<Desc/Clms Page number 1>
La préparation de 2-halogéno-6-méthylanilides d'aminoacides gras mono- et disubstituées fait l'objet du brevet belge 51707550 Les composés de cette classe sont de puissants anesthésiques locaux à faible toxicité et à action irritante extrêmement réduite.
On peut les préparer entre autres en faisant réagir des bases pri- maires ou secondaires avec des 2-chloro-6-méthylanilides d'acides gras ha- logénéso Les bases résultantes constituent en général des huiles que 1 on n'arrive à obtenir à l'état solide qu'après purification par distillation sous vide.
Pour obtenir de bons rendements, la réaction des anilides d'acides gras halogénés avec les bases primaires et secondaires doit se faire en pré- sence d'un agent de condensation basique ou d'un excès de la base mise à réagira
Lorsqu'on fait réagir des amines monosubstituées avec des 2-chlo- ro-6-méthylanilides d'acides gras halogénés, il se forme toujours, à côté des anilides d'aminoacides gras monosubstituées normales, des quantités plus importantes de N-alkyl-imino-bis-(anilides diacides gras);
ces composés n'ont qu'une activité très faible et ne peuvent trouver par conséquent une application thérapeutiqueo
On a trouvé présentement que l'on peut éviter les inconvénients mentionnés plus haut, à savoir la formation de bases principalement à l'état huileux et respectivement de N-alkyl-imino-bis-(anilides d'acides gras), lorsqu'en vue de la préparation de 2¯halogéno-6-méthylanilides d'aminoacides gras disubstituées on fait réagir des esters réactifs de 2-halogéno-6-méthylanilides d'hydroxyacides gras avec des bases tertiaires et que l'on convertit les 2-halogéno-6-méthylailides d'aminoacides gras quaternaires formées, qui se présentent à l'état bien cristallisé, en 2-halogéno-6-méthyla- nilides d'aminoacides gras tertiaires,
soit par chauffage ou par hydrogéna- tiono
On fera donc réagir de préférence des amines tertiairescontenant comme troisième substituant un radical alkyle inférieur, avec les esters réactifs de 2-halogéno-6-méthylanilides d'hydroxyacides gras. On peut séparer à nouveau ce radical alkyle par exemple sous la forme d'halogénure d'alkyle à partir de l'anilide d'aminoacide gras quaternaire. La séparation se fait de préférence,par chauffage en présence ou en l'absence d'un solvant ou d'un diluant, comme par exemple le cumène, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène, sous pression réduite ou à la pression normale.
Au cas où la longueur de chaine des trois substituants de l'amine tertiaire devant réagir n'est pas fortement différente, il est plus avantageux d'utiliser une amine qui contient comme troisième substituant un radical séparable par hydrogénation, comme par exemple une benzyl- ou benzhydrylamineo Dans la 2-halogéno-6-méthylanilide d'aminoacide gras quaternaire formée, on peut séparer à nouveau ce radical avec facilité par de l'hydro- gène activé catalytiquement.
Conviennent surtout comme catalyseurs ceux appartenant au groupe du platine, du palladium et du nickel, On entreprend de préférence l'hydrogénation en solution acide, par exemple dans de l'eau, de l'alcool ou dans des mélanges eau-alcool, De cette manière on arrive à des produits particulièrement purso
En vue d'obtenir des 2-halogéno-6-méthylanilides d'aminoacides gras monosubstituées on peut utiliser dans le même sens les procédés signalés plus haut, en faisant réagir par exemple des esters réactifs de 2-halogéno-6-méthylanilides d'hydroxyacides gras avec des bases secondaires ou tertiaires contenant un ou deux substituants séparables par hydrogénation,
et en séparant à nouveau par hydrogénation un ou deux radicaux dans les 2-
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
halogéno-6-méthylanilides d aminoacides tertiaires ou quaternaires formées.
On peut encore combiner entre eux les deux procédés décrits antérieurement, en faisant réagir par exemple des amines tertiaires avec des esters réactifs d'anilides d'hydroxyacides gras et en séparant le premier substituant par chauffage et le second par hydrogénation.
On ne pouvait pas prévoir qu'il serait possible d'exécuter une séparation hydrogénolytique de radicaux benzyle, par exemple, à partir de
EMI2.2
2 halogéno-6 méthylanilides d'aminoacides gras. Comme on le sait, l'halo- gène fixé sur le noyau aromatique se laisse aisément séparer par hydrogénolyse, particulièrement en cas d'utilisation de catalyseurs au palladium et de Raney. Il était donc surprenant de constater que dans la débenzylation
EMI2.3
de 2-halogéno--méthylan.lide< d aminoacides gras quaternaires ou tertiaires, même le palladium, qui a la réputation d'exercer une action déshalogénante particulièrement prononcée, n'exerce aucune action sur l'halogène dans le radical anilide.
EMI2.4
Une autre possibilité de préparer des 2 halogéno-6téthylanilides l'aminoacides gras mono- et disubstituées consiste à convertir des 2-halo-
EMI2.5
séno-6-méthylanilines N-aralkylées par les procédés connus en leurs dérivés ¯ aminoacides gras et à soumettre ces dérivés à une hydrogénation catalytique en vue de la séparation du radical aralkyle. Suivant ce procédé il est -ossible de même d'obtenir des produits très purs.
Exemple 1
On chauffe ensemble à l'ébullition dans 500 cm3 de benzène 100 g
EMI2.6
de 2-ohloro-6-méthylchloracétanilîde et 157 g de Ti#benzyl#N-n-butylamine. On traite ensuite avec de l'eau et de la soude caustique concentrée, on extrait par agitation avec de l'éther et on sèche la solution ainsi obtenue, Après évaporation du solvant on refroidit le résiduo On obtient 120 à 130
EMI2.7
g de 2-ehloro-6-méthylanilide d'acide N-benzyl-N-n-butylaminoacétique, fon- dant vers 33 C,
On hydrogénise à 20 C et sous la pression normale 50 g du composé benzylé ainsi obtenu dans 500 cm3 d'éthanol et 145 cm3 d'acide chlorhydrique 2 n, au moyen d'un catalyseur au charbon palladiéo L'absorption d'hydrogène est terminée en l'espace d'une heure.
On sépare par filtration sous vide le catalyseur, on neutralise le filtrat à la soude caustique, puis on concentre fortement. On traite le résidu avec la soude caustique jusqu'à réaction alcaline, on reprend dans l'éther l'huile qui s'est séparée et on évapore l'éther après séchage. On distille sous vide le résidu.
On obtient 31 à 33 g de la 2-ohloro-6-méthylanilide de l'acide n-butyla- mino-aoétique bouillant à 145 C sous 0,001 mm, à l'état de pureté analytique.
Exemple 2
On hydrogénise à l'aide de charbon palladié sous la pression normale 22 g de chlorobenzylate de 2-chlonr-6-métyhlanilide d'acide diéthyla-
EMI2.8
minoacétique (préparé à partir de 2-chloro-6-méthyl-ehloracétanilide et de N,N-diéthylbenzylamine, P.F. 165-167 C) dans 400 cm3 d'éthanol et 60 cm3 d'acide chlorhydrique 2 n. L'hydrogénation est terminée en l'espace de 8 à 10 minutes. Après séparation du catalyseur par filtration, on évapore la solution sous vide, on traite le résidu avec de la soude caustique jusqu'à réaction alcaline, et on reprend dans l'éther l'huile qui s'est séparée.
Après séchage de l'éther, on évapore de nouveau et on refroidit le résidu, Celui-ci cristallise au bout de peu de temps en de longues aiguilles qui fondent à 53 Ce On obtient ainsi la 2-chloro-6-méthylanilide de l'acide
EMI2.9
diéthylaminoaoétique, avec un rendement de 90 à 95e
<Desc/Clms Page number 3>
De la même manière que celle que l'on vient de décrire on peut hydrogéner le chlorobenzylate de la 2-chloro-6-méthylanilide de l'acide éthyl-benzylaminoacétique au moyen de charbon palladié et obtenir ainsi la
EMI3.1
2mohloro-6 méthylanilide de l'acide N-éthylaminoaoétique bouillant à 1°0- 142 C sous 0,03 mm, et cela avec un bon rendement,
Exemple 3
Par chauffage du chlorométhylate de la 2-chloro-6-méthylanilide de l'acide pyrrolidinoacétique dans du dichlorobenzène on obtient la 2chloro-6-méthylanilide d'acide pyrrolidino-acétique à l'état de poudre cristalline incolore fondant à 84-85 C.
Exemple 4
EMI3.2
Lorsqu'on hydrogénise de la N-benzyl-2-chloro-6-méthylanilide d'a- cide pyrrolidino-acétique en solution acide à l'aide d'un catalyseur au charbon palladié, on obtient la 2-ohloro-6-méthylanilide d'acide pyrroli- dinoacétique, de même avec un bon rendement-et une bonne pureté.
De la même manière que décrit ci-dessus on peut par exemple préparer les composés suivants de formule générale :
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
8 Am Po de fusion (débo) Chlorhydrate -CE- N.o C3 71 - 72 231 -232 CH3 c3H7 -CH2 N c3H7 (0,08 : 142 ) 156 - 157 37 -CH N/ C 3 H 7 109 - 110 223 - 226 2 'c 3 H 7 -CH2- N3 107 - 108 172 -173 -CH - : 97 - 98 177 - 180 \##/ CH3 CH --CH 2- NH 130 240 N H 130 2°0 CH3 -CH 2 N --e H 119e5 - 120,5 210,5 - 213,5 -GH2- NNg C3H() (0,02 : 147-150 ) 253 - 257 CH2 NH-C3H7 (î) (0,01 : 132 ) 178 - 180 -CHRCH 2- 80 156 - 158 -CH 71 - 73 243 - 246 CH3 -CE-CE- 87 - 88 185 - 186 0 CH3
<Desc / Clms Page number 1>
The preparation of mono- and disubstituted fatty amino acid 2-halo-6-methylanilides is the subject of Belgian patent 51707550. The compounds of this class are powerful local anesthetics with low toxicity and extremely reduced irritant action.
They can be prepared, among other things, by reacting primary or secondary bases with 2-chloro-6-methylanilides of halogeno fatty acids. The resulting bases are generally oils which cannot be obtained at all times. solid state only after purification by vacuum distillation.
To obtain good yields, the reaction of the halogenated fatty acid anilides with the primary and secondary bases must be carried out in the presence of a basic condensing agent or an excess of the base being reacted.
When monosubstituted amines are reacted with halogenated fatty acid 2-chlo-6-methylanilides, larger amounts of N-alkyl- are always formed alongside normal monosubstituted amino acid anilides. imino-bis- (anilides di-fatty acids);
these compounds have only a very weak activity and therefore cannot find a therapeutic application.
It has now been found that the drawbacks mentioned above, namely the formation of bases mainly in the oily state and respectively of N-alkyl-imino-bis- (fatty acid anilides), can be avoided, when in view of the preparation of 2¯halo-6-methylanilides of disubstituted fatty amino acids, reactive esters of 2-halo-6-methylanilides of hydroxy fatty acids are reacted with tertiary bases and that the 2-halogeno- Quaternary fatty amino acid 6-methylailides formed, which are in the well crystallized state, to tertiary fatty amino acid 2-halo-6-methylanilides,
either by heating or by hydrogenation
Tertiary amines containing a lower alkyl radical as a third substituent are therefore preferably reacted with the reactive esters of 2-halo-6-methylanilides of fatty hydroxy acids. This alkyl radical can be separated again, for example in the form of the alkyl halide, from the quaternary fatty amino acid anilide. The separation is preferably carried out by heating in the presence or absence of a solvent or of a diluent, such as for example cumene, chlorobenzene or dichlorobenzene, under reduced pressure or at normal pressure.
In the event that the chain length of the three substituents of the tertiary amine to be reacted is not significantly different, it is more advantageous to use an amine which contains as a third substituent a radical separable by hydrogenation, such as for example a benzyl- or benzhydrylamineo In the quaternary fatty amino acid 2-halo-6-methylanilide formed, this radical can be separated again easily with catalytically activated hydrogen.
Catalysts belonging to the platinum, palladium and nickel groups are particularly suitable as catalysts. The hydrogenation is preferably carried out in an acid solution, for example in water, alcohol or in water-alcohol mixtures. way we arrive at particularly pure products
In order to obtain 2-halo-6-methylanilides of monosubstituted fatty amino acids, the processes mentioned above can be used in the same sense, by reacting for example reactive esters of 2-halo-6-methylanilides of hydroxy acids. fatty with secondary or tertiary bases containing one or two substituents separable by hydrogenation,
and separating again by hydrogenation one or two radicals in the 2-
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
tertiary or quaternary amino acid halogeno-6-methylanilides formed.
The two processes described above can also be combined with one another, for example by reacting tertiary amines with reactive esters of anilides of fatty hydroxy acids and by separating the first substituent by heating and the second by hydrogenation.
It could not be foreseen that it would be possible to carry out a hydrogenolytic separation of benzyl radicals, for example, from
EMI2.2
2 fatty amino acid halo-6 methylanilides. As is known, the halogen attached to the aromatic ring can easily be separated by hydrogenolysis, particularly when using palladium and Raney catalysts. It was therefore surprising to find that in the debenzylation
EMI2.3
of 2-halo - methylan.lide <quaternary or tertiary fatty amino acids, even palladium, which has the reputation of exerting a particularly pronounced dehalogenating action, exerts no action on the halogen in the anilide radical.
EMI2.4
Another possibility to prepare mono- and disubstituted 2-halo-6-ethylanilides fatty amino acids is to convert 2-halo-
EMI2.5
Seno-6-methylanilines N-aralkylated by known processes to their fatty amino acid derivatives and subjecting these derivatives to catalytic hydrogenation for the separation of the aralkyl radical. According to this process, it is even possible to obtain very pure products.
Example 1
We heat together to the boil in 500 cm3 of benzene 100 g
EMI2.6
of 2-ohloro-6-methylchloracetanilid and 157 g of Ti # benzyl # N-n-butylamine. The mixture is then treated with water and concentrated caustic soda, extracted by stirring with ether and the solution thus obtained is dried. After evaporation of the solvent, the residue is cooled. 120 to 130 are obtained.
EMI2.7
g of N-benzyl-N-n-butylaminoacetic acid 2-ehloro-6-methylanilide, melting at about 33 C,
50 g of the benzyl compound thus obtained are hydrogenated at 20 ° C. and under normal pressure in 500 cm3 of ethanol and 145 cm3 of 2 n hydrochloric acid, by means of a palladium carbon catalyst. The absorption of hydrogen is complete within an hour.
The catalyst is filtered off under vacuum, the filtrate is neutralized with caustic soda, then strongly concentrated. The residue is treated with caustic soda until alkaline reaction, the oil which has separated is taken up in ether and the ether is evaporated off after drying. The residue is distilled off under vacuum.
31 to 33 g of 2-ohloro-6-methylanilide of n-butylamino-aoetic acid, boiling at 145 ° C. under 0.001 mm, are obtained in the state of analytical purity.
Example 2
22 g of 2-chlonr-6-metyhlanilide chlorobenzylate of diethyla- acid are hydrogenated using palladium-on-charcoal under normal pressure.
EMI2.8
minoacetic (prepared from 2-chloro-6-methyl-ehloracetanilide and N, N-diethylbenzylamine, m.p. 165-167 C) in 400 cm3 of ethanol and 60 cm3 of 2 n hydrochloric acid. Hydrogenation is completed within 8-10 minutes. After separation of the catalyst by filtration, the solution is evaporated in vacuo, the residue is treated with caustic soda until an alkaline reaction, and the oil which has separated is taken up in ether.
After the ether has dried, the residue is evaporated off again and the residue is cooled.This crystallizes after a short time in long needles which melt at 53 Ce.This gives 2-chloro-6-methylanilide of acid
EMI2.9
diethylaminoaoetic, with a yield of 90 to 95th
<Desc / Clms Page number 3>
In the same way as that which has just been described, it is possible to hydrogenate the chlorobenzylate of 2-chloro-6-methylanilide of ethyl-benzylaminoacetic acid by means of palladium-on-charcoal and thus obtain the
EMI3.1
2mohloro-6 methylanilide of N-ethylaminoaoetic acid boiling at 1 ° 0-142 C under 0.03 mm, and that with a good yield,
Example 3
Heating 2-chloro-6-methylanilide chloromethoxide of pyrrolidinoacetic acid in dichlorobenzene gives pyrrolidino-acetic acid 2-chloro-6-methylanilide as a colorless crystalline powder, melting at 84-85 C.
Example 4
EMI3.2
When N-benzyl-2-chloro-6-methylanilide of pyrrolidino-acetic acid in acidic solution is hydrogenated using a palladium-charcoal catalyst, 2-ohloro-6-methylanilide is obtained. of pyrrolidinoacetic acid, likewise with good yield and good purity.
In the same manner as described above, the following compounds of general formula can, for example, be prepared:
EMI3.3
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
8 Am Po de fusion (debo) Hydrochloride -CE- No C3 71 - 72 231 -232 CH3 c3H7 -CH2 N c3H7 (0.08: 142) 156 - 157 37 -CH N / C 3 H 7 109 - 110 223 - 226 2 'c 3 H 7 -CH2- N3 107 - 108 172 -173 -CH -: 97 - 98 177 - 180 \ ## / CH3 CH --CH 2- NH 130 240 NH 130 2 ° 0 CH3 -CH 2 N --e H 119e5 - 120.5 210.5 - 213.5 -GH2- NNg C3H () (0.02: 147-150) 253 - 257 CH2 NH-C3H7 (î) (0.01: 132) 178 - 180 -CHRCH 2- 80 156 - 158 -CH 71 - 73 243 - 246 CH3 -CE-CE- 87 - 88 185 - 186 0 CH3