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Publication number: BE534406A
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   La préparation de 2-halogéno-6-méthylanilides d'aminoacides gras mono- et disubstituées fait l'objet du brevet belge 51707550 Les composés de cette classe sont de puissants anesthésiques locaux à faible toxicité et à action irritante extrêmement réduite. 



   On peut les préparer entre autres en faisant réagir des bases pri- maires ou secondaires avec des 2-chloro-6-méthylanilides d'acides gras ha- logénéso Les bases résultantes constituent en général des huiles que   1 on   n'arrive à obtenir à l'état solide qu'après purification par distillation sous vide. 



   Pour obtenir de bons rendements, la réaction des anilides d'acides gras halogénés avec les bases primaires et secondaires doit se faire en pré- sence   d'un   agent de condensation basique ou d'un excès de la base mise à réagira 
Lorsqu'on fait réagir des amines monosubstituées avec des 2-chlo- ro-6-méthylanilides   d'acides   gras halogénés, il se forme toujours, à côté des anilides d'aminoacides gras monosubstituées normales, des quantités plus importantes de N-alkyl-imino-bis-(anilides diacides gras);

   ces composés n'ont qu'une activité très faible et ne peuvent trouver par conséquent une application thérapeutiqueo 
On a trouvé présentement que l'on peut éviter les inconvénients mentionnés plus haut, à savoir la formation de bases principalement à l'état huileux et respectivement de   N-alkyl-imino-bis-(anilides   d'acides gras), lorsqu'en vue de la préparation de 2¯halogéno-6-méthylanilides d'aminoacides gras disubstituées on fait réagir des esters réactifs de 2-halogéno-6-méthylanilides d'hydroxyacides gras avec des bases tertiaires et que l'on convertit les 2-halogéno-6-méthylailides   d'aminoacides   gras quaternaires formées, qui se présentent à l'état bien cristallisé, en   2-halogéno-6-méthyla-   nilides d'aminoacides gras tertiaires,

   soit par chauffage ou par hydrogéna-   tiono   
On fera donc réagir de préférence des amines tertiairescontenant comme troisième substituant un radical alkyle inférieur, avec les esters réactifs de 2-halogéno-6-méthylanilides d'hydroxyacides gras. On peut séparer à nouveau ce radical alkyle par exemple sous la forme d'halogénure d'alkyle à partir de l'anilide d'aminoacide gras quaternaire. La séparation se fait de préférence,par chauffage en présence ou en l'absence d'un solvant ou d'un diluant, comme par exemple le cumène, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène, sous pression réduite ou à la pression normale. 



   Au cas où la longueur de chaine des trois substituants de l'amine tertiaire devant réagir   n'est   pas fortement différente, il est plus avantageux d'utiliser une amine qui contient comme troisième substituant un radical séparable par hydrogénation, comme par exemple une benzyl- ou benzhydrylamineo Dans la 2-halogéno-6-méthylanilide d'aminoacide gras quaternaire formée, on peut séparer à nouveau ce radical avec facilité par de   l'hydro-   gène activé catalytiquement.

   Conviennent surtout comme catalyseurs ceux appartenant au groupe du platine, du palladium et du nickel, On entreprend de préférence l'hydrogénation en solution acide, par exemple dans de l'eau, de l'alcool ou dans des mélanges eau-alcool, De cette manière on arrive à des produits particulièrement purso 
En vue d'obtenir des   2-halogéno-6-méthylanilides   d'aminoacides gras monosubstituées on peut utiliser dans le même sens les procédés signalés plus haut, en faisant réagir par exemple des esters réactifs de 2-halogéno-6-méthylanilides   d'hydroxyacides   gras avec des bases secondaires ou tertiaires contenant un ou deux substituants séparables par hydrogénation,

   et en séparant à nouveau par hydrogénation un ou deux radicaux dans les 2- 

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 halogéno-6-méthylanilides d aminoacides tertiaires ou quaternaires formées. 



   On peut encore combiner entre eux les deux procédés décrits antérieurement, en faisant réagir par exemple des amines tertiaires avec des esters réactifs d'anilides d'hydroxyacides gras et en séparant le premier substituant par chauffage et le second par hydrogénation. 



   On ne pouvait pas prévoir qu'il serait possible d'exécuter une séparation hydrogénolytique de radicaux   benzyle,   par exemple, à partir de 
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 2 halogéno-6 méthylanilides d'aminoacides gras. Comme on le sait, l'halo- gène fixé sur le noyau aromatique se laisse aisément séparer par hydrogénolyse, particulièrement en cas d'utilisation de catalyseurs au palladium et de Raney. Il était donc surprenant de constater que dans la débenzylation 
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 de 2-halogéno--méthylan.lide< d aminoacides gras quaternaires ou tertiaires, même le palladium, qui a la réputation d'exercer une action déshalogénante particulièrement prononcée, n'exerce aucune action sur l'halogène dans le radical anilide. 
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  Une autre possibilité de préparer des 2 halogéno-6téthylanilides l'aminoacides gras mono- et disubstituées consiste à convertir des 2-halo- 
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 séno-6-méthylanilines N-aralkylées par les procédés connus en leurs dérivés   ¯ aminoacides   gras et à soumettre ces dérivés à une hydrogénation catalytique en vue de la séparation du radical aralkyle. Suivant ce procédé il est   -ossible   de même d'obtenir des produits très purs. 



  Exemple 1
On chauffe ensemble à l'ébullition dans 500 cm3 de benzène   100   g 
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 de 2-ohloro-6-méthylchloracétanilîde et 157 g de Ti#benzyl#N-n-butylamine. On traite ensuite avec de l'eau et de la soude caustique concentrée, on extrait par agitation avec de l'éther et on sèche la solution ainsi obtenue, Après évaporation du solvant on refroidit le résiduo On obtient 120 à 130 
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 g de 2-ehloro-6-méthylanilide d'acide N-benzyl-N-n-butylaminoacétique, fon- dant vers 33 C, 
On hydrogénise à 20 C et sous la pression normale 50 g du composé benzylé ainsi obtenu dans 500 cm3 d'éthanol et 145 cm3 d'acide chlorhydrique 2 n, au moyen d'un catalyseur au charbon palladiéo L'absorption d'hydrogène est terminée en l'espace d'une heure.

   On sépare par filtration sous vide le catalyseur, on neutralise le filtrat à la soude caustique, puis on concentre fortement. On traite le résidu avec la soude caustique jusqu'à réaction alcaline, on reprend dans l'éther l'huile qui s'est séparée et on évapore l'éther après séchage. On distille sous vide le résidu. 



  On obtient 31 à 33 g de la   2-ohloro-6-méthylanilide   de l'acide   n-butyla-   mino-aoétique bouillant à 145 C sous 0,001 mm, à l'état de pureté analytique. 



  Exemple   2   
On hydrogénise à l'aide de charbon palladié sous la pression normale 22 g de chlorobenzylate de 2-chlonr-6-métyhlanilide d'acide diéthyla- 
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 minoacétique (préparé à partir de 2-chloro-6-méthyl-ehloracétanilide et de   N,N-diéthylbenzylamine,   P.F. 165-167 C) dans 400 cm3   d'éthanol   et 60 cm3 d'acide chlorhydrique 2 n. L'hydrogénation est terminée en l'espace de 8 à 10 minutes. Après séparation du catalyseur par filtration, on évapore la solution sous vide, on traite le résidu avec de la soude caustique jusqu'à réaction alcaline, et on reprend dans l'éther l'huile qui s'est séparée. 



  Après séchage de l'éther, on évapore de nouveau et on refroidit le résidu, Celui-ci cristallise au bout de peu de temps en de longues aiguilles qui fondent à   53 Ce   On obtient ainsi la 2-chloro-6-méthylanilide de l'acide 
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 diéthylaminoaoétique, avec un rendement de 90 à 95e 

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De la même manière que celle que l'on vient de décrire on peut hydrogéner le chlorobenzylate de la   2-chloro-6-méthylanilide   de l'acide éthyl-benzylaminoacétique au moyen de charbon palladié et obtenir ainsi la 
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 2mohloro-6 méthylanilide de l'acide N-éthylaminoaoétique bouillant à 1°0-   142 C   sous 0,03 mm, et cela avec un bon rendement,

   Exemple 3
Par chauffage du chlorométhylate de la 2-chloro-6-méthylanilide de l'acide pyrrolidinoacétique dans du   dichlorobenzène   on obtient la 2chloro-6-méthylanilide d'acide pyrrolidino-acétique à l'état de poudre cristalline incolore fondant à 84-85 C. 



    Exemple   4 
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 Lorsqu'on hydrogénise de la N-benzyl-2-chloro-6-méthylanilide d'a- cide pyrrolidino-acétique en solution acide à l'aide d'un catalyseur au charbon palladié, on obtient la   2-ohloro-6-méthylanilide   d'acide pyrroli-   dinoacétique,   de même avec un bon rendement-et une bonne pureté. 



   De la même manière que décrit ci-dessus on peut par exemple préparer les composés suivants de formule générale : 
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 8 Am Po de fusion (débo) Chlorhydrate -CE- N.o C3 71 - 72  231 -232  CH3 c3H7 -CH2 N c3H7 (0,08 : 142 ) 156 - 157  37 -CH N/ C 3 H 7 109 - 110  223 - 226  2 'c 3 H 7 -CH2- N3 107 - 108  172 -173  -CH - : 97 - 98  177 - 180  \##/ CH3 CH --CH 2- NH 130  240  N H 130  2°0  CH3 -CH 2 N --e H 119e5 - 120,5  210,5 - 213,5  -GH2- NNg C3H() (0,02 : 147-150 ) 253 - 257  CH2 NH-C3H7 (î) (0,01 : 132 ) 178 - 180  -CHRCH 2- 80  156 - 158  -CH 71 - 73  243 - 246  CH3 -CE-CE- 87 - 88  185 - 186  0 CH3

Claims

REVENDICATION 1. Procédé de préparation de 2-halogéno-6-méthylanilides diamine- acides gras mono- et disubstituées caractérisé en ce que : <Desc/Clms Page number 5> pour l'obtention de 2-halogéno-6-méthylanilides d'aminoacides gras mono-.

substituées, on chauffe et/ou on soumet à une hydrogénation catalytique des 2-halogéno-6-méthylanilides d'aminoacides gras tertiaires ou quaternaires qui contiennent un où deux substituants séparables par hydrogénation ou respectivement un substituant séparable par chauffage et un par hydrogénation, ou b) pour l'obtention de 2-halogéno-6-méthylanilides d'aminoacides gras disubstituées, on déquaternise par chauffage ou hydrogénise catalytiquement des 2-halogéno-6-méthylanilides d'aminoacides gras quaternaires qui contiennent un radical séparable par hydrogénation ou par chauffage, ou c) pour l'obtention de 2-halogéno-6-méthylanilides d'aminoacides gras monoou disubstituées,

on soumet à une hydrogénation catalytique des N-aralkyl- EMI5.1 2-halogéno-6-méthylanilides d aminoacides gras mono- ou disubstituées en vue de séparer le radical aralkyle.