<Desc/Clms Page number 1>
Préparation de dérivés de biguanides.
La présente invention se rapporte à la préparation de dérivés de biguanides,et plus particulièrement à la préparation de dérivés de biguanides possédant des propriétés anti-malaria.
Suivant l'invention,on prépare des dérivés de biguanides possédant des propriétés anti-malaria, par un procédé qui comprend le traitement par des agents d'halogénation d'une substance répondant à la formule :
A - NH - C (:NX) - NE - C (:NY) - NRR' dans laquelle A représente un noyau benzénique pouvant à volonté porter un substituant halogène, un ou des substituants alkyliques inférieurs ou alkoxyliques inférieurs en position meta par rapport au groupement -NH-, dans laquelle X et Y représentent des radicaux
<Desc/Clms Page number 2>
hydrogène ou alkyliques inférieurs, mais pas deux radicaux alkyli- ques inférieurs en même temps, dans laquelle R représente un ra- dical alkylique inférieur, R' de l'hydrogène ou un radical alkyli- que inférieur,
et dans laquelle R et R' ensemble contiennent plus d'un - et moins de 8 - atomes de carbone.
Comme substances répondant à la dite formule, on peut
EMI2.1
utiliser par exemple le N 1 -phényl-N 5 -isopropylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate: 235-236 C), le N1¯phényl-N5-méthYl- Id5-isopropyl'b.guanïde (point de fusion du monochlorhydrate 212 C)fle N-phñyl-?15:N5-diéthylbiguanide (point de fusion lo0-lol C), le Nl-lli-cb1oroPhény1-N5-iSopropylbiguanide (point de fusion du mono- cii,lorhydrate 232 C), le Ni-m-cUorophényl-N5-n-propylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 194-195C), le Nl-m-Ch1oro- P1,16nyl-115-A-thylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 210-2110C), le N1--chlorophényl-rT5:N5-diéthylbiguan.de (point de fusion du monochlorhydrate 227 C), le N-3:
5-dichlorophényl-N- isopropylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 239-2.0 C), N1--br omophényl-N5-.sopropylb3.guanide (point de fusion du mono- chlorhydrate 225 C), le Nlm-bromophénY1-N2-n-proPY1biguanide (point de fusion du monochlorhydrate 194-195 C), le Ni-m-bromophényl-li5- cthylbiguanïde (point de fusion du monochlorhydrate 216-217 C), le N1-m-méthy1phényl-N5-isopropylbiguanide (point de fusion du mono- chlorhydrate 216 C.), le Nl-m-chloroPhényl-N2-méthYl-N5-isoproPY1- biguanide (point de fusion du monochlorhydrate 137-133 C) et le Nl-a-méthoxyphênyl-N5-.sopropylbï.guanïde (point de fusion du mono- chlorhydrate 212-213 C.).
Ces matières de base peuvent être obtenues, dans le cas où il n'y a pas de substituant en N2 ou N4, c'est-à-dire quand X et Y représentent tous deux de l'hydrogène, par exemple par le procédé décrit dans le brevet anglais No. 577843, c'est-à- dire en faisant réagir le groupement alkyle approprié ou la dial-
<Desc/Clms Page number 3>
kylamine appropriée avec une'aryldicyandiamide substituée de manière appropriée. Dans le cas où N2 ou N4 portent des substi- tuants alkyles, les matières de base peuvent être obtenues par exemple par le procédé décrit dans la demande de brevet anglais No. 533/46, c'est-à-dire en faisant réagir un composé amino approprié avec une guanyl-thiourée ou une S-alkylguanylisothiourée.
Les composés dans lesquels X et Y représentent tous deux de l'hy- drogène peuvent être obtenus par le même procédé.
De même, les produits du procédé de la présente inven- tion peuvent également être obtenus, dans le cas où X et Y repré- sentent tous deux de l'hydrogène, par le procédé décrit dans le brevet anglais No. 577843, ou,dans le cas où X ou Y représente un radical alkylique inférieur, par le procédé de la demande de brevet anglais No. 533/46. Par le présent procédé, on peut prépa- rer facilement des biguanides substitués ;¯en para, par un halogène, à partir de biguanides non substitués dans cette position. Le pro- cédé du brevet anglais No. 577843 nécessite comme matière de base une arylamine halogénée, souvent difficile à obtenir. Dans ce cas, il peut être plus facile de construire d'abord la molécule de biguanide, puis d'halogéner finalement, comme dans le procédé de la présente invention.
L'halogénation suivant le procédé de l'in- vention, des phénylbiguanides non-substitués ou substitués en méta donne lieu à une substitution en -para., et en une substitution faible, ou non existante, en position ortho. De plus les phényl- biguanides substitués par un ou des halogènes en position ortho sont relativement peu actifs comme substances anti-malaria. Dans certains cas, où il se forme simultanément une faible proportion du produit de substitution en ortho moins actif, il peut être difficile de séparer celui-ci du produit substitué en para, très actif.
Néanmoins, la présence d'une faible proportion d'une sub- stance inactive et inoffensive ne constitue -pas un inconvénient
<Desc/Clms Page number 4>
sérieux pour l'emploi du produit comme agent anti-malaria.
Il est surprenant que le procède d'halogénation sui- vant l'invention puisse être réalisé facilement, et conduise à un bon rendement du produit substitué en para par un halogène. En effet,le traitement à l'aide d'agents d'halogénation aurait pu causer une dégradation importante de la structuré des biguanides réagissant fortement.
On peut utiliser comme agents d'halogénation les halo- gènes eux-mêmes, comme par exemple le chlore ou le brome, ou d'autres agents d'halogénation, comme par exemple le monochlorure d'iode.
Le procédé peut, de manière convenable;, être effectué en milieu liquide, de préférence dans un milieu constituant un solvant pour les ingrédients. Comme milieu liquide convenable, on peut utiliser par exemple l'acide acétique, le nitrobenzène ou l'acide sulfurique concentré .
Les exemples qui suivent illustrent la présente inven- tion sans en limiter la portée ; parties sont exprimées en poids.
EXEMPLE 1. -
On dissout dans l'eau 2,56 parties de chlorhydrate
EMI4.1
de Nl-piiényl-?15-isopropylbiguanide, onrend la solution alcaline en y ajoutant de l'hydroxyde de sodium, et on l'extrait au benzène.
L'extrait est séché avec du carbonate de potassium anhydre, filtré
EMI4.2
et évaporé jusqu'à dessication. Le Nl¯phényl-N5-isopropylbiguanide ainsi obtenu, est dissous dans 10 parties diacide acétique glacial, et on fait passer du chlore gazeux dans la solution maintenue entre 0 et 10 C, jusqu'à absorption de 0,71 partie de chlore.
Le milieu réactionnel est alors laissé à la température ambiante pendant 1 heure, dilué avec 40 parties d'eau, clarifié au
<Desc/Clms Page number 5>
moyen de carbone décolorant et versé dans un excès d'une solution d'hydroxyde de sodium en milieu aqueux à 20%. Le solide qui pré- cipite est séparé et dissous dans 30 parties d'acide chlorhydrique à 7%. On rend la solution à peine alcaline au Jaune Brillant au moyen d'ammoniaque en solution aqueuse. Le solide qui se sépare est filtré, lavé à l'eau, séché et cristallisé à partir d'eau.
EMI5.1
On obtient ainsi le chlorhydrate de'Nl¯-chlorOPhénYl-N5-isoprPY1- biguanide,fondant à 236 C. En convertissant le chlorhydrate en sa base, on obtient l'acétate de Nl¯-chlor,ophénYl-N5-isoproPY1- biguanide, fondant à 183-183,5 C., qu'on dissout dans l'acétate d'éthyle sec et qu'on traite par l'acide acétique glacial.
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utilisant une matière de base appropriée, on peut obtenir également le
EMI5.2
Ni-p-chlorophényl-N5-éthylbiguanide (point de fusion l13-114> C.; point de fusion de l'acétate 160-1610C.). et le N 1 --2-chlorophényl- N-n-propylbiguanide (point de fusion 58,5-60 C.; point de fusion
EMI5.3
de l'acétate 161-r7,65 C. ) .
EXEMPLE 2.-
On dissout la base obtenue à partir de 2,56 parties
EMI5.4
de chlorhydrate de Ni-phényl-N5¯isopropylbiguanide dans 36 par- ties d'acide sulfurique à 98% et on agite la solution à la tempé- rature ambiante pendant 16 heures avec 1,6 partie de bromp. On verse le produit dans 100 parties d'eau et on clarifie le mélange au moyen de carbone décolorant., et on le verse dans un excès d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40%. Le solide qui se sépare est filtré, lavé à l'eau, dissous dans 50 parties d'a- cide chlorhydrique à 7% et filtré.' Le filtrat est rendu à peine alcalin au Jaune Brillant en y ajoutant de l'ammoniaque en solution aqueuse.
Le solide qui se sépare est filtré, lavé à l'eau,séché, et cristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'acétate
<Desc/Clms Page number 6>
d'éthyle. Les cristaux ainsi formés sont constitués par du
EMI6.1
chlorhydrate de Nl¯-bromophénYl-N5-isoproPYlbiguanide et fondent à 241 C.
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utilisant une matière de base appropriée, on peut obtenir également le
EMI6.2
Nl¯-bromophényl-N5-n-propylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 221-22 C.) et le Ni-2-bromophényl-N5-A-thylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 233-234 C.) EXEMPLE 3. -
On convertit 1,28 partie de chlorhydrate de N1-phényl- N5-isopropylbiguanide en la base correspondante, et on dissout cette base dans 8 parties diacide acétique glacial. On ajoute une solution de 0,98 partie de monochlorure d'iode dans 2,6 par- ties d'acide acétique glacial et on chauffe le mélange à 100 C. pendant 8 heures. On verse le milieu réactionnel dans 50 parties d'eau, et on extrait le mélange au benzène.
Après extraction, la couche aqueuse est versée dans un excès d'une solution d'hy- droxyde de sodium à 40% et l'huile qui sépare est extraite au benzène. La solution de benzène est secouée avec 25 parties d'acide chlorhydrique à 7%, à trois reprises,on mélange les trois parties, on clarifie, et on rend à peine alcalin au Jaune Brillant au moyen d'ammoniaque en solution aqueuse. Le solide qui précipite est filtré, lavé à l'eau et cristallisé à partir d'eau, en donnant des aiguilles incolores, de petite dimension, consti-
EMI6.3
tuées par du chlorhydrate de Nl¯-iodophénYl-N5-isoproPJbiguanide, qui fondent à 236 C..
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utili- sant une matière de base appropriée, on peut obtenir également
EMI6.4
le Nl¯-iodophénYl-N5-n-propylbiguanfde (point de fusion du monochlorhydrate 222-224 C.), et le Nl¯-iodophénYl-N5-ÓthYlbiguànide
<Desc/Clms Page number 7>
(point de fusion du monochlorhydrate 239-240 C.) EXEMPLE
La base qu'on obtient à partir de 2,5 parties de bhlorhydrate de Nl-phényl-N5-métbyl-N5-isopropylbiguanide est dissoute dans 10 parties d'acide acétique glacial, et on fait casser du chlore gazeux dans la solution maintenue à 20 C., jus- qu'à absorption de 0,65 partie de chlore.
On laisse reposer le mélange à 20 C., pendant une heure et on le dilue ensuite avec 30 parties d'eau, on clarifie, et on verse dans un excès d'une solution glacée d'hydroxyde de sodium à 40%. Le solide qui préci- pite est filtré, lavé à l'eau et séché dans le vide sur de l'hydro- xyde de sodium. La base sèche est traitée par 0,55 partie d'acide acétique glacial, et le mélange est dilué à l'aide d'acétate d'éthyle. Le solide est séparé par filtration et cristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, de ma-
EMI7.1
nière à obtenir l'acétate de Nl¯-chlorophényl-N5-méthYl-N5¯iso- propylbiguanide, fondant à 215 C.
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utili- sant une matière de base appropriée, on peut obtenir également
EMI7.2
le Nl-,p-chlorophényl rd5 méthyl-N5-n-propylbiguanide (point de fusion 125-126 C.) et le Nl¯-chlorophénYl-N5:N5¯diéthYlbiguanide (point de fusion 133-134 C.) EXEMPLE 5.-
On dissout la base obtenue à partir de 1,35 partie de
EMI7.3
chlorhydrate de N1-phényl N5-raéthyl-N5-isopropylbiguanide dans 5 parties d'acide acétique glacial, et on traite par 0,8 partie de brome dissous dans 4 parties d'acide acétique glacial. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le dilue avec 20 parties d'eau, et on le rend fortement alcalin en y ajoutant de l'hydroxyde de sodium.
On
<Desc/Clms Page number 8>
filtre la partie solide,on la. lave avec un peu d'eau et on la. dissout dans 10 parties d'acide chlorhydrique à 7%. On clarifie la solution, et on la rend à peine alcaline au Jaune Brillant en y ajoutant de l'ammoniaque en solution aqueuse. On filtre le solide qui se sépare, on la.ve à l'eau et on cristallise à partir d'eau. On obtient des aiguilles incolores de chlorhydrate de
EMI8.1
1V1-,-bromophênyl-î5-mêth.;T1-N5-isopropylbiguanide, fondant à 2i+30C.
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utilisant une matière de base appropriée, on peut obtenir également le
EMI8.2
Nl¯-bromophénYl-N5-méthyl-N5-n-proPYlbiguanide (point de fusion du monochlorhydra.te 237 C.) et le Nl¯-bromophénYl-N5:N5¯diéthYl- biguanide (point de fusion 140-141 C.).
EXEMPLE 6.-
On convertit en la base correspondante 1,35 partie
EMI8.3
de chlorhydrate de Nl-phênyl-PT5-mêthrr,-Pd5-isopropylbigvanide, et on dissout cette base dans 7 parties d'acide acétique glacial;
EMI8.4
on a,joute une solution de 0,8 partie de monoihlorilre d'iode dans 2,3 parties d'acide acétique glacial. On chauffe le mélange à 100 C. pendant 8 heures. On le traite alors exactement de la même manière que le milieu réactionnel de l'Exemple 3, et on obtient des aiguilles incolores, cristallisées à partir d'eau,
EMI8.5
de chlorhydrate de Nl¯-iodophényl-N5-méthyl-N5-isopropylbiguanide, fondant à 236-237 C.
Par le procédé décrit dans cet exemple,et en utilisant une matière de base appropriée, on peut obtenir également le
EMI8.6
Nl¯-iodophénYl-N5-méthYl-N5-n-propylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 238 C.) EXEMPLE 7.-
On dissout dans 10 parties d'acide acétique glacial
EMI8.7
1,27 partie de chlorhydrate de Nl-phényl-?15-isopropylbiguanide
<Desc/Clms Page number 9>
et on fait passer dans la solution du chlore gazeux jsqu'à ab- sorption de 0,37 partie de chlore. On laisse reposer le mélange, à la température ambiante pendant 1 heure. On le traite ensuite comme dans l'Exemple 3, et on obtient des cristaux incolores, cristallisés à partir d'eau, de chlorhydrate de N1-p-cyhlorpohényl-
EMI9.1
N5.-isopropylbiguanide, fondant à 236 C.
EXEMPLE 8.-
EMI9.2
On dissout 17,73 parties de N-w-chlorophényl-Î15- isopropylbiguanide dans 110 parties d'acide acétique glacial.
On ajoute à cette solution, refroidie et agitée, 58 parties d'aci- de acétique glacial contenant 5,0 parties de chlore. On réchauffe le mélange à la température ambiante et on le laisse reposer pendant 17 heures. On leraite alors comme dans l'Exemple 3, et après plusieurs cristallisations à partir d'eau, on obtient
EMI9.3
des cristaux incolores de chlorhydrate de Nl-3:1-dicl.orophényl- N5-isopropylbiguanide, fondant à 239 C.
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utilisant une matière de base appropriée, on peut obtenir également le
EMI9.4
Nl-3:4-dichlorophényl-li5-li-propylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 237-238 C.) , le N1-3:/-dich3.orophényl 25-méthyl- N5-isopropylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 251- 252 C.), le Nl-3:4-dichlorophényl N5-métla,yl:NS-n-propylbiguauide (point de fusion du monochlorhydrate 236 C.), le N1-3;.-dichloro- phényl-N5-étr.yl-biguanide (point de fusion du monochlorhydrate 216 C.), le N-3:4-di-chlorophényl-N :N-diéthyl-biguanide (point de fusion du monochlorhydrate 231 C.), le N -3;4:5-tri- chlorophényl-N5-isopropylbiguan.ide (point de fusion du mono- chlorhydrate 254-255 C.), le N-3:4:5-tri-chlorophénl-N-n- propylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 228-2290C.) et le Nl-3:4:
5-trichlorophényl-N5-méthyl-N5-isopropylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 234-235 C.).
<Desc/Clms Page number 10>
EXEMPLE 9.-
On procède comme dans 1-'Exemple 8, mais en utilisant 10,6 parties de brome au lieu du chlore de l'Exemple 8, et on obtient un produit cristallin incolore constitué en substance
EMI10.1
par du chlorhydrate de N1-3-chloro-.-bromophênyl-N5-isopropyl¯ biguanide.
Par un procédé analogue, et en utilisant une matière de base appropriée, on pourrait obtenir également le N1-3-chloro-
EMI10.2
!-brornophênyl-N5-êthylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 217 C.), le Nl-3-chloro-4-bromophényl-N5-n-propylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 217 C.), le Ni-3-chloro-4-broraophényl- N5-méthyl-N5-iSopropYlbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 2.. C. ) et le ti-3-chloro-4-bromophényl-il-méthyl-?I-n-propjrl- biguanide (point de fusion du monochlorhydrate 234 C.).
EXEMPLE 10.-
On convertit en la base libre correspondante 5,88 par-
EMI10.3
ties de chlorhydrate de N 1 -m-chlorophênyl-IT5-isopropylbiguanide, et on dissout cette base dans 30 parties d'acide acétique glacial.
On ajoute une solution de 3,6 parties de monochlorure d'iode dans 14 parties d'acide acétique glacial, et on cha.uffe le mé- lange à 100 C. pendant 17 heures. On le traite alors comme dans l'Exemple 3. On obtient ainsi des cristaux incolores, cristallisés
EMI10.4
à partir d'eau, de chlorhydrate de Ni-3-eliloro-4-iodophényl-N5¯ isopropylliguanide, fondant à 221-222 C.
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utilisant une matière de base appropriée, on peut obtenir également, le
EMI10.5
N1-3-chloro-4-îodophényl-115-n-propylbiguanîde (point de fusion du monochlorhydrate 225 C.), le Nl¯3-clùoro-4-iodophényl-N5-méthyl- N5-isopropylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 231 C.), le N-3-chloro-4-iodophényl-?l-méthyl-?i-n-propylbiguaniàe (point
<Desc/Clms Page number 11>
de fusion du monochlorhydrate 229-230 C.) et le N-3-chloro-4- iodophényl-N5-éthylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 200-201 C.
EXEMPLE 11.-
On dissout 6,69 parties de chlorhydrate de N-m-bromo-
EMI11.1
phényl rT5-isopropylbiguanide dans 70 parties d'acide acétique glacial. On fait passer du chlore gazeux dans le mélange à la température ambiante jusqu'à absorption de 1,42 partie de chlore.
On laisse reposer le mélange pendant 20 heures à la température ambiante et on le traite ensuite comme dans l'Exemple 5. On ob- tient ainsi un produit cristallin incolore constitué en substance
EMI11.2
par du N1-4-ehloro-3-bromo-phényl-IZ5-isopropylbigua-nide.
Par le procédé décrit dans cet Exemple, et en utilisant une matière de base appropriée, on peut obtenir également le
EMI11.3
N-4-chloro-3-bromophényl-Îl-n-propylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 197-1980C.), le Nl-4-chloro-3-bromophénYl-N5- étbylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 215-216 C.), le Nl-4-ch1oro-3-bromophényl-N'-méthyl-N'-isopropylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 240-241 C.) et le Ni-4-chloro- 3-bromophényl-N5-méthyl N5-n-propylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 232-232,5 C.).
EXEMPLE 12.-
EMI11.4
On dissout 4,33 parties de Ni-m-bromophényl-N5¯isopropyl- biguanide dans 33 parties d'acide acétique glacial, et on ajoute, en refroidissant, une solution de 2,32 parties de brome dans 13,8 parties d'acide acétique glacial. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On le traite alors comme dans l'Exemple 3. On obtient ainsi des prismes;incolores constitués en substance par du chlorhydrate de N1-3:4-dibromo-
EMI11.5
phény1-N5-iso ropylbiguanide.
<Desc/Clms Page number 12>
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utilisant une matière de base appropriée, on peut également obtenir le
EMI12.1
NI-3:4-dîbromophérlyl-N 5-n-propylbiguanîde (point de fusion du monochlorhydrate 1.7, 5-1 "G. ) le Nl-5:4-dibromophérzy2-N¯pthyl- biguanide (point de fusion du monochlorhydrate .3-14"t; ), le Nl-.3:4-dibromophênyl-t'-i.sopropy.b.guan.de (point de fusion du monochlorhydrate 254-255 C.) et le N-5;4-dibromophényl-N- méthyl-N5¯g-propylbigUanide (point de fusion du monochlôrhydrate 234-235 C. ) EXEMPLE 13.
On dissout la base obtenue à partir de 3,34 parties
EMI12.2
de chlorhydrate de Nl-m-bromophényl-N5-isopropy1biguanide dans 13 parties d'acide acétique glacial et on ajoute une solution de le62 partie de monochlorure d'iode dans 5 parties d'acide acétique glacial. On chauffe le mélange à 100 C. pendant 46 heures et on le traite ensuite comme dans 1-'Exemple 3.
On obtient ainsi des cristaux incolores constitués essentiellement par du
EMI12.3
chlorhydrate de Nl-3-bomo-4-iodophényl-N5-isopropYlbiguanide
Par le procédé décrit dans cet exemple, et en utilisant une matière de base appropriée, on peut également obtenir le
EMI12.4
Nl-3-bromo-4-iodophényl-N5-méthyl-N5-méthyl-N5-isopropylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 2-3vC. ), le .1-¯-bromo- 4-iOdOPhényl-N5-méthYl-N5-n-prOPYlbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 228-P29QC.), le Nl-6-bromo-4-1<Jàophényl-N-npropylbiguanide (point de fusion du monochlorhydrate 227-228'C.), le N1¯3-br.omo-4-.odophényl-N¯pthy2biguanide (point de fusion du monochlorhydrate 220-221 C.).
EXEMPLE 14. -
On dissout 6,49 parties de chlorhydrate de N1-3;5-
EMI12.5
dichlorophényl-N5-isopropylbiguanlde dans 40 parties diacide
<Desc/Clms Page number 13>
acétique glacial, et on ajoute une solution de 3,36 parties de brome dans 15 parties diacide, acétique glacial. On chauffe le mélange à 60 C. pendant 5 heures et on le laisse reposer à la température ambiante pendant 16 heures. On le traite ensuite comme dans l'Exemple 5. On obtient ainsi des aiguilles incolores, cristallisées à partir d'eau, de chlorhydrate de N1-3.5-dichloro-
EMI13.1
4-bromophényl-N5-isopropylbiguanide, fondant à 244-245 C.
EXEMPLE ¯1-5.-
On refroidit à 10 C. une solution de 10 parties de
EMI13.2
chlorhydrate de Nl¯m-tolyl-N5-isopropylbiguanide dans 75 par- ties d'acide acétique glacial, et on fait passer un courant de chlore gazeux dans la solution jusqu'à absorption de.2,79 par-- ties de chlore. On Préchauffe le mélange à la température am- biante pendant deux heures, et on le verse ensuite dans un mé- lange de 150 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40% et de 1.000 parties d'eau. On filtre la partie solide .précipitée, on la lave à l'eau et on la sèche.
On obtient par cristallisation,d'abord à partir d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole (point d'ébullition 80-100 C.), puis par cris- taIUsations successives à partir d'éther de pétrole (point d'ébul-
EMI13.3
lition 80-100"C,) le Nl-4-chloro-6-méthylphényl-N5- pppopyl- biguanide, point de fusion 133-134 C.
EXEMPLE-1.2.-
On dissout 1,52 partie de chlorhydrate de N1-m-chloro-
EMI13.4
'phényl-N2-méthyl-N5-isopropylbiguanide dans 30 parties d'acide acétique glacial. On fait passer 3, 55 parties de chlore gazeux dans la solution, qu'on laisse ensuite reposer à la température ambiante pendant 3 heures. On verse alors la solution dans un mélange de 50 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40% et de 100 parties d'eau à 5"C. On filtre la partie
<Desc/Clms Page number 14>
solide précipitée, on la lave à l'eau, et on la dissout ensuite dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 3%. On filtre la solution obtenue et on la rend légèrement alcaline au Jaune Brillant en y ajoutant une solution d'ammonique. On sépare la partie solide précipitée, et on la sèche.
On la recristallise ensuite à partir d'un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle,
EMI14.1
et on obtient le chlorhydrate de N -3:4-dichlorophényl-N -méthylN5-iSopropylbigUanide, qui fond à 165-166 C* EXEMPLE 17. -
On dissout 2,59 parties de chlorhydrate de N1-m-méthoxy-
EMI14.2
phényl-N5-iSopropylbiguanide dans 50 parties d'acide acétique glacial. On refroidit la solution obtenue à 10-15 C. et on y fait passer 0,71 partie de chlore gazeux. On laisse reposer cette solution à la température ambiante pendant 4 heures, puis on la verse dans un mélange refroidi de 80 parties d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40% et de 100 parties d'eau. On filtre la partie solide précipitée, on la lave à l'eau, et on la dissout dans 20 parties d'une solution aqueuse d'acide chlorhydri- que à 7%.
On filtre la solution ainsi obtenue et on la rend fai- blement alcaline au moyen d'une solution aqueuse d'ammoniaque.
On sépare par filtration la partie solide, on lave à l'eau, et on cristallise à partir d'eau. On obtient ainsi des aiguilles
EMI14.3
incolores de chlorhydrate de Nl-4-chloro-3-méthoxyphényl-N 5-Iso- propylbiguanide, fondant à 232-233 C.
<Desc / Clms Page number 1>
Preparation of biguanide derivatives.
The present invention relates to the preparation of biguanide derivatives, and more particularly to the preparation of biguanide derivatives having anti-malaria properties.
According to the invention, biguanide derivatives having anti-malaria properties are prepared by a process which comprises the treatment with halogenating agents of a substance corresponding to the formula:
A - NH - C (: NX) - NE - C (: NY) - NRR 'in which A represents a benzene ring which can at will carry a halogen substituent, one or more lower alkyl or lower alkoxylic substituents in the meta position relative to the -NH- group, in which X and Y represent radicals
<Desc / Clms Page number 2>
hydrogen or lower alkyl radicals, but not two lower alkyl radicals at the same time, in which R represents a lower alkyl radical, R 'represents hydrogen or a lower alkyl radical,
and wherein R and R 'together contain more than one - and less than 8 - carbon atoms.
As substances corresponding to the said formula, we can
EMI2.1
use for example N 1 -phenyl-N 5 -isopropylbiguanide (melting point of monohydrochloride: 235-236 C), N1¯phenyl-N5-methYl-Id5-isopropyl'b.guanide (melting point of monohydrochloride 212 C ) fle N-phñyl-? 15: N5-diethylbiguanide (melting point lo0-lol C), Nl-lli-cb1oroPheny1-N5-iSopropylbiguanide (melting point of mono- cii, hydrate 232 C), Ni-m -cUorophenyl-N5-n-propylbiguanide (melting point of monohydrochloride 194-195C), Nl-m-Ch1oro- P1,16nyl-115-A-thylbiguanide (melting point of monohydrochloride 210-2110C), N1-- chlorophenyl-rT5: N5-diethylbiguan.de (melting point of monohydrochloride 227 C), N-3:
5-dichlorophenyl-N- isopropylbiguanide (melting point of monohydrochloride 239-2.0 C), N1 - br omophenyl-N5-.sopropylb3.guanide (melting point of monohydrochloride 225 C), Nlm-bromophenY1-N2- n-proPY1biguanide (melting point of monohydrochloride 194-195 C), Ni-m-bromophenyl-li5-cthylbiguanide (melting point of monohydrochloride 216-217 C), N1-m-methy1phenyl-N5-isopropylbiguanide (point of fusion of monohydrochloride 216 C.), Nl-m-chloroPhenyl-N2-methYl-N5-isoproPY1-biguanide (melting point of monohydrochloride 137-133 C) and Nl-a-methoxyphenyl-N5-.sopropylbï. guanid (melting point of the monohydrate 212-213 C.).
These basic materials can be obtained, in the case where there is no substituent in N2 or N4, i.e. when X and Y both represent hydrogen, for example by the method described. in British Patent No. 577843, i.e. by reacting the appropriate alkyl group or dial-
<Desc / Clms Page number 3>
appropriate kylamine with an appropriately substituted aryldicyandiamide. In the case where N2 or N4 carry alkyl substituents, the base materials can be obtained, for example, by the process described in UK Patent Application No. 533/46, i.e. by reacting a suitable amino compound with a guanyl-thiourea or an S-alkylguanylisothiourea.
Compounds in which X and Y are both hydrogen can be obtained by the same process.
Likewise, the products of the process of the present invention can also be obtained, in the case where X and Y are both hydrogen, by the process described in British Patent No. 577843, or, in the case where X or Y represents a lower alkyl radical, by the process of British patent application No. 533/46. By the present process, halogen-substituted biguanides can be readily prepared from biguanides unsubstituted in this position. The process of British Patent No. 577843 requires as a starting material a halogenated arylamine, which is often difficult to obtain. In this case, it may be easier to construct the biguanide molecule first, and then to halogenate finally, as in the process of the present invention.
The halogenation according to the process of the invention of unsubstituted or meta-substituted phenylbiguanides gives rise to a -para substitution, and a weak or nonexistent substitution in the ortho position. In addition, the phenyl-biguanides substituted with one or more halogens in the ortho position are relatively inactive as anti-malaria substances. In some cases where a small proportion of the less active ortho-substituted product is simultaneously formed, it may be difficult to separate this from the highly active para-substituted product.
However, the presence of a small proportion of an inactive and harmless substance is not a disadvantage.
<Desc / Clms Page number 4>
serious for the use of the product as an anti-malaria agent.
It is surprising that the halogenation process according to the invention can be carried out easily, and leads to a good yield of the product substituted in para by a halogen. In fact, the treatment using halogenating agents could have caused a significant degradation of the structure of the strongly reacting biguanides.
As halogenating agents, it is possible to use the halogens themselves, such as, for example, chlorine or bromine, or other halogenating agents, such as, for example, iodine monochloride.
The process can suitably be carried out in a liquid medium, preferably in a medium constituting a solvent for the ingredients. As suitable liquid medium, for example acetic acid, nitrobenzene or concentrated sulfuric acid can be used.
The examples which follow illustrate the present invention without limiting its scope; parts are expressed by weight.
EXAMPLE 1. -
2.56 parts of hydrochloride are dissolved in water
EMI4.1
of Nl-piienyl-? 15-isopropylbiguanide, the solution is made alkaline by adding sodium hydroxide thereto, and it is extracted with benzene.
The extract is dried with anhydrous potassium carbonate, filtered
EMI4.2
and evaporated until desiccated. The Nl¯phenyl-N5-isopropylbiguanide thus obtained is dissolved in 10 parts of glacial acetic diacid, and gaseous chlorine is passed through the solution maintained between 0 and 10 C, until absorption of 0.71 part of chlorine.
The reaction medium is then left at room temperature for 1 hour, diluted with 40 parts of water, clarified with
<Desc / Clms Page number 5>
decolorizing carbon medium and poured into an excess of a 20% solution of sodium hydroxide in aqueous medium. The solid which precipitates is separated and dissolved in 30 parts of 7% hydrochloric acid. The solution is made slightly alkaline to Brilliant Yellow by means of ammonia in aqueous solution. The solid which separates is filtered, washed with water, dried and crystallized from water.
EMI5.1
This gives the hydrochloride de'Nl¯-chlorOPhenYl-N5-isoprPY1-biguanide, melting at 236 C. By converting the hydrochloride to its base, we obtain the acetate of Nl¯-chlor, ophenYl-N5-isoproPY1-biguanide, melting at 183-183.5 C., dissolved in dry ethyl acetate and treated with glacial acetic acid.
By the method described in this example, and by using a suitable base material, the
EMI5.2
Ni-p-chlorophenyl-N5-ethylbiguanide (mp 13-114> C .; acetate mp 160-1610C.). and N 1 --2-chlorophenyl-N-n-propylbiguanide (melting point 58.5-60 C .; melting point
EMI5.3
161-r7.65 C acetate).
EXAMPLE 2.-
The base obtained from 2.56 parts is dissolved
EMI5.4
of Ni-phenyl-N55isopropylbiguanide hydrochloride in 36 parts of 98% sulfuric acid and the solution is stirred at room temperature for 16 hours with 1.6 parts of bromp. The product is poured into 100 parts of water and the mixture is clarified by means of decolorizing carbon, and poured into an excess of 40% aqueous sodium hydroxide solution. The solid which separates is filtered, washed with water, dissolved in 50 parts of 7% hydrochloric acid and filtered. The filtrate is made slightly alkaline to Brilliant Yellow by adding ammonia in aqueous solution.
The solid which separates is filtered, washed with water, dried, and crystallized from a mixture of ethanol and acetate.
<Desc / Clms Page number 6>
ethyl. The crystals thus formed consist of
EMI6.1
Nl¯-bromophenYl-N5-isoproPYlbiguanide hydrochloride and melt at 241 C.
By the method described in this example, and by using a suitable base material, the
EMI6.2
Nl¯-Bromophenyl-N5-n-propylbiguanide (melting point of monohydrochloride 221-22 C.) and Ni-2-bromophenyl-N5-A-thylbiguanide (melting point of monohydrochloride 233-234 C.) EXAMPLE 3. -
1.28 part of N1-phenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride is converted to the corresponding base, and this base is dissolved in 8 parts of glacial acetic diacid. A solution of 0.98 part of iodine monochloride in 2.6 parts of glacial acetic acid is added and the mixture is heated at 100 ° C. for 8 hours. The reaction medium is poured into 50 parts of water, and the mixture is extracted with benzene.
After extraction, the aqueous layer is poured into an excess of 40% sodium hydroxide solution and the oil which separates is extracted with benzene. The benzene solution is shaken with 25 parts of 7% hydrochloric acid, three times, the three parts are mixed, clarified, and barely made Brilliant Yellow alkaline by means of aqueous ammonia solution. The solid which precipitates is filtered, washed with water and crystallized from water, giving colorless needles, of small dimension, constituting.
EMI6.3
killed by Nl¯-iodophenYl-N5-isoproPJbiguanide hydrochloride, which melts at 236 C ..
By the process described in this example, and using a suitable starting material, it is also possible to obtain
EMI6.4
Nl¯-iodophenYl-N5-n-propylbiguanfde (melting point of monohydrochloride 222-224 C.), and Nl¯-iodophenYl-N5-ÓthYlbiguanide
<Desc / Clms Page number 7>
(melting point of the monohydrochloride 239-240 C.) EXAMPLE
The base obtained from 2.5 parts of Nl-phenyl-N5-metbyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride is dissolved in 10 parts of glacial acetic acid, and chlorine gas is broken up in the solution maintained at 20 C., until absorption of 0.65 part of chlorine.
The mixture was allowed to stand at 20 ° C. for one hour and then diluted with 30 parts of water, clarified, and poured into an excess of ice-cold 40% sodium hydroxide solution. The solid which precipitates is filtered off, washed with water and dried in vacuo over sodium hydroxide. The dry base is treated with 0.55 part of glacial acetic acid, and the mixture is diluted with ethyl acetate. The solid is separated by filtration and crystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate, ma-
EMI7.1
nière to obtain the acetate of Nl¯-chlorophenyl-N5-methYl-N5¯isopropylbiguanide, melting at 215 C.
By the process described in this example, and using a suitable starting material, it is also possible to obtain
EMI7.2
Nl-, p-chlorophenyl rd5 methyl-N5-n-propylbiguanide (melting point 125-126 ° C.) and Nl¯-chlorophenYl-N5: N5¯diethYlbiguanide (melting point 133-134 ° C.) EXAMPLE 5. -
The base obtained from 1.35 part of
EMI7.3
N1-Phenyl N5-raethyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride in 5 parts of glacial acetic acid, and treated with 0.8 part of bromine dissolved in 4 parts of glacial acetic acid. The mixture is left to stand at room temperature for 1 hour, then diluted with 20 parts of water, and made strongly alkaline by adding sodium hydroxide thereto.
We
<Desc / Clms Page number 8>
filter the solid part, we have it. wash with a little water and we have it. dissolved in 10 parts of 7% hydrochloric acid. The solution is clarified, and made slightly alkaline to Brilliant Yellow by adding aqueous ammonia solution to it. The solid which separates is filtered, washed with water and crystallized from water. Colorless needles of hydrochloride are obtained.
EMI8.1
1V1 -, - bromophenyl-15-methyl.; T1-N5-isopropylbiguanide, melting point at 21 + 30C.
By the method described in this example, and by using a suitable base material, the
EMI8.2
Nl¯-bromophenYl-N5-methyl-N5-n-proPYlbiguanide (melting point of monochlorhydra.te 237 C.) and Nl¯-bromophenYl-N5: N5¯diethYl- biguanide (melting point 140-141 C.) .
EXAMPLE 6.-
We convert to the corresponding base 1.35 parts
EMI8.3
of Nl-phenyl-PT5-melhrr, -Pd5-isopropylbigvanide hydrochloride, and this base is dissolved in 7 parts of glacial acetic acid;
EMI8.4
there is added a solution of 0.8 part of iodine monohlorilre in 2.3 parts of glacial acetic acid. The mixture is heated at 100 ° C. for 8 hours. It is then treated in exactly the same way as the reaction medium of Example 3, and colorless needles are obtained, crystallized from water,
EMI8.5
of Nl¯-iodophenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, melting at 236-237 C.
By the method described in this example, and by using a suitable base material, the
EMI8.6
Nl¯-iodophenYl-N5-methYl-N5-n-propylbiguanide (melting point of monohydrochloride 238 C.) EXAMPLE 7.-
Dissolve in 10 parts of glacial acetic acid
EMI8.7
1.27 part Nl-Phenyl-? 15-isopropylbiguanide hydrochloride
<Desc / Clms Page number 9>
and chlorine gas is passed through the solution until 0.37 part of chlorine is absorbed. The mixture is left to stand at room temperature for 1 hour. It is then treated as in Example 3, and colorless crystals are obtained, crystallized from water, of N1-p-cyhlorpohenyl- hydrochloride.
EMI9.1
N5.-isopropylbiguanide, melting at 236 C.
EXAMPLE 8.-
EMI9.2
17.73 parts of N-w-chlorophenyl-15-isopropylbiguanide are dissolved in 110 parts of glacial acetic acid.
To this solution, cooled and stirred, was added 58 parts of glacial acetic acid containing 5.0 parts of chlorine. The mixture is warmed to room temperature and allowed to stand for 17 hours. It is then extracted as in Example 3, and after several crystallizations from water, one obtains
EMI9.3
colorless crystals of Nl-3: 1-dicl.orophenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride, melting at 239 C.
By the method described in this example, and by using a suitable base material, the
EMI9.4
Nl-3: 4-dichlorophenyl-li5-li-propylbiguanide (melting point of monohydrochloride 237-238 C.), N1-3: / - dich3.orophenyl 25-methyl- N5-isopropylbiguanide (melting point of monohydrochloride 251 - 252 C.), Nl-3: 4-dichlorophenyl N5-methyl, yl: NS-n-propylbiguauide (melting point of the monohydrochloride 236 C.), N1-3; .- dichloro-phenyl-N5-et .yl-biguanide (melting point of monohydrochloride 216 C.), N-3: 4-di-chlorophenyl-N: N-diethyl-biguanide (melting point of monohydrochloride 231 C.), N -3; 4 : 5-tri-chlorophenyl-N5-isopropylbiguan.ide (melting point of monohydrochloride 254-255 C.), N-3: 4: 5-tri-chlorophenl-Nn-propylbiguanide (melting point of monohydrochloride 228 -2290C.) And Nl-3: 4:
5-trichlorophenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanide (monohydrochloride melting point 234-235 C.).
<Desc / Clms Page number 10>
EXAMPLE 9.-
The procedure is as in Example 8, but using 10.6 parts of bromine instead of the chlorine of Example 8, and a colorless crystalline product consisting in substance is obtained.
EMI10.1
with N1-3-chloro -.- bromophenyl-N5-isopropyl¯ biguanide hydrochloride.
By a similar process, and using a suitable starting material, one could also obtain N1-3-chloro-.
EMI10.2
! -brornophenyl-N5-ethylbiguanide (melting point of monohydrochloride 217 C.), Nl-3-chloro-4-bromophenyl-N5-n-propylbiguanide (melting point of monohydrochloride 217 C.), Ni-3- chloro-4-broraophenyl-N5-methyl-N5-iSopropYlbiguanide (melting point of monohydrochloride 2 .. C.) and ti-3-chloro-4-bromophenyl-il-methyl-? In-propjrl-biguanide (point of fusion of the monohydrochloride 234 C.).
EXAMPLE 10.-
We convert 5.88 to the corresponding free base by
EMI10.3
1 parts of N 1 -m-chlorophenyl-IT5-isopropylbiguanide hydrochloride, and this base is dissolved in 30 parts of glacial acetic acid.
A solution of 3.6 parts of iodine monochloride in 14 parts of glacial acetic acid is added, and the mixture is heated at 100 ° C. for 17 hours. It is then treated as in Example 3. This gives colorless crystals, crystallized.
EMI10.4
from water, Ni-3-eliloro-4-iodophenyl-N5¯ isopropylliguanide hydrochloride, melting at 221-222 C.
By the method described in this example, and by using a suitable base material, it is also possible to obtain the
EMI10.5
N1-3-chloro-4-iodophenyl-115-n-propylbiguanide (melting point of monohydrochloride 225 C.), Nl¯3-clùoro-4-iodophenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanide (melting point of monohydrochloride 231 C.), N-3-chloro-4-iodophenyl-? L-methyl-? In-propylbiguaniàe (point
<Desc / Clms Page number 11>
hydrochloride 229-230 C.) and N-3-chloro-4-iodophenyl-N5-ethylbiguanide (melting point 200-201 C.
EXAMPLE 11.-
6.69 parts of N-m-bromo-hydrochloride are dissolved
EMI11.1
phenyl rT5-isopropylbiguanide in 70 parts of glacial acetic acid. Chlorine gas is passed through the mixture at room temperature until 1.42 parts of chlorine have been absorbed.
The mixture is allowed to stand for 20 hours at room temperature and then treated as in Example 5. This gives a colorless crystalline product consisting essentially of
EMI11.2
by N1-4-ehloro-3-bromo-phenyl-IZ5-isopropylbigua-nide.
By the method described in this Example, and by using a suitable starting material, the
EMI11.3
N-4-chloro-3-bromophenyl-Îl-n-propylbiguanide (melting point of monohydrochloride 197-1980C.), Nl-4-chloro-3-bromophenYl-N5- ethylbiguanide (melting point of monohydrochloride 215-216 C.), Nl-4-ch1oro-3-bromophenyl-N'-methyl-N'-isopropylbiguanide (melting point of monohydrochloride 240-241 C.) and Ni-4-chloro-3-bromophenyl-N5- methyl N5-n-propylbiguanide (mp 232-232.5 C.).
EXAMPLE 12.-
EMI11.4
4.33 parts of Ni-m-bromophenyl-N5¯isopropyl-biguanide are dissolved in 33 parts of glacial acetic acid, and a solution of 2.32 parts of bromine in 13.8 parts of acetic acid is added with cooling. glacial acetic acid. The mixture is left to stand at room temperature for 24 hours. It is then treated as in Example 3. In this way colorless prisms are obtained consisting essentially of N1-3: 4-dibromo- hydrochloride.
EMI11.5
phenyl-N5-iso ropylbiguanide.
<Desc / Clms Page number 12>
By the method described in this example, and using a suitable base material, the
EMI12.1
NI-3: 4-dibromopherlyl-N 5-n-propylbiguanide (melting point of monohydrochloride 1.7, 5-1 "G.) Nl-5: 4-dibromophérzy2-N¯pthyl-biguanide (melting point of monohydrochloride. 3-14 "t;), Nl-.3: 4-dibromophenyl-t'-i.sopropy.b.guan.de (melting point of the monohydrochloride 254-255 C.) and N-5; 4- dibromophenyl-N-methyl-N5¯g-propylbigUanide (melting point of the monochlorhydrate 234-235 C.) EXAMPLE 13.
The base obtained from 3.34 parts is dissolved
EMI12.2
of Nl-m-bromophenyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride in 13 parts of glacial acetic acid and a solution of the 62 part of iodine monochloride in 5 parts of glacial acetic acid is added. The mixture is heated at 100 ° C. for 46 hours and then treated as in Example 3.
Colorless crystals are thus obtained consisting essentially of
EMI12.3
Nl-3-Bomo-4-iodophenyl-N5-isopropYlbiguanide hydrochloride
By the method described in this example, and using a suitable base material, the
EMI12.4
Nl-3-bromo-4-iodophenyl-N5-methyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanide (melting point of monohydrochloride 2-3vC.), .1-¯-bromo- 4-iOdOPhenyl-N5-methYl-N5 -n-prOPYlbiguanide (melting point of hydrochloride 228-P29QC.), Nl-6-bromo-4-1 <Jaophenyl-N-npropylbiguanide (melting point of hydrochloride 227-228'C.), N1¯3 -br.omo-4-.odophenyl-N¯pthy2biguanide (mp 220-221 C.).
EXAMPLE 14. -
6.49 parts of N1-3 hydrochloride; 5- are dissolved
EMI12.5
dichlorophenyl-N5-isopropylbiguanlde in 40 parts diacid
<Desc / Clms Page number 13>
glacial acetic, and a solution of 3.36 parts of bromine in 15 parts of diacid, glacial acetic is added. The mixture was heated to 60 ° C. for 5 hours and allowed to stand at room temperature for 16 hours. It is then treated as in Example 5. This gives colorless needles, crystallized from water, of N1-3.5-dichloro-hydrochloride.
EMI13.1
4-Bromophenyl-N5-isopropylbiguanide, melting point 244-245C.
EXAMPLE ¯1-5.-
A solution of 10 parts of
EMI13.2
Nl¯m-tolyl-N5-isopropylbiguanide hydrochloride in 75 parts of glacial acetic acid, and a stream of chlorine gas is passed through the solution until 2.79 parts of chlorine are absorbed. The mixture is preheated at room temperature for two hours, and then poured into a mixture of 150 parts of 40% aqueous sodium hydroxide solution and 1000 parts of water. The precipitated solid part is filtered, washed with water and dried.
This is obtained by crystallization, first from a mixture of benzene and petroleum ether (boiling point 80-100 C.), then by successive crystallization from petroleum ether (point d 'ebul-
EMI13.3
lition 80-100 "C,) Nl-4-chloro-6-methylphenyl-N5-pppopyl-biguanide, mp 133-134 C.
EXAMPLE-1.2.-
1.52 parts of N1-m-chloro-hydrochloride are dissolved.
EMI13.4
'phenyl-N2-methyl-N5-isopropylbiguanide in 30 parts of glacial acetic acid. 3.55 parts of chlorine gas are passed through the solution, which is then left to stand at room temperature for 3 hours. The solution is then poured into a mixture of 50 parts of a 40% aqueous sodium hydroxide solution and 100 parts of water at 5 ° C. The part is filtered.
<Desc / Clms Page number 14>
precipitated solid, washed with water, and then dissolved in a 3% aqueous hydrochloric acid solution. The solution obtained is filtered and made slightly alkaline with Brilliant Yellow by adding an ammonium solution to it. The precipitated solid part is separated and dried.
It is then recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate,
EMI14.1
and N -3: 4-dichlorophenyl-N -methylN5-iSopropylbigUanide hydrochloride is obtained, which melts at 165-166 ° C. * EXAMPLE 17. -
2.59 parts of N1-m-methoxy- hydrochloride are dissolved.
EMI14.2
phenyl-N5-iSopropylbiguanide in 50 parts of glacial acetic acid. The resulting solution is cooled to 10-15 ° C. and 0.71 part of chlorine gas is passed through it. This solution was left to stand at room temperature for 4 hours, then poured into a cooled mixture of 80 parts of 40% aqueous sodium hydroxide solution and 100 parts of water. The precipitated solid part is filtered, washed with water, and dissolved in 20 parts of a 7% aqueous hydrochloric acid solution.
The solution thus obtained is filtered and made weakly alkaline by means of an aqueous ammonia solution.
The solid part is filtered off, washed with water, and crystallized from water. We thus obtain needles
EMI14.3
colorless Nl-4-chloro-3-methoxyphenyl-N 5-Iso-propylbiguanide hydrochloride, melting at 232-233 C.