. On obtient 46,5 g d'hydrazide die l'acide (éthyl-3 indolyl-2) carboxylique fondant à 183o.
L'(éthyl-3 indolyl-2) carboxylate d'éthyle [P. F. = 124,1] est obtenu par action du chlorure de benzène diazonium sur une solution dans la potasse alcooli que de l'a-acétyl valérianate d'éthyle [Burton<B>Ara.</B> Chem. J. 3, 385 (1881)].
<I>Exemple 2</I> On prépare une solution d'azide <B>d</B>e l'acide (éthyl-3 indolyl-2) carboxylique dans l'éther par action, sur 34 g d"hydrazide de l'acide (éthyl-3 indolyl-2) carboxylique (obtenue comme dans l'exemple 1) dans 750 cm3 de dsoxane,
de 12 g de nitrite de sodium dissous dans 150 cm3 d'eau puis de 20 cm3 d'acide chlorhydrique normal, en main tenant la température vers +4o, suivie de dilution par 1500<I>ce</I> d'eau et dissolution du solide dans 300 cm3 d'éther. Dans la solution obtenue, on verse sous agitation, en maintenant la température vers 0o, une solution de 150g de diméthyl-amine dans 500 ce d'éther.
On agite pendant une heure et laisse reposer pendant une nuit à la température de 0 . On agite la solution éthérée avec 300 ce de solu tion aqueuse saturé-, de bicarbonate de sodium, ajoute 300 ce de chloroforme et sépare la couche orga nique qu'on lave à l'eau et sèche sur carbonate de potassium. On évapore le solvant, dissout le résidu dans<B>100</B> ce de benzène bouillant, ajoute 100 ce d'heptane normal chaud et laisse cristalliser. On essore, lave à l'heptane et sèche sous vide.
On obtient ainsi 22,5 g de diméthylamide de l'acide (éthyl-3 indolyl-2) carboxylique fondant à 154(l. <I>Exemple 3</I> En opérant comme à l'exemple 2, à partir de 12,2 g d'hydrazide de l'acide (éthyl-3 indolyl-2) car boxylique et de 50g de monométhylamine, on obtient 8,5 g de monométhylamide de l'acide (éthyl-3 indolyl-2) carboxylique fondant à 186,1. <I>Exemple 4</I> Dans une solution de 13,
1 g de chlorure de thionyle dans 50 cid de toluène, on ajoute, à tem pérature ordinaire, par petites portions, 18,9 g d'acide (éthyl-3 indolyl-2) carboxylique. On pour suit l'agitation à 250 pendant 30 minutes puis chauffe lentement jusqu'à une température de 760. On obtient une solution limpide qu'on refroidit vers +5 . On y coule alors goutte à goutte, en main tenant la température à +50 par refroidissement, 27g de diméthyl-amine liquide.
On laisse reposer la nuit à la glacière. On essore le produit cristallisé, lave d'abord au toluène, puis abondamment à l'eau. On sèche et obtient ainsi 16g d'(éthyl-3 indolyl-2) diméthylcarboxamidé fondant à 152-153. Par éva poration des solutions toluéniques on obtient 4 g d'un deuxième jet fondant à 150-151 .
Après recris- tallisation dans le benzène on obtient 17g de pro duit pur fondant à 154 . <I>Exemple 5</I> En opérant comme à l'exemple 3, en remplaçant la monométhylamine par 20g d'ammoniac, on obtient 5,6g d'amide de l'acide (éthyl-3 indolyl-2) carboxylique fondant à l34 , se solidifiant et fondant ensuite à 140 .
Process for the preparation of novel indole derivatives The present invention relates to a process for the preparation of novel indole derivatives of general formula
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in which A represents a single bond or a radical - NH -, R1 and R2 are the same or different and represent hydrogen atoms or methyl radicals.
According to the process of the invention, these new compounds can be obtained by the action of ammonia, or of hydrazine, or of mono- or of dimethyl-amine respectively -hydrazine on an acid derivative (ethyl -3 indolyl-2) carboxylic acid of formula
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L being a residue which is eliminated during the reaction.
For example, the acid chloride, azide, ester or other derivatives can be used. The reaction is carried out under the usual conditions for converting a carboxylic acid derivative into the corresponding amide or hydrazide.
The products obtainable by the process according to the invention are particularly active anticonvulsants and medullary depressants; this latter property can be demonstrated in particular by the antagonistic action against strychnine [cf., for example, F. M. Berger - Pharmaceutical Reviews, 1, 274 (1949].
They also have fairly high doses of potentiation properties of narcosis. They can be used as non-hypnotic sedative agents, in particular in states of anxiety and nervous tension. They can also have a favorable effect in. the treatment of hypertension precisely because of their properties. sedatives.
The following examples show how the process of the invention can be put into practice; the indicated melting points were determined on the Kofler bench.
<I> Example 1 </I> 51 g of ethyl (3-ethylindolyl-2) carboxylate and 120 cm3 of hydrazine hydrate are heated under reflux for 3 hours. Allowed to cool, the -solid is filtered off, washed with 4 times 125 water cure and dried under vacuum. 46.5 g of hydrazide die (3-ethylindolyl-2) carboxylic acid, melting at 183 °, are obtained.
Ethyl (3-ethyl indolyl-2) carboxylate [P. F. = 124.1] is obtained by the action of benzene diazonium chloride on an alcoholic potassium hydroxide solution of ethyl α-acetyl valerianate [Burton <B> Ara. </B> Chem. J. 3, 385 (1881)].
<I> Example 2 </I> A solution of azide <B> d </B> e (3-ethyl indolyl-2) carboxylic acid in ether is prepared by action, on 34 g of "hydrazide of (3-ethyl-2-indolyl) carboxylic acid (obtained as in Example 1) in 750 cm3 of dsoxane,
12 g of sodium nitrite dissolved in 150 cm3 of water then 20 cm3 of normal hydrochloric acid, keeping the temperature at around + 4o, followed by dilution with 1500 <I> cc </I> of water and dissolution of the solid in 300 cm3 of ether. A solution of 150 g of dimethyl-amine in 500 cc of ether is poured into the solution obtained with stirring, while maintaining the temperature at around 0 °.
Stirred for one hour and left to stand overnight at a temperature of 0. The ethereal solution is stirred with 300 cc of saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, 300 cc of chloroform is added and the organic layer is separated, which is washed with water and dried over potassium carbonate. The solvent is evaporated off, the residue dissolved in <B> 100 </B> cc of boiling benzene, added 100 cc of hot normal heptane and allowed to crystallize. It is filtered off, washed with heptane and dried under vacuum.
In this way 22.5 g of (3-ethylindolyl-2) carboxylic acid dimethylamide is obtained, melting at 154 (1. <I> Example 3 </I> By operating as in Example 2, from 12 , 2 g of (3-ethyl-indolyl-2) carboxylic acid hydrazide and 50 g of monomethylamine, 8.5 g of (3-ethyl-2-indolyl) carboxylic acid monomethylamide melting at 186 are obtained. , 1. <I> Example 4 </I> In a solution of 13,
1 g of thionyl chloride in 50 cid of toluene is added, at room temperature, in small portions, 18.9 g of (3-ethyl indolyl-2) carboxylic acid. Stirring is continued at 250 for 30 minutes and then slowly heated to a temperature of 760. A clear solution is obtained which is cooled to +5. Then poured drop by drop, while keeping the temperature at +50 by cooling, 27 g of liquid dimethyl-amine.
We let it rest overnight in the cooler. The crystallized product is filtered off, washed first with toluene and then with plenty of water. Dried and thus obtained 16 g of (3-ethylindolyl-2) dimethylcarboxamide, melting at 152-153. By evaporation of the toluene solutions, 4 g of a second jet melting at 150-151 are obtained.
After recrystallization from benzene, 17 g of pure product, melting point 154, are obtained. <I> Example 5 </I> By operating as in Example 3, replacing the monomethylamine with 20 g of ammonia, 5.6 g of melting (3-ethyl-indolyl-2) carboxylic acid amide is obtained at 134, solidifying and then melting at 140.