JPS63258445A - 5−ヒドロキシジプラフェノン及びその酸付加塩の製造方法 - Google Patents
5−ヒドロキシジプラフェノン及びその酸付加塩の製造方法Info
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- JPS63258445A JPS63258445A JP63073053A JP7305388A JPS63258445A JP S63258445 A JPS63258445 A JP S63258445A JP 63073053 A JP63073053 A JP 63073053A JP 7305388 A JP7305388 A JP 7305388A JP S63258445 A JPS63258445 A JP S63258445A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、5−ヒドロキシジプラフェノン及びその酸イ
」加塩を製造する新規な方法並びにこの製造方法に必須
の中間体に関する。
」加塩を製造する新規な方法並びにこの製造方法に必須
の中間体に関する。
従来の技術
西ドイツの公開公報第3328376号は、特に5−ヒ
ドロキシジプラフェノン、即ち、下記一般式(I) OHCH3(I) で表わされる2−C2’ −ヒドロキシ−3′ −(1
,1−ジメチルプロピルアミノ)−プロポキシクー5−
ヒドロキシ−β−フェニルピオフェノンを開示している
。
ドロキシジプラフェノン、即ち、下記一般式(I) OHCH3(I) で表わされる2−C2’ −ヒドロキシ−3′ −(1
,1−ジメチルプロピルアミノ)−プロポキシクー5−
ヒドロキシ−β−フェニルピオフェノンを開示している
。
上記化合物の製造は、対応する置換されたアセトフェノ
ン、即ち、2,5−ジヒドロキシアセトフェノンを用い
て行われる。具体的には2,5−ジヒドロキシアセトフ
ェノンの5位のフェノール性水酸基を臭化ベンジルによ
りエステル化しく収率的72%)、ベンズアルデヒドと
反応させて、対応するα、β−不飽和ケトン、即ち5−
ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−ベンザルアセトフェ
ノンを生成する(収率的57%)。この化合物は、エピ
クロロヒドリンと殆んど定量的収量で反応し、2− (
2’ 、3’ −エポキシプロポキシ)−5=ベンジル
オキシ−ベンザルアセトフェノンを形成する。次いで、
これを1,1−ジメチルプロピルアミンと反応させ、2
− 〔2′ −ヒドロキシ−3’ −(1,1−ジメ
チルプロピルアミノ)−プロポキシクー5−ベンジルオ
キシベンザルアセトフェノンを形成する。次いで、パラ
ジウム−カーボン(10%)の存在下に、接触水素添加
を行うことにより、理論値の約17%の収率で、5−ヒ
= 3 − ドロキシジブラフエノンを得る。この多段階反応の全体
収量は、約7%である。この方法は、低収率でしか製造
できず、従って比較的高価な2,5−ジヒドロキシアセ
トフェノンに依存するので、工業的スケールで5−ヒド
ロキシジプラフェノンを製造するには適さない。フリー
デル−クラフト反応によるヒドロキノンのアシル化によ
り、フェノール性エステルを形成することが好ましい。
ン、即ち、2,5−ジヒドロキシアセトフェノンを用い
て行われる。具体的には2,5−ジヒドロキシアセトフ
ェノンの5位のフェノール性水酸基を臭化ベンジルによ
りエステル化しく収率的72%)、ベンズアルデヒドと
反応させて、対応するα、β−不飽和ケトン、即ち5−
ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−ベンザルアセトフェ
ノンを生成する(収率的57%)。この化合物は、エピ
クロロヒドリンと殆んど定量的収量で反応し、2− (
2’ 、3’ −エポキシプロポキシ)−5=ベンジル
オキシ−ベンザルアセトフェノンを形成する。次いで、
これを1,1−ジメチルプロピルアミンと反応させ、2
− 〔2′ −ヒドロキシ−3’ −(1,1−ジメ
チルプロピルアミノ)−プロポキシクー5−ベンジルオ
キシベンザルアセトフェノンを形成する。次いで、パラ
ジウム−カーボン(10%)の存在下に、接触水素添加
を行うことにより、理論値の約17%の収率で、5−ヒ
= 3 − ドロキシジブラフエノンを得る。この多段階反応の全体
収量は、約7%である。この方法は、低収率でしか製造
できず、従って比較的高価な2,5−ジヒドロキシアセ
トフェノンに依存するので、工業的スケールで5−ヒド
ロキシジプラフェノンを製造するには適さない。フリー
デル−クラフト反応によるヒドロキノンのアシル化によ
り、フェノール性エステルを形成することが好ましい。
発明が解決しようとする問題点
従って、本発明の目的は、入手し易い出発物質を用いる
ことができ、大巾に改善された全体収率を達成し得る5
−ヒドロキシジプラフェノン製造の改良方法を提供する
ことにある。
ことができ、大巾に改善された全体収率を達成し得る5
−ヒドロキシジプラフェノン製造の改良方法を提供する
ことにある。
更に、本発明の他の目的は、この製造方法に必須の中間
体を提供することにある。
体を提供することにある。
問題点を解決するだめの手段
本発明は、下記の知見に基づくものである二安価で人手
し易い出発物質であるヒドロキノン及= 4 − びヒドロ桂皮酸(β−フェニルプロピオン酸)から、塩
化亜鉛を用いる縮合により、2,5−ジヒドロキシ−β
−フェニルプロピオフェノンを得ることができる(収率
的86%)。引続く反応のために、得られた化合物の5
位の水酸基を、後で容易に取り除くことができる保護基
で保護する。ベンジル基が好ましい保護基である。次い
で、緩和は条件下に2位の水酸基をエピクロロヒドリン
でエステル化させる。この反応は、イソプロパツール溶
媒中、還流下に行なうことが好ましい。収量は定量的で
ある。生成物は、精製せずに、次の段階に供することが
できる。次いで、得られた5位に保護された水酸基を持
つ2− (2’ 、3’ −エポキシプロポキシ)−β
−フェニルプロピオフェノン化合物を1,1−ジメチル
プロピルアミン(t e r t−ペンチルアミン)と
緩和は条件下に反応させる。この反応(エポキシ環の開
裂)は、メタノール溶媒中、還流下に行なうことが好ま
しい。生成する2−〔2′ −ヒドロキシ−3′−(1
,1−ジメチルプロピルアミノ)−プロポキシクーβ−
フェニルプロピオフェノンは、5位に保護された水酸基
を持って得られる。保護基は、本発明の方法の最終段階
で、簡単に除去される。
し易い出発物質であるヒドロキノン及= 4 − びヒドロ桂皮酸(β−フェニルプロピオン酸)から、塩
化亜鉛を用いる縮合により、2,5−ジヒドロキシ−β
−フェニルプロピオフェノンを得ることができる(収率
的86%)。引続く反応のために、得られた化合物の5
位の水酸基を、後で容易に取り除くことができる保護基
で保護する。ベンジル基が好ましい保護基である。次い
で、緩和は条件下に2位の水酸基をエピクロロヒドリン
でエステル化させる。この反応は、イソプロパツール溶
媒中、還流下に行なうことが好ましい。収量は定量的で
ある。生成物は、精製せずに、次の段階に供することが
できる。次いで、得られた5位に保護された水酸基を持
つ2− (2’ 、3’ −エポキシプロポキシ)−β
−フェニルプロピオフェノン化合物を1,1−ジメチル
プロピルアミン(t e r t−ペンチルアミン)と
緩和は条件下に反応させる。この反応(エポキシ環の開
裂)は、メタノール溶媒中、還流下に行なうことが好ま
しい。生成する2−〔2′ −ヒドロキシ−3′−(1
,1−ジメチルプロピルアミノ)−プロポキシクーβ−
フェニルプロピオフェノンは、5位に保護された水酸基
を持って得られる。保護基は、本発明の方法の最終段階
で、簡単に除去される。
ベンジル基が保護基である場合、該保護基はパラジウム
−カーボン触媒の存在下に接触水素化により除かれる。
−カーボン触媒の存在下に接触水素化により除かれる。
10%パラジウム−カーボンを用い、メタノールの存在
下に、室温で反応させることが好ましい。この段階での
収率は理論値の約73%である。全体収率は、理論値の
少くとも約46%である。
下に、室温で反応させることが好ましい。この段階での
収率は理論値の約73%である。全体収率は、理論値の
少くとも約46%である。
得られた5−ヒドロキシジプラフェノンを、無機酸又は
有機酸と反応させ、塩を形成しても良い。
有機酸と反応させ、塩を形成しても良い。
適当な無機酸又は有機酸として、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、
酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サルチル酸、アジピン酸
及び安息香酸が例示される。
ン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、
酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サルチル酸、アジピン酸
及び安息香酸が例示される。
一般に、遊離塩基又はその溶液と対応する酸又はその溶
液とを有機溶媒中で混合することにより、公知の方法で
塩を得る。有機溶媒としては、例えば、メタノール、エ
タノール、プロパツール等の低級アルコール、アセトン
、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の低
級ケトンあるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテルが挙げられる。結晶の析出
を改善するため、上記溶媒の混液を用いても良い。
液とを有機溶媒中で混合することにより、公知の方法で
塩を得る。有機溶媒としては、例えば、メタノール、エ
タノール、プロパツール等の低級アルコール、アセトン
、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の低
級ケトンあるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテルが挙げられる。結晶の析出
を改善するため、上記溶媒の混液を用いても良い。
5−ヒドロキシジプラフェノン及びその塩は、抗不整脈
作用を持つ。従って、心臓性不整脈の治療に用いること
ができる。
作用を持つ。従って、心臓性不整脈の治療に用いること
ができる。
下記に実施例をあげ、本発明を説明する。
実施例
a)2.5−ジヒドロキシ−β−フェニルプロピオフェ
ノン 無水塩化亜鉛16.5g (120ミリモル)をヒドロ
桂皮酸15g (100ミリモル)と共に溶融した。ヒ
ドロキノンl1g (100ミリモル)を得られた透明
溶融物に加えた。この混合物を90分間160℃に加熱
した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、塩酸(10%
)で洗った。水相を除去し、残存する結晶化した油状物
及び粗製物を水から再結晶させた。収量=20、8g
(理論値の86%);融点:118〜119°C b) 2−ヒドロキシ−5−ベンジルオキシ−β−フ
ェニルプロピオフェノン 2.5−ジヒドロキシ−β−フェニルプロピオフェノン
20.8g (86ミリモル)、臭化ベンジル15.4
mQ(130ミリモル)及び炭酸カリウム12.5g
(90ミリモル)をアセトン200 mQと共に、還流
下に3時間加熱した。
ノン 無水塩化亜鉛16.5g (120ミリモル)をヒドロ
桂皮酸15g (100ミリモル)と共に溶融した。ヒ
ドロキノンl1g (100ミリモル)を得られた透明
溶融物に加えた。この混合物を90分間160℃に加熱
した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、塩酸(10%
)で洗った。水相を除去し、残存する結晶化した油状物
及び粗製物を水から再結晶させた。収量=20、8g
(理論値の86%);融点:118〜119°C b) 2−ヒドロキシ−5−ベンジルオキシ−β−フ
ェニルプロピオフェノン 2.5−ジヒドロキシ−β−フェニルプロピオフェノン
20.8g (86ミリモル)、臭化ベンジル15.4
mQ(130ミリモル)及び炭酸カリウム12.5g
(90ミリモル)をアセトン200 mQと共に、還流
下に3時間加熱した。
溶媒留去の後に、残渣を酢酸エチルに溶解し、2N水酸
化ナトリウム溶液150mQずつで3回抽出した。次い
で、有機相を2N塩酸溶液150mGで抽出し、中性に
なるまで水で洗った。
化ナトリウム溶液150mQずつで3回抽出した。次い
で、有機相を2N塩酸溶液150mGで抽出し、中性に
なるまで水で洗った。
その後、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をエタノール/ア
セトン(2: 1)から再結晶させた。収量:25.2
g(理論値の88.3%);融点: 65−67°C c) 2−(2’ 、 3’ −エポキシプロポキ
シ)−5−ベンジルオキシ−β−フェニルプロピオフェ
ノン 2−ヒドロキシ−5−ベンジルオキシ−β−フェニルプ
ロピオフェノン25.2g (75,9ミリモル)をエピクロロヒドリン50mQ、
水酸化ナトリウム3.4g及びイソプロパツール50m
Qと共に、還流下に6時間加熱した。次いで組成物を熱
い内に濾過し、炉液を減圧下に蒸発乾固した。残渣は精
製せずに次の段階に供した。収率は、定量的であった。
濾過し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をエタノール/ア
セトン(2: 1)から再結晶させた。収量:25.2
g(理論値の88.3%);融点: 65−67°C c) 2−(2’ 、 3’ −エポキシプロポキ
シ)−5−ベンジルオキシ−β−フェニルプロピオフェ
ノン 2−ヒドロキシ−5−ベンジルオキシ−β−フェニルプ
ロピオフェノン25.2g (75,9ミリモル)をエピクロロヒドリン50mQ、
水酸化ナトリウム3.4g及びイソプロパツール50m
Qと共に、還流下に6時間加熱した。次いで組成物を熱
い内に濾過し、炉液を減圧下に蒸発乾固した。残渣は精
製せずに次の段階に供した。収率は、定量的であった。
d)2−〔2′ −ヒドロキシ−3’ −(1,1−ジ
メチルプロピルアミノ)−プロポキシクー5−ペンジル
オキシ−β−フェニルプロピオフェノン 2−(2’ 、3’ −エポキシプロポキシ)−5−ベ
ンジルオキシ−β−フェニルプロピオフェノン20.7
g (75,9ミリモル)をtert−ペンチルアミン
50mQと共に、メタノール300mQ中速流下に3時
間加熱した。減圧下に蒸発の後、残渣をメタノール20
0 mQと共に加熱した。冷却後、副生物3.2gを吸
引沖去した。炉液を減圧下に蒸発乾固した。残渣をその
ままで次の段階に供した。収率:30、4g (理論値
の84.3%) 0)塩酸5−ヒドロキシジプラフェノン2−〔2′−ヒ
ドロキシ−3’−(1,1−ジメチルプロピルアミノ)
−プロポキシツー5−ベンジルオキシ−β−フェニルプ
ロピオフェノン30.4g (64ミリモル)をメタノ
ール250mQ中に溶解し、パラジウム−カーボン(1
0%)1gの存在下に水素添加した。水素添加完了(消
費量:1450mQ)後、触媒を沖去し、溶媒を留去し
た。残渣をIN塩酸100r++Qと共に煮沸した。冷
却により、生成した結晶を吸引し、アセトン/メタノー
ル(2:1)から再結晶した。収量:19.8g(理論
値の73%、46.8ミリモルは、ヒドロキノンを基準
として、理論値の46.8%に相当する);沸点=16
5−167℃ (以 上) −11=
メチルプロピルアミノ)−プロポキシクー5−ペンジル
オキシ−β−フェニルプロピオフェノン 2−(2’ 、3’ −エポキシプロポキシ)−5−ベ
ンジルオキシ−β−フェニルプロピオフェノン20.7
g (75,9ミリモル)をtert−ペンチルアミン
50mQと共に、メタノール300mQ中速流下に3時
間加熱した。減圧下に蒸発の後、残渣をメタノール20
0 mQと共に加熱した。冷却後、副生物3.2gを吸
引沖去した。炉液を減圧下に蒸発乾固した。残渣をその
ままで次の段階に供した。収率:30、4g (理論値
の84.3%) 0)塩酸5−ヒドロキシジプラフェノン2−〔2′−ヒ
ドロキシ−3’−(1,1−ジメチルプロピルアミノ)
−プロポキシツー5−ベンジルオキシ−β−フェニルプ
ロピオフェノン30.4g (64ミリモル)をメタノ
ール250mQ中に溶解し、パラジウム−カーボン(1
0%)1gの存在下に水素添加した。水素添加完了(消
費量:1450mQ)後、触媒を沖去し、溶媒を留去し
た。残渣をIN塩酸100r++Qと共に煮沸した。冷
却により、生成した結晶を吸引し、アセトン/メタノー
ル(2:1)から再結晶した。収量:19.8g(理論
値の73%、46.8ミリモルは、ヒドロキノンを基準
として、理論値の46.8%に相当する);沸点=16
5−167℃ (以 上) −11=
Claims (3)
- (1)2−〔2′−ヒドロキシ−3′−(1,1−ジメ
チルプロピルアミノ)−プロポキシ〕−5−ベンジルオ
キシ−β−フェニルピオフェノン。 - (2)塩化亜鉛の存在下にヒドロキノンとヒドロ桂皮酸
とを反応させ、生成する2,5−ジヒドロキシ−β−フ
ェニルプロピオフェノンを臭化ベンジルと反応させて2
−ヒドロキシ−5−ベンジルオキシ−β−フェニルプロ
ピオフェノンを生成し、これをエピクロロヒドリンと反
応させ、2−(2′,3′−エポキシプロポキシ)−5
−ベンジルオキシ−β−フェニルプロピオフェノンを生
成し、更にこの化合物と1,1−ジメチルプロピルアミ
ンとを反応させることを特徴とする2−〔2′−ヒドロ
キシ−3′−(1,1−ジメチルプロピルアミノ)−プ
ロポキシ〕−5−ベンジルオキシ−β−フェニルピロピ
オフェノンの製造方法。 - (3)パラジウム−カ−ボン触媒の存在下に、2−〔2
′−ヒドロキシ−3′−(1,1−ジメチルプロピルア
ミノ)−プロポキシ〕−5−ベンジルオキシ−β−フェ
ニルピオフェノンを水素添加し、必要に応じ、更に酸と
反応させることにより得られた5−ヒドロキシジプラフ
ェノンを塩に転換することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) で表わされる5−ヒドロキシジプラフェノン及びその酸
付加塩の製造方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP87104494.7 | 1987-03-26 | ||
EP87104494A EP0283540B1 (de) | 1987-03-26 | 1987-03-26 | Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxydiprafenon und seiner Salze mit Säuren |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63258445A true JPS63258445A (ja) | 1988-10-25 |
JPH0227338B2 JPH0227338B2 (ja) | 1990-06-15 |
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ID=8196872
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---|---|---|---|
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Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5120874A (ja) |
EP (1) | EP0283540B1 (ja) |
JP (1) | JPS63258445A (ja) |
KR (1) | KR890014447A (ja) |
AT (1) | ATE67480T1 (ja) |
AU (1) | AU606922B2 (ja) |
CA (1) | CA1302432C (ja) |
DD (1) | DD268244A5 (ja) |
DE (1) | DE3773188D1 (ja) |
DK (1) | DK160288A (ja) |
ES (1) | ES2005525T3 (ja) |
FI (1) | FI881154A (ja) |
GR (2) | GR890300022T1 (ja) |
HU (1) | HU202191B (ja) |
IL (1) | IL85833A0 (ja) |
NO (1) | NO168470C (ja) |
PT (1) | PT87064B (ja) |
SU (1) | SU1627081A3 (ja) |
YU (1) | YU46690B (ja) |
ZA (1) | ZA882135B (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0296264A1 (de) * | 1987-06-23 | 1988-12-28 | Helopharm W. Petrik GmbH & Co.KG. | Aminopropanolderivate von 3-(2-Hydroxyphenyl)-1-propanonderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL301580A (ja) * | 1962-12-11 | |||
SE372762B (ja) * | 1969-05-21 | 1975-01-13 | Haessle Ab | |
US4018824A (en) * | 1969-11-28 | 1977-04-19 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | 1-Aryloxy-3-aminopropane derivatives |
JPS5024275A (ja) * | 1973-06-26 | 1975-03-15 | ||
SE388849B (sv) * | 1974-02-14 | 1976-10-18 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av nya aminer med beta-receptorstimulerande verkan |
US4283434A (en) * | 1980-04-14 | 1981-08-11 | Dubois Grant E | Sulfamo dihydrochalcone sweeteners |
DE3226863A1 (de) * | 1981-09-18 | 1983-04-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
US4540697A (en) * | 1982-09-09 | 1985-09-10 | Basf Aktiengesellschaft | Aminopropanol derivatives of 2-hydroxy-β-phenyl-propiophenones, pharmaceutical compositions and use |
DE3328376A1 (de) * | 1983-07-21 | 1985-01-31 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE3709689A1 (de) * | 1987-03-25 | 1988-10-06 | Helopharm Petrik Co Kg | Tert.-butylamino-3-(phenyl-2'-phenoxy)- 1-propanol-2 und seine salze mit saeuren als antiarrhythmika |
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- 1988-03-22 NO NO881256A patent/NO168470C/no unknown
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-
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-
1991
- 1991-12-11 GR GR91401945T patent/GR3003320T3/el unknown
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