La présente invention concerne de nouveaux dérivés de
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
où les symboles X,identiques ou différents,représentent des atomes d'halogène ou des radicaux nitro, alkyle inférieur, halogéno-
Dérivés de l'abiétamide.
alkyle, hydroxyle, alkoxy inférieur, carboxyle ou alkoxycarbonyle; n vaut 1, 2 ou 3; m vaut 0 ou 1 et Z représente un reste d'acide abiétique, déhydroabiétique, dihydroabiétique ou tétrahydroabiétique,
de même qu'un procédé pour les préparer. Plus particulièrement l'invention concerne des anilides et benzylamides de l'acide abiétique et des composés apparentés et tout particulièrement elle concerne les abiétanilides, les déhydroabiétanilides, les dihydroabiétanilides, les tétrahydroabiétanilides, les benzylamides d'acide abiétique, les benzylamides d'acide déhydroabiétique, les benzylamides d'acide dihydroabiétique et les benzylamides d'acide tétrahydroabiétique, de même que la production de ces composés par réaction de l'acide abiétique, de l'acide déhydroabiétique, de l'acide dihydroabiétique, de l'acide tétrahydroabiétique et/ou de dérivés actifs de ces acides avec un composé de formule :
<EMI ID=3.1>
où X, n et m ont les significations qui leur ont été données cidessus.
Parmi les composés de la série de l'acide abiétique, en particulier l'acide abiétique qui est l'un des composés de départ suivant l'invention est présent en quantité importante dans la résine provenant de divers épicéas et est parmi les composés naturels facilement disponibles et peu onéreux. L'acide déhydroabiétique peut aussi être obtenu avec des rendements élevés par traitement de la résine d'épicéas au moyen de charbon palladié. L'acide dihydroabiétique et l'acide tétrahydroabiétique peuvent être préparés facilement à partir de l'acide abiétique au moyen d'un agent réducteur convenable.
Par "dérivés actifs" de l'acide abiétique etc, on entend l'anhydride, les esters et les halogénures d'acides. La conversion des acides en ces dérivés actifs peut être réalisée de manière classique.
Par exemple, on prépare l'anhydride d'acide au moyen d'agents de déshydratation comme l'anhydride acétique et le chlorure d'acétyle et les esters d'acides par estérification classique, par exemple par méthylation au moyen de diazométhane, tandis que les halogénures d'acides sont préparés par halogénation au moyen de composés
<EMI ID=4.1>
Les anilines et benzylamines de formule (II) sont les autres composés de départ de l'invention. Des exemples de tels composés répondant à la formule (II) sont la 2,6-diméthylaniline;
<EMI ID=5.1>
bonylaniline; la p-méthoxycarbonylaniline; la 3-hydroxy-4-carboxyaniline; la m-trifluorcméthylaniline; la p-chloroaniline; la m-
<EMI ID=6.1>
benzylamine; la m-méthylbenzylamine; la p-méthylbenzy lamine; la p-
<EMI ID=7.1>
et la p-chlorobenzylamine. Il convient de noter toutefois que l'invention n'est pas limitée à l'usage des composés ci-dessus.
Les nouveaux composés de formule (I) suivant l'invention sont préparés, par exemple, par un procédé suivant lequel on fait réagir de l'acide abiétique, de l'acide déhydroabiétique, de l'acide dihydroabiétique, de l'acide tétrahydroabiétique et/ou un de leurs dérivés actifs avec un composé de formule :
<EMI ID=8.1>
où X, n et m ont les significations qui leur ont été données cidessus. Si nécessaire, la réaction peut être exécutée au moyen d'un agent de déshydratation, comme un dicycloalkylcarbodiimide,ou d'un catalyseur basique comme un hydroxyde, alcoolate ou amidure de métal alcalin.
alcools, comme le méthanol et l'éthanol, des hydrocarbures gras ou aromatiques, comme le n-hexane, le benzène et le xylène, des hydrocarbures halogénés, comme le chloroforme, des éthers cycliques, comme le dioxanne et le tétrahydrofuranne, et des composés hétérocycliques aromatiques, comme la pyridine. La réaction peut parfois
être effectuée aisément en l'absence de solvant, auquel cas on peut omettre le solvant.
Les proportions des réactifs sont d'habitude de 1,5 à
3 moles du composé de formule (II) ajouté à 1 mole d'acide abiétique ou d'un dérivé actif tel que l'anhydride, un ester ou un halogénure d'acide. Si nécessaire, l'acide réactif est dissous ou mis en suspension dans une quantité convenable d'un solvant approprié
et le composé de formule (II) est ajouté par petites quantités sous refroidissement et agitation convenables du système.
La réaction est exécutée à une température appropriée, par exemple sous refroidissement à la glace, à la température ambiante ou avec chauffage, et elle est d'habitude achevée en 12 heures. En particulier, la réaction d'un halogénure d'acide avec
le composé de formule (II) est achevée à une température relativement basse en 1 heure, ce qui est facilement déterminé par la disparition des taches à la chromatographie en couche mince sur gel de silice.
Au terme de la réaction, on peut séparer du mélange de manière classique les dérivés d'abiétamides de formule (I) recherchés, comme les abiétanilides, déhydroabiétanilides, dihydroabiétanilides, tétrahydroabiétanilides, benzylamides d'acide abiétique, benzylamides d'acide déhydroabiétique, benzylamides d'acide dihydroabiétique et benzylamides d'acide tétrahydroabiétique. Par exemple, lorsqu'on utilise un solvant hydrophile pour la réaction, on chasse d'abord le solvant sous pression réduite, puis on ajoute un solvant hydrophobe tel que l'éther ou le benzène. Ensuite, on lave
le mélange. Au cas où on utilise un solvant hydrophobe, comme le benzène ou le n-hexane, on lave directement le mélange. On exécute le lavage avec un acide dilué à 3-5% si nécessaire, puis
<EMI ID=9.1>
on sèche le produit. Après séchage, on chasse le solvant résiduel pour obtenir souvent des particules cristallines. Dans ce cas,
on exécute directement la purification par recristallisation au moyen d'un solvant convenable. Lorsque le résidu est huileux
après élimination du solvant, on effectue la purification par chromatographie sur une colonne d'alumine ou de gel de silice ou par chromatographie en couche mince.
L'acide dihydroabiétique mentionné dans les exemples est l'acideA 8-dihydroabiétique, mais l'invention n'est pas limitée à
<EMI ID=10.1>
demment aussi.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
Les exemples 1 à 5 concernent la production d'anilides
(formule (I) où. m = 0) et les exemples 6 à 10 concernent la production
<EMI ID=11.1>
EXEMPLE 1.-
<EMI ID=12.1>
de la manière suivante.
On refroidit jusqu'à congélation le chlorure d'acide obtenu à partir de 6,1 g (20 millimoles) d'acide A -dihydroabiétique et
<EMI ID=13.1>
millimoles) de 2,6-diaéthylaniline.
On laisse reposer le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 heure en l'agitant par intervalles. On ajoute au liquide résultant 50 ml de benzène pour former une suspension
<EMI ID=14.1>
l'eau. On sèche ensuite la couche benzénique sur du sulfate de magnésium anhydre et on en chasse le benzène. On recristallise le résidu cristallin résultant dans l'acétone pour obtenir 5,2 g
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
EXEMPLE 2.-
<EMI ID=17.1>
de la manière suivante.
On ajoute le chlorure d'acide obtenu à partir de 1,53 g
(5 millinoles) d'acide tétrahydroabiétique et d'un excès de chlorure de thionyle à 10 ml de benzène, puis on ajoute graduellement au mélange résultant 1,82 g (15 millimoles) de 2,6-diméthylaniline. On agite ensuite le mélange résultant de faç.on continue à la température ambiante pendant 2 heures, après quoi on sépare le précipité par filtration. On lave le liquide résultant avec de
<EMI ID=18.1>
che la couche benzénique sur du sulfate de magnésium anhydre.
On chasse alors le benzène pour obtenir un résidu cristallin qu'on recristallise dans l'acétone pour obtenir 16,8 g (ce qui
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
la manière suivante.
On ajoute l'ester méthylique obtenu à partir de 3,05 g
<EMI ID=22.1> d'amidure de sodium. On filtre le liquide et on lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique à %, puis avec de l'eau, après quoi on sèche la couche dans le xylène sur du sulfate de nagnésiirn anhydre et on filtre le mélange. On chasse alors le xylène sous pression réduite et on recristallise le résidu cristallin pulvérulent dans le
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
thanol et on agite le liquide résultant en le chauffant pendant 2 heures. Ensuite, on chasse l'éthanol sous pression réduite. On
<EMI ID=27.1>
solution aqueuse à 3% d'hydroxyde de potassium,avec de l'acide chlor-
<EMI ID=28.1>
rée résultante sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on la filtre et on chasse l'éther du filtrat.On laisse cristalliser le résidu huileux résultant. Par recristallisation dans l'éthanol, on
<EMI ID=29.1>
petits cristaux aciculaires incolores fondant à 134-
136[deg.]C.
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
EXEMPLE 5. -
<EMI ID=32.1>
manière suivante.
On mélange 3,00 g (10 millimoles) d'acide déhydroabiétique,
<EMI ID=33.1>
de dicyclohexylcarbodiimide et 30 ml de dioxanne anhydre et on agite le liquide résultant à la température ambiante pendant 6 heures, après quoi on le chauffe à 60[deg.]C pendant une heure. On chasse alors le dioxanne par évaporation sous pression réduite. On ajoute ensuite 150 ml de chlorure de méthylène au résidu
et on lave la couche dans le chlorure de méthylène avec de l'acide
<EMI ID=34.1>
du sulfate de sodium anhydre et on la filtre. On concentre le filtrat résultant jusqu'à 40 ml, puis on le laisse reposer jusqu'au lendemain à la température ambiante. On sépare le précipité par filtration et on concentre le filtrat à siccité. On recristallise dans l'éthanol le résidu pulvérulent ainsi obtenu pour isoler 3,03 g
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
De manière analogue à celle des exemples 1 à 5, on prépare les composés ci-après: '
<EMI ID=37.1> le N-(p-nitrophényl)-dihydroabiétamide qui est huileux
<EMI ID=38.1>
EXEMPLE 6.-
<EMI ID=39.1>
la manière suivante.
On dissout le chlorure d'acide obtenu à partir de 1,53 g
(5 millimoles) d'acide A -dihydroabiétique et d'un excès de chlo-
<EMI ID=40.1>
On agite le mélange résultant à. la température ambiante pendant une 1 heure et 30 minutes. On lave alors le liquide résultant avec de l'acide chlorhydrique à 5'%, avec de l'eau et avec une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde de sodium dans l'ordre indiqué. On sèche alors la couche benzénique sur du sulfate de magnésium anhydre,
après quoi on chasse le benzène. On recristallise le résidu cristallin résultant dans l'acétone pour obtenir 1,69 g ce qui corres-
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
EXEMPLE 7.-
<EMI ID=43.1>
la manière suivante.
On dissout le chlorure d'acide obtenu à partir de 1,53 g
<EMI ID=44.1>
résultant à la température ambiante pendant 3 heures. On traite le liquide résultant comme décrit dans l'exemple 6 et, par re-
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
EXEMPLE 8.-
<EMI ID=47.1>
suivante.
On mélange 5,89 g (10 millimoles) d'anhydride diacide abiétique, 3,42 g (25 millimoles) de p-méthoxybenzylamine et 50 ml d'éthanol et on agite le liquide résultant en le chauffant pendant
1 heure et 30 minutes. On chasse alors l'éthanol sous pression ré-
<EMI ID=48.1>
avec une solution aqueuse à 3% d'hydroxyde de potassium,
avec de l'eau et avec de l'acide chlorhydrique à 3% dans l'ordre indiqué, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on la filtre et on chasse l'éther.On soumet le résidu huileux résultant à une chromatographie sur une colonne de gel de silice
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
EXEMPLE 9.-
<EMI ID=51.1>
dre et on agite le liquide résultant à la température ambiante pen- <EMI ID=52.1>
On chasse alors le dioxanne par évaporation sous pression réduite et on ajoute au résidu 150 ml de chlorure de méthylène. On lave
la couche dans le chlorure de méthylène ainsi obtenue avec de l'aci-
<EMI ID=53.1>
sur du sulfate de magnésium anhydre et on la filtre. On concentre
<EMI ID=54.1>
à la température ambiante. On sépare alors le précipité par filtration et on concentre le filtrat à siccité. On recristallise le résidu cristallin ainsi obtenu dans le méthanol pour isoler
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
EXEMPLE 10 . -
<EMI ID=57.1>
manière suivante.
On ajoute l'ester méthylique obtenu à partir de 3eOO g (10
<EMI ID=58.1>
de sodium. On introduit le liquide résultant dans un tube résistant à la pression qu'on scell: et on l'y chauffe à 180[deg.]C Pendant 20 heures. On filtre alors le liquide résultant et on lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique à 5%, puis avec de l'eau. On sèche
la couche dans le xylène sur du sulfate de magnésium anhydre et
on la filtre, après quoi on chasse le xylène sous pression réduite. On recristallise le résidu cristallin dans le méth�nol pour obtenir
<EMI ID=59.1>
Analyse pour C28H370N
<EMI ID=60.1>
D'une manière analogue à celle décrite aux exemples 6 à 10, on prépare les composés ci-après:
<EMI ID=61.1>
Les composés préparés suivant l'invention sont très actifs pour réduire le taux de cholestérol dans le sang, comme le montre l'essai décrit ci-après.
A un groupe de 6 rats mâles d'un poids d'environ 50 g, on donne pendant trois jours consécutifs une alimentation complète-
<EMI ID=62.1>
sodium et 0,0003%, 0,003% ou 0,03% du composé essayé, après quoi on fait jeûner les rats pendant une nuit. On décapite alors les rats et on recueille leur sang pour déterminer la teneur en cholestérol du sang. La concentration en cholestérol du sang est mesurée au moyen de l'appareil Technicon Autoanalyzer vendu par
la Technicon Laboratory suivant le procédé n[deg.] N-24a. Les résultats obtenus sont repris au tableau.
TABLEAU
<EMI ID=63.1>
Chaque valeur reprise au tableau est une valeur relative déterminée sur base de l'hypothèse que la valeur pour le groupe témoin (ayant reçu le cholestérol) vaut 0 et que la valeur du groupe normal (n'ayant pas reçu le cholestérol) vaut 100. L'asté-
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
quement significative par rapport au groupe témoin avec un niveau de signification de 1%.
Il ressort nettement des résultats repris au tableau que chaque composé réduit dans une mesure sensible le taux de cholestérol dans le sang, même lorsqu'il est administré en très petite quantité et que ces composés sont très utiles comme agents antiartériosclérotiques.
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
où les symboles X, identiques ou différents, représentent des atomes d'halogène ou des radicaux nitro, alkyle inférieur, halogénoalkyle,
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
déhydroabiétique, dihydroabiétique ou tétrahydroabiétique.
2.- Procédé de production de dérivés de l'abiétamide de
The present invention relates to novel derivatives of
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
where the symbols X, identical or different, represent halogen atoms or nitro, lower alkyl or halogeno radicals
Derivatives of abietamide.
alkyl, hydroxyl, lower alkoxy, carboxyl or alkoxycarbonyl; n is 1, 2 or 3; m is 0 or 1 and Z represents a residue of abietic, dehydroabietic, dihydroabietic or tetrahydroabietic acid,
as well as a process for preparing them. More particularly, the invention relates to anilides and benzylamides of abietic acid and related compounds and more particularly it relates to abietanilides, dehydroabietanilides, dihydroabietanilides, tetrahydroabietanilides, benzylamides of abietic acid, benzylamides of dehydroabietic acid, benzylamides of dihydroabietic acid and benzylamides of tetrahydroabietic acid, as well as the production of these compounds by reaction of abietic acid, dehydroabietic acid, dihydroabietic acid, tetrahydroabietic acid and / or active derivatives of these acids with a compound of formula:
<EMI ID = 3.1>
where X, n and m have the meanings given to them above.
Among the compounds of the series of abietic acid, in particular abietic acid which is one of the starting compounds according to the invention is present in large quantity in the resin obtained from various spruces and is among the natural compounds easily available and inexpensive. Dehydroabietic acid can also be obtained in high yields by treating spruce resin with palladium carbon. Dihydroabietic acid and tetrahydroabietic acid can be prepared easily from abietic acid using a suitable reducing agent.
By "active derivatives" of abietic acid etc. is meant anhydride, esters and acid halides. The conversion of the acids to these active derivatives can be carried out in a conventional manner.
For example, the acid anhydride is prepared by means of dehydrating agents such as acetic anhydride and acetyl chloride and the acid esters by conventional esterification, for example by methylation using diazomethane, while acid halides are prepared by halogenation using compounds
<EMI ID = 4.1>
The anilines and benzylamines of formula (II) are the other starting compounds of the invention. Examples of such compounds corresponding to formula (II) are 2,6-dimethylaniline;
<EMI ID = 5.1>
bonylaniline; p-methoxycarbonylaniline; 3-hydroxy-4-carboxyaniline; m-trifluorcmethylaniline; p-chloroaniline; the m-
<EMI ID = 6.1>
benzylamine; m-methylbenzylamine; p-methylbenzylamine; the p-
<EMI ID = 7.1>
and p-chlorobenzylamine. It should be noted, however, that the invention is not limited to the use of the above compounds.
The novel compounds of formula (I) according to the invention are prepared, for example, by a process according to which abietic acid, dehydroabietic acid, dihydroabietic acid, tetrahydroabietic acid and / or one of their active derivatives with a compound of formula:
<EMI ID = 8.1>
where X, n and m have the meanings given to them above. If necessary, the reaction can be carried out using a dehydrating agent, such as a dicycloalkylcarbodiimide, or a basic catalyst such as an alkali metal hydroxide, alcoholate or amide.
alcohols, like methanol and ethanol, fatty or aromatic hydrocarbons, like n-hexane, benzene and xylene, halogenated hydrocarbons, like chloroform, cyclic ethers, like dioxane and tetrahydrofuran, and compounds aromatic heterocyclics, such as pyridine. The reaction can sometimes
be carried out easily in the absence of solvent, in which case the solvent can be omitted.
The proportions of the reagents are usually 1.5 to
3 moles of the compound of formula (II) added to 1 mole of abietic acid or of an active derivative such as anhydride, an ester or an acid halide. If necessary, the reactive acid is dissolved or suspended in a suitable amount of a suitable solvent.
and the compound of formula (II) is added in small amounts with suitable cooling and agitation of the system.
The reaction is carried out at a suitable temperature, for example under ice-cooling, at room temperature or with heating, and is usually completed in 12 hours. In particular, the reaction of an acid halide with
the compound of formula (II) is completed at a relatively low temperature within 1 hour, which is easily determined by the disappearance of spots on thin layer chromatography on silica gel.
At the end of the reaction, the desired abietamide derivatives of formula (I) can be separated from the mixture in a conventional manner, such as abietanilides, dehydroabietanilides, dihydroabietanilides, tetrahydroabietanilides, benzylamides of abietic acid, benzylamides of dehydroabietic acid, benzylamides of dehydroabietic acid, benzylamides of dehydroabietic acid. dihydroabietic acid and benzylamides of tetrahydroabietic acid. For example, when a hydrophilic solvent is used for the reaction, the solvent is first removed under reduced pressure, and then a hydrophobic solvent such as ether or benzene is added. Then we wash
The mixture. If a hydrophobic solvent such as benzene or n-hexane is used, the mixture is washed directly. The washing is carried out with an acid diluted to 3-5% if necessary, then
<EMI ID = 9.1>
the product is dried. After drying, the residual solvent is removed to often obtain crystalline particles. In that case,
The purification is carried out directly by recrystallization using a suitable solvent. When the residue is oily
after removal of the solvent, purification is carried out by chromatography on an alumina or silica gel column or by thin layer chromatography.
The dihydroabietic acid mentioned in the examples is A 8-dihydroabietic acid, but the invention is not limited to
<EMI ID = 10.1>
demented too.
The following examples illustrate the invention without limiting it.
Examples 1 to 5 relate to the production of anilides
(formula (I) where. m = 0) and examples 6 to 10 relate to the production
<EMI ID = 11.1>
EXAMPLE 1.-
<EMI ID = 12.1>
as follows.
The acid chloride obtained from 6.1 g (20 millimoles) of A -dihydroabietic acid is cooled until freezing and
<EMI ID = 13.1>
millimoles) of 2,6-diaethylaniline.
The resulting mixture is allowed to stand at room temperature for 1 hour with intermittent stirring. To the resulting liquid is added 50 ml of benzene to form a suspension.
<EMI ID = 14.1>
the water. The benzene layer is then dried over anhydrous magnesium sulfate and the benzene removed therefrom. The resulting crystalline residue is recrystallized from acetone to obtain 5.2 g.
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
EXAMPLE 2.-
<EMI ID = 17.1>
as follows.
Add the acid chloride obtained from 1.53 g
(5 millinoles) of tetrahydroabietic acid and an excess of thionyl chloride to 10 ml of benzene, then 1.82 g (15 mmoles) of 2,6-dimethylaniline is gradually added to the resulting mixture. The resulting mixture is then stirred continuously at room temperature for 2 hours, after which the precipitate is filtered off. The resulting liquid is washed with
<EMI ID = 18.1>
che the benzene layer on anhydrous magnesium sulfate.
The benzene is then driven off to obtain a crystalline residue which is recrystallized from acetone to obtain 16.8 g (which
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
the following way.
The methyl ester obtained from 3.05 g is added
<EMI ID = 22.1> sodium amide. The liquid was filtered and the filtrate washed with% hydrochloric acid, then with water, after which the xylene layer was dried over anhydrous nagnesium sulfate and the mixture filtered. The xylene is then removed under reduced pressure and the pulverulent crystalline residue is recrystallized in
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
thanol and the resulting liquid is stirred by heating for 2 hours. Then the ethanol is removed under reduced pressure. We
<EMI ID = 27.1>
3% aqueous solution of potassium hydroxide, with chlor-
<EMI ID = 28.1>
Resulting residue over anhydrous magnesium sulfate, after which it is filtered and ether removed from the filtrate. The resulting oily residue is allowed to crystallize. By recrystallization from ethanol,
<EMI ID = 29.1>
small, acicular, colorless crystals melting at 134-
136 [deg.] C.
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
EXAMPLE 5. -
<EMI ID = 32.1>
following way.
3.00 g (10 millimoles) of dehydroabietic acid are mixed,
<EMI ID = 33.1>
of dicyclohexylcarbodiimide and 30 ml of anhydrous dioxane and the resulting liquid was stirred at room temperature for 6 hours, after which it was heated to 60 [deg.] C for one hour. The dioxane is then removed by evaporation under reduced pressure. Then 150 ml of methylene chloride are added to the residue.
and the methylene chloride layer is washed with acid
<EMI ID = 34.1>
anhydrous sodium sulfate and filtered. The resulting filtrate was concentrated to 40 ml, then allowed to stand overnight at room temperature. The precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness. The pulverulent residue thus obtained is recrystallized from ethanol to isolate 3.03 g.
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
Analogously to that of Examples 1 to 5, the following compounds are prepared: '
<EMI ID = 37.1> N- (p-nitrophenyl) -dihydroabietamide which is oily
<EMI ID = 38.1>
EXAMPLE 6.-
<EMI ID = 39.1>
the following way.
The acid chloride obtained from 1.53 g is dissolved
(5 millimoles) of A -dihydroabietic acid and an excess of chlo-
<EMI ID = 40.1>
The resulting mixture is stirred at. at room temperature for a 1 hour and 30 minutes. The resulting liquid is then washed with 5% hydrochloric acid, with water and with 5% aqueous sodium hydroxide solution in the order listed. The benzene layer is then dried over anhydrous magnesium sulfate,
after which the benzene is driven off. The resulting crystalline residue is recrystallized from acetone to obtain 1.69 g which corresponds to
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
EXAMPLE 7.-
<EMI ID = 43.1>
the following way.
The acid chloride obtained from 1.53 g is dissolved
<EMI ID = 44.1>
resulting at room temperature for 3 hours. The resulting liquid is treated as described in Example 6 and, by re-
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
EXAMPLE 8.-
<EMI ID = 47.1>
next.
5.89 g (10 millimoles) of diacid abietic anhydride, 3.42 g (25 millimoles) of p-methoxybenzylamine and 50 ml of ethanol are mixed and the resulting liquid is stirred with heating for
1 hour and 30 minutes. Ethanol is then removed under reduced pressure.
<EMI ID = 48.1>
with a 3% aqueous solution of potassium hydroxide,
with water and with 3% hydrochloric acid in the order listed, then dried over anhydrous magnesium sulfate, after which it was filtered and ether removed. The resulting oily residue was subjected to chromatography on a silica gel column
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
EXAMPLE 9.-
<EMI ID = 51.1>
dre and the resulting liquid is stirred at room temperature for <EMI ID = 52.1>
The dioxane is then removed by evaporation under reduced pressure and 150 ml of methylene chloride are added to the residue. We wash
the layer in methylene chloride thus obtained with acid
<EMI ID = 53.1>
over anhydrous magnesium sulfate and filtered. We focus
<EMI ID = 54.1>
at room temperature. The precipitate is then separated by filtration and the filtrate is concentrated to dryness. The crystalline residue thus obtained is recrystallized from methanol in order to isolate
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
EXAMPLE 10. -
<EMI ID = 57.1>
following way.
The methyl ester obtained from 3eOO g (10
<EMI ID = 58.1>
sodium. The resulting liquid is introduced into a pressure-resistant tube which is sealed and heated there at 180 [deg.] C for 20 hours. The resulting liquid is then filtered and the filtrate washed with 5% hydrochloric acid, then with water. We dry
the xylene layer over anhydrous magnesium sulfate and
it is filtered, after which the xylene is removed under reduced pressure. The crystalline residue is recrystallized from methol to obtain
<EMI ID = 59.1>
Analysis for C28H370N
<EMI ID = 60.1>
In a manner analogous to that described in Examples 6 to 10, the compounds below are prepared:
<EMI ID = 61.1>
The compounds prepared according to the invention are very active in reducing the level of cholesterol in the blood, as shown in the test described below.
A group of 6 male rats weighing about 50 g are given complete food for three consecutive days.
<EMI ID = 62.1>
sodium and 0.0003%, 0.003% or 0.03% of the test compound, after which the rats are fasted overnight. The rats are then decapitated and their blood collected to determine the cholesterol content of the blood. The cholesterol concentration in the blood is measured using the Technicon Autoanalyzer device sold by
the Technicon Laboratory according to the method n [deg.] N-24a. The results obtained are shown in the table.
BOARD
<EMI ID = 63.1>
Each value shown in the table is a relative value determined on the basis of the assumption that the value for the control group (having received cholesterol) is equal to 0 and that the value of the normal group (having not received cholesterol) is equal to 100. The aster-
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
cally significant compared to the control group with a significance level of 1%.
It is clear from the results shown in the table that each compound significantly reduces the level of cholesterol in the blood, even when administered in very small amounts and that these compounds are very useful as antiarterosclerotic agents.
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
where the symbols X, which may be identical or different, represent halogen atoms or nitro, lower alkyl or haloalkyl radicals,
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
dehydroabietic, dihydroabietic or tetrahydroabietic.
2.- Process for the production of abietamide derivatives of