JPS5827274B2 - キサンテニルプロピオンサンユウドウタイ ノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔式中のｘｌ、 ｘ２は同一または異なって水素、ハロ
ゲン（Ｆ、 ＣＩ、Ｂｒ等）、低級アルキル（メチル、
エチル、プロピル等）を、Ｒは低級アルキルを、Ｙは酸
素、硫黄を示す。

〕で表わされるキサンテニルプロピオン酸誘導体または
その塩の製法に関するものである。

本発明によれば、一般式ＣＩ）で表わされる化合物は次
の方法により製造できる。

方法の 一般式 〔式中のＸｌ、Ｘ２、Ｙは前記のものと同義であり、Ｒ
１、Ｒ２は同一または異なって水素、低級アルキルを示
す。

〕で表わされる化合物を還元する。

この還元には公知の方法、たとえばニッケル、パラジウ
ム、白金等の触媒の存在下に接触還元する方法、赤リン
ヨウ化水素酸による還元等が適用できる。

方法■ 一般式 〔式中のＸｌ、Ｘ２、Ｒ，Ｙは前記のものと同義であり
、ｚｌは水酸基、７％ロゲン（ＣＩ、Ｂｒ、■等〕、ア
ミン残基（メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ
、モルホリノ等）を示す。

〕で表わされる化合物を還元（水素化分解）する。

この水素化分解には、それ自体公知の方法、たとえばニ
ッケル、パラジウム、白金等の触媒の召在下に接触還元
する方法、亜鉛−酢酸等の如く、金属と酸による方法、
赤リン−ヨウ素による方法等が適用できる。

方法■ 一般式 〔式中のＸｌ、Ｘ２、Ｙは前記のものと同義である。

〕で表わされる化合物と、一般式 〔式中のＲは前記のものと同義であり、Ｚは活性エステ
ルの酸残基（たとえばＣＩ、Ｂｒ、■等のハロゲン原子
、トルエンスルホニルオキシ、メチルスルホニルオキシ
等のアリルまたはアルキルスルホニルオキシ）を示す。

〕で表わされる化合物を溶媒中（トルエン、アンモニア
、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等）、水素化ナト
リウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド等の存在下
に反応させる。

反応温度、反応時間は特に限定されるものではなく、溶
媒、反応試薬等により異なる。

方法■ 一般式 〔式中のＸｌ、Ｘ２、Ｒ，Ｙは前記のものと同義であり
、Ｚ２、Ｚ３は同一または異なってシアノ、カルバモイ
ル、低級アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、
エトキシカルホニル等） で表わされる化合物を常用の手段を用いて酢酸、塩酸、
硫酸、リン酸、苛性ソーダ、苛性カリ、炭酸カリ等によ
り、加水分解かつ脱カルボキシする。

本発明に使用する原料化合物はたとえば次の様にして合
成することができる。

キサンチンとエトキサリルクロリドをエチレンジクロニ
ド中で無水塩化アルミニウム等のフリーデルクラフト触
媒の存在下に反応させれば、式なる化合物が製造できる
。

この式〔■〕のエステル化合物は常法に従って苛性ソー
ダ水溶液中加水分解すればケトカルボン酸になる。

これをグリニャル試液（ＣＨ３ＭｇＩ ）とエーテル中
で反応させれば２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体（式
〔■〕Ｘ１、Ｘ２＝Ｈ，Ｙ＝０、Ｒ＝ＣＨ３、Ｚ’＝Ｏ
Ｈ）が得られる。

これを過剰のエタノール中で酸性触媒の存在下にエステ
ル化し、脱水した後加水分解すればアクリル酸誘導体（
式〔■〕Ｘ１、ｘ ２ 、Ｒ１、Ｒ２４，Ｙ＝０）が製
造できる。

一般式（ＩＶ）なる原料化合物は、たとえば特公昭４７
−４２６号明細書に開示された方法により製造できる。

式（ＩＶ）なる酢酸誘導体を過剰のエタノール中酸性触
媒の存在下にエステル化し、次にナトリウムエトキシド
の存在下に炭酸ジエチルを反応させ、さらにヨードメチ
ルにてメチル化すればマロン酸誘導体（式（Ｖｌ）Ｘ’
、Ｘ２＝Ｈ，Ｒ−ＣＨ３、Ｚ２、ｚ３−ＣＯＯＣ２Ｈ５
、ｙ＝ｏ）が得られる。

一般式ＣＩ）の化合物は所望により、それ自体常用の手
段を用いてＮａ、Ｌｉ、に、Ｃａ、ＡＩ。

アンモニウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、そ
の他の無機あるいは有機塩にすることができる。

かくして得られる本発明の化合物は抗炎症、抗リウマチ
、鎮痛、平熱作用を有し医薬として有用である。

以下に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例 １ ２−（キサンチン−２−イル）アクリル酸２．５１を、
ジオキサン５０１′ｔｌ、水１０ｆｆＬｌの混液に溶解
し、ラネーニッケル約１ｔｉＩの存在下に常圧、２０〜
３０℃の水素化する。

計算量の水素か吸収された後、ラネーニッケルを除去し
、濃縮乾固して残置を酢酸エチルより精製すれば、融点
１９０℃の２−（キサンチン−２−イル）プロピオン酸
が得られる。

実施例 ２ ２−（キサンチン−２７−イル）乳酸５，４１を氷酢酸
１００／７１１に溶解した溶液に赤リン２．４Ｓ’、ヨ
ウ素ＩＰを加え、１６時間還流する。

冷後反応液を沢過し、氷酢酸を留去する。

残留物を熱時酢酸エチルで抽出、活性炭処理した後酢酸
エチルは留去する。

得られる粗製の２−（キサンチン−２−イル）プロピオ
ン酸の残留物を次のようにして精製する。

すなわち、残留物をエタノール５０ｆｒＬｌ、硫酸１
ｒｕｌと共に３〜４時間還流する。

次にエタノールを留去し、ベンゼンを加え、水洗した後
ベンゼンを留去する。

かくして得られたエチルエステルを、クロロホルムを用
いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した後クロ
ロホルムを留去する。

苛性ソーダ１１、水１０ベエタノール５０ｍ１を加えて
１時間還流する。

エタノールを留去し、水を加えて塩酸酸性にすれば結晶
が析出する。

この結晶を酢酸エチルにて２回精製すれば融点１８８〜
１９０℃の２−（キサンチン−２−イル）プロピオン酸
が得られる。

実施例 ３ 液体アンモニア約ＩＱＱｍＡ中に金属ナトリウム１．０
１を加えナトリウムアミドを作り、これにキサンチン−
２−イル酢酸４．８１を加える。

３０分間攪拌した後ヨードメチル２．９ｆ、エーテル１
０ｍ１の混液を徐々に滴下する。

アンモニアが自然蒸発してしまうまで攪拌した後、水を
加えて溶解し、活性炭処理する。

塩酸酸性にすれば結晶が析出するのでこれをＰ取し、酢
酸エチルにて精製すれば融点１８９〜１９０℃の２−（
キサンチン−２イル）プロピオン酸が得られる。

実施例 ４ ２−メチル−２−（キサンチン−２−イル）マロン酸ジ
エチル７．０Ｐ、苛性ソーダ２．５１、水１５ｍ１．エ
タノール５０／ｒＬｌの混合物を１時間還流する。

反応終了後エタノールを留去し、残留物を水に溶解して
冷時塩酸酸性にする。

半結晶物をクロロホルムで抽出し、乾燥後クロロホルム
を留去する。

残留物を１５０〜１６０℃に一組加熱した後冷却し、酢
酸エチルにて精製すれば融点１９０℃の２−（キサンチ
ン−２−イル）プロピオン酸が得られる。

同様にして以下の化合物が製造できる。

ｏ２−（キサンチン−２−イル）酪酸、融点１３５〜１
３７℃ ０２−（７−メチルキサンチン−２−イル）プロピオン
酸、融点２０１〜２０２℃ ０２−（７−クロロキサンチン−２−イル）フロピオン
酸、融点１８７〜１８８℃ ０２−（６−クロロキサンチン−２−イル）プロピオン
酸、融点１６４〜１６５５℃ ０２−（キサンチン−４−イル）プロピオン酸、融点１
１３〜１１５℃ ｏ２−（チアキサンチン−２−イル）プロピオン酸、融
点１６９〜１７０℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中のＸｌ、Ｘｌは同一または異なって水素、ハロケ
   ン、低級アルキルを、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって
   水素、低級アルキルを、Ｙは酸素、硫黄を示す。 〕で表わされる化合物を還元に付すことを特徴とする、
   一般式 〔式中のＸｌ、Ｘｌ、Ｙは前記のものと同義であり、Ｒ
   は低級アルキルを示す。 〕で表わされるキサンテニルプロピオン酸誘導体または
   その塩の製造法。 ２ 一般式 〔式中のＸｌ、Ｘｌは同一または異なって水素、ハロゲ
   ン、低級アルキルを、Ｒは低級アルキルを、Ｚｌ はア
   ミン残基、水酸基、・・ロゲンを、Ｙは酸素、硫黄を示
   す。 〕で表わされる化合物を還元することを特徴とする、一
   般式 〔式中のＸＩ、 Ｘｌ、Ｒ，Ｙは前記のものと同義であ
   る。 〕で表わされるキサンテニルプロピオン酸誘導体または
   その塩の製造法。 ３ 一般式 〔式中のＸｌ、Ｘ２は同一または異なって水素、・・ロ
   ゲン、低級アルキルを、Ｙは酸素、硫黄を示す。 〕で表わされる化合物と、一般式 〔式中のＲは低級アルキルを、Ｚは活性エステルの酸残
   基を示す。 〕で表わされる化合物を反応させることを特徴とする、
   一般式 〔式中のＸｌ、Ｘ２、Ｒ，Ｙは前記のものと同義である
   。 〕で表わされるキサンテニルプロピオン酸誘導体または
   その塩の製造法。 ４ 一般式 〔式中）Ｘｌ、Ｘ２は同一または異なって水素、ハロゲ
   ン、低級アルキルを、Ｒは低級アルキルを、Ｚ２、Ｚ３
   は同一または異なってシアノ、カルバモイル、低級アル
   コキシカルボニルを、Ｙは酸素、硫黄を示す。 〕で表わされる化合物を加水分解および脱炭酸すること
   を特徴とする、一般式 〔式中のＸｌ、Ｘ２、Ｒ，Ｙは前記のものと同義である
   。 〕で表わされるキサンテニルプロピオン酸誘導体または
   その塩の製造法。