JPS638103B2 - - Google Patents

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JPS638103B2
JPS638103B2 JP52156333A JP15633377A JPS638103B2 JP S638103 B2 JPS638103 B2 JP S638103B2 JP 52156333 A JP52156333 A JP 52156333A JP 15633377 A JP15633377 A JP 15633377A JP S638103 B2 JPS638103 B2 JP S638103B2
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JP
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methyl ester
acid methyl
pyrrolo
group
amino
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JP52156333A
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Merukeru Urufu
Boruman Deiiteru
Mania Deiiteru
Mushauetsuku Rooman
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔式中、Ｒは水素または１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基を表わし、R1およびR1′は環の
種々の位置において水素、ハロゲン、１〜４個の
炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基、
遊離のまたはベンジル基により保護されたヒドロ
キシ基を表わすかあるいは一緒になつて３・４−
メチレンジオキシ基を表わし、R3およびR4は低
級アルキル基を表わし、そして置換基R3および
R4はまたそれらが結合している窒素原子と一緒
になつてピロリジニル基を形成してもよく、そし
てＸはＯ、ＳまたはNHを表わす〕 の３−アミノ−置換安息香酸誘導体を、一般式 〔式中、AlKは１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基（好ましくはメチル基）を表わす〕 の２・５−ジアルコキシテトラヒドロフランと反
応させ、そして場合により得られた化合物を加水
分解することからなる、一般式 〔式中、Ｒ、R1、R1′、R3、R4およびＸは先に述
べた意味を有する〕 のピロロ安息香酸誘導体ならびに塩基および酸と
それらの製薬的に許容し得る塩の製法および該式
を有する化合物に関する。
一般式の出発化合物は、ドイツ公開公報第
2461601号で一部分知られているかあるいはそれ
らは同じようにして製造される。アミン類の反
応は多くは弱有機酸中で好ましくは氷酢酸中で沸
とう温度において行なわれる。
スルフアモイル官能基に保護基が存在すると、
ベルギー特許第828441号から知られるように遊離
スルフアモイル基の存在下における類似反応に比
較して収率がかなり増大し、そして殆んど定量的
収率で得られる。
一般式の化合物は、薬物特にベルギー特許第
828441号明細書に記載されたような利尿剤を製造
するための興味ある中間体生成物である。３−位
置に相当するピロリジン環を有するこれらの化合
物は、接触水素添加によつて例えばPd／活性炭
素、PtO2、Rh／炭素またはPt／活性炭素のよう
な貴金属触媒によつて得られる。また、還元はピ
ロール類に対して知られた種々の還元剤例えば亜
鉛／氷酢酸または沃化水素酸および赤リンを用い
て行つてもよい。
還元後、酸またはアルカリ加水分解を行つてス
ルホンアミド保護基および場合により、エステル
基Ｒを分離する。
またスルホンアミド基の保護基はピロール基に
必要な水素添加条件で影響をうけるおそれがある
ので、一般式の化合物がピロリジノ化合物を製
造するのに適しているとは期待できなかつた。
R1およびR1′がOH基を意味する場合は、それ
らをベンジル基によつて一般式の化合物中で保
護してもよい。
一般式の多くの興味ある中間体生成物は本発
明の方法によつて製造することができる。後記実
施例に述べた化合物以外に、以下に掲げる化合物
も製造することができる。
４−フエノキシ−３（１−ピロロ）−５−Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノ−メチレンアミノスルホニル−
安息香酸、 ４−（4′−メチルフエノキシ）−３（１−ピロロ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン−アミ
ノ−スルホニル−安息香酸エチルエステル、 ４−（3′−メチルフエノキシ）−３（１−ピロロ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン−アミ
ノ−スルホニル安息香酸メチルエステル、 ４−（3′−メトキシフエノキシ）−３（１−ピロ
ロ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン−
アミノ−スルホニル安息香酸ブチルエステル、 ４−（3′−ヒドロキシフエノキシ）−３（１−ピ
ロロ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン
−アミノ−スルホニル安息香酸メチルエステル、 ４−（4′−メテルフエノキシ）−３（3′−メチル
−１−ピロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メ
チレン−アミノ−スルホニル−安息香酸メチルエ
ステル、 ４−フエノキシ−３（3′−メチル−１−ピロロ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン−アミ
ノ−スルホニル安息香酸エチルエステル、 ４−ベンジル−３（１−ピロロ）−５−Ｎ・Ｎ−
ジメチルアミノ−メチレン−アミノ−スルホニル
−安息香酸、 ４−（4′−メチルベンジル）−３（１−ピロロ）−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン−アミノ
−スルホニル安息香酸メチルエステル、 ４−ベンジル−３（3′−メチル−１−ピロロ）−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン−アミノ
−スルホニル−安息香酸メチルエステル、 ４−（4′−メチルベンジル）−３（3′−メチル−
１−ピロロ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチル−アミノ−
メチレン−アミノ−スルホニル安息香酸メチルエ
ステル、 ４−（4′−クロロベンジル）−３（１−ピロロ）−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン−アミノ
−スルホニル安息香酸メチルエステル、 ４−（4′−メチルアニリノ）−３（１−ピロロ）−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン−アミノ
−スルホニル安息香酸メチルエステル、 ４−（4′−メトキシアニリノ）−３（１−ピロロ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン−アミ
ノ−スルホニル安息香酸メチルエステル、 ４−（3′−メトキシアニリノ）−３（１−ピロロ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン−アミ
ノ−スルホニル安息香酸メチルエステル、 ４−（4′−クロロアニリノ）−３（１−ピロロ）−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン−アミノ
−スルホニル安息香酸ブチルエステル、 ４−（4′−フルオロアニリノ）−３（１−ピロロ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン−アミ
ノ−スルホニル安息香酸メチルエステル、 ４−（4′−メチルアニリノ−３−（3′−メチル−
１−ピロロ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチル−アミノ−
メチレン−アミノ−スルホニル安息香酸メチルエ
ステル、 ４−（4′−クロロアニリノ）−３−（3′−メチル
−１−ピロロ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチル−アミノ
−メチレン−アミノ−スルホニル安息香酸メチル
エステル。
以下の実施例は本発明を例示するものである。
例 １ ３−Ｎ−ビロロ−４−フエノキシ−５−Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル−
安息香酸メチルエステル 100ｇの３−アミノ−４−フエノキシ−５−
Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニ
ル安息香酸メチルエステルおよび53ｇの２・５−
ジメトキシテトラヒドロフランを100ｇの氷酢酸
中で15分間還流した。混合物を10℃まで冷却し、
沈殿された結晶を吸引し、20mlの冷氷酢酸で洗浄
しそして真空中で乾燥させる。
173〜175℃の融点を有する96ｇの無色ないし褐
色の結晶が得られる。
さらに精製するために、必要によりイソプロパ
ノールまたは酢酸エチルエステルから別の再結晶
を行つてもよい。
４−フエノキシ−３（１−ピロリジニル）−５−
スルフアモイル安息香酸への変換 10ｇの３−Ｎ−ピロロ−４−フエノキシ−５−
Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニ
ル−安息香酸メチルエステルを、100℃で100気圧
の圧力下で100mlのメタノール中で１ｇのパラジ
ウム／木炭（10％で）を添加して５時間水素添加
する。触媒を熱時去する。187〜189℃で融解す
る８ｇの４−フエノキシ−３（１−ピロリジニル）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノス
ルホニル安息香酸メチルエステルが冷却時に溶液
から結晶する。
このようにして得られた生成物を100mlの2N水
酸化ナトリウム溶液中に懸濁しそして溶液が透明
になるまで還流させる。2N塩酸でPH３〜４の酸
性にすると遊離の４−フエノキシ−３（１−ピロ
リジニル）−５−スルフアモイル−安息香酸が沈
殿する。CH3OH／H2Oから再結晶して226〜228
℃で融解する淡黄色結晶を得る。
例 ２ ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−メチルフエノキシ）
−５−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−アミノ−
スルホニル−安息香酸メチルエステル (a) ３−ニトロ−４−（4′−メチルフエノキシ）−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン−アミノ
−スルホニル−安息香酸メチルエステル １の無水ジメチルホルムアミド（DMF）
中の235ｇ（0.67モル）の３−ニトロ−４−ク
ロロ−5N・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミ
ノスルホニル安息香酸メチルエステルおよび
140ｇ（0.96モル）のカリウム−４−メチルフ
エノレートの溶液を90〜100℃で２時間撹拌す
る。次に、冷溶液を激しく撹拌しながら４〜５
の氷水にゆつくり滴加する。沈殿生成物を吸
引し、H2Oで洗浄しそしてCH3OHから再結晶
させる。200〜201℃の融点を有する淡黄色結晶
が得られる。
(b) ３−アミノ−４−（4′−メチルフエノキシ）−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ−
スルホニル−安息香酸メチルエステル 171ｇの３−ニトロ−４−（4′−メチルフエノ
キシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン
アミノスルホニル安息香酸メチルエステルを触
媒としてラネーニツケルを用い50℃のジメチル
ホルムアミド中で50気圧においてオートクレー
ブ中で８時間水素添加する。次に、得られた生
成物を過し、液を濃縮させそして残留物を
CH3OHから再結晶させる。172〜173℃の融点
を有する無色の結晶が得られる。
(c) ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−メチルフエノキ
シ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン
−アミノ−スルホニル−安息香酸メチルエステ
ル 19.5ｇ（0.05モル）の３−アミノ−４−（4′−
メチルフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルア
ミノメチレンアミノスルホニル安息香酸メチル
エステルおよび７ml（〜0.075モル）の２・５
−ジメトキシ−テトラヒドロフランを、150ml
の氷酢酸中で還流させる。
１時間の反応時間の後、混合物を氷水中に滴
加する。沈殿した淡褐色生成物を吸引しそして
CH3OH／アセトン（後者は少量で）から再結
晶させる。178〜179℃の融点を有する17.5〜18
ｇが得られる。
例 ３ ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−メトキシフエノキ
シ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチル−アミノメチレン
−アミノスルホニル安息香酸メチルエステル (a) ３−ニトロ−４−（4′−メトキシフエノキシ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン−アミ
ノ−スルホニル安息香酸メチルエステル 0.4モル（126ｇ）の３−ニトロ−４−クロロ
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン−アミ
ノスルホニル安息香酸メチルエステルおよび
72.5ｇ（〜0.5モル）のナトリウム−４−メト
キシフエノレートを600mlの無水DMF中で２時
間還流させる。次に、反応混合物を４の氷水
中に撹拌させそして沈殿生成物を吸引する。
CH3OHから再結晶させて199〜201℃の融点
を有する淡黄色結晶が得られる。
(b) ３−アミノ−４−（4′−メトキシフエノキシ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ
−スルホニル安息香酸メチルエステル 例2bに述べた方法と同様にして反応を行な
う。CH3OHから再結晶によつて141〜143℃の
融点を有する無色の結晶が得られる。
(c) ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−メトキシフエノ
キシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチル−アミノ−メチ
レン−アミノスルホニル安息香酸メチルエステ
ル 20.37ｇ（0.05モル）の３−アミノ−４−
（4′−メトキシフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンアミノスルホニル安息香酸
メチルエステルおよび７mlの２・５−ジメトキ
シテトラヒドロフランを150mlの氷酢酸中で約
１時間還流させる。次に、冷混合物を氷水中に
撹拌混入し、沈殿生成物を吸引しそして水洗す
る。20.8ｇの粗生成物が得られる。
追加の精製処理をすることなしに粗生成物を
中間体生成物として用いてもよい。すなわち、
粗生成物を明細書中に記載したように接触的に
水素添加しそして加水分解してもよい。
例 ４ ３−Ｎ−ピロロ−４−（3′−メトキシフエノキ
シ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル安息香酸メチルエステル (a) ３−ニトロ−４−（3′−メトキシフエノキシ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン−アミ
ノスルホニル安息香酸メチルエステル 例3aと同じようにするがただしナトリウム
−３−メトキシフエノレートおよび３時間の反
応時間を用いて行つた。
グリコールモノメチルエーテルから201℃の
融点を有する淡黄色の結晶が得られる。
(b) ３−アミノ−４−（3′−メトキシフエノキシ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ
スルホニル安息香酸メチルエステル 例2bと同じようにして、グリコールモノメ
チルエーテルから再結晶させて176〜178℃の融
点を有する無色の結晶が得られる。
(c) ３−Ｎ−ピロロ−４−（3′−メトキシフエノ
キシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレ
ンアミノスルホニル安息香酸メチルエステル 12.7ｇ（0.03モル）の３−アミノ−４−（3′−
メトキシフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチル
アミノメチレンアミノスルホニル安息香酸メチ
ルエステルおよび4.6mlの２・５−ジメトキシ
テトラヒドロフランを150mlの氷酢酸中で30分
間還流させる。次に、それを1.5の氷水中に
撹拌させることによつて生成物を沈殿させそし
てCH3OH／H2Oから再結晶させる。165〜166
℃の融点を有するベージユ色の結晶が得られ
る。
例 ５ ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−クロロフエノキシ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン−アミ
ノスルホニル−安息香酸メチルエステル (a) ３−ニトロ−４−（4′−クロロフエノキシ）−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノス
ルホニル−安息香酸メチルエステル 800mlの新らたに蒸留したDMF中の164ｇの
３−ニトロ−４−クロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチ
ル−アミノ−メチレンアミノスルホニル安息香
酸メチルエステルおよび117ｇのカリウム−ｐ
−クロロフエノレートの溶液を２〜３時間還流
させる。反応混合物を激しく撹拌しながらその
量の４倍の氷水中に滴加する。得られた生成物
を分離しそしてCH3NH／アセトンと一緒に沸
とうさせる。融点227〜228℃。
(b) ３−アミノ−４−（4′−クロロフエノキシ）−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ−
スルホニル安息香酸メチルエステル 130ｇのニトロ化合物（5a）を１のDMF中
でラネーニツケルを用い50気圧の圧力下に50℃
の温度で９時間水素添加する。ラネーニツケル
を吸引させた後、溶液を濃縮しそして残留物を
CH3OHと共に沸とうさせる。207〜208℃の融
点を有する無色の物質が得られる。
(c) ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−クロロフエノキ
シ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン−
アミノスルホニル安息香酸メチルエステル 20.6ｇのアミノ化合物（5b）を７mlの２・５
−ジメトキシ−テトラヒドロフランによつて
150mlの氷酢酸中で１時間還流させる。次に、
反応混合物を1.5の氷水中に導入して物質を
沈殿させ、吸引しそしてCH3OHから再結晶さ
せる。165℃の融点を有する淡褐色の結晶が得
られる。
例 ６ ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−フルオロフエノキ
シ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンア
ミノスルホニル安息香酸メチルエステル (a) ３−ニトロ−４−（4′−フルオロフエノキシ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ
スルホニル安息香酸メチルエステル800mlの無
水DMF中の210ｇ（0.6モル）の３−ニトロ−
４−クロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノエチ
レンアミノスルホニル安息香酸メチルエステル
および120ｇのナトリウム−４−フルオロフエ
ノレートの溶液を120〜130℃で３〜４時間撹拌
する。次に、冷溶液を激しく撹拌しながら４〜
５の氷水中にゆつくり滴加する。沈殿生成物
を吸引し、十分に水洗し、加熱下にアセトンで
熟成し次にグリコールモノメチルエーテルから
再結晶させる。224〜225℃の融点を有する淡黄
色の結晶が得られる。
(b) ３−アミノ−４−（4′−フルオロフエノキシ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ
−スルホニル安息香酸メチルエステル 140ｇのニトロ化合物（6a）をDMF中に溶解
させそしてラネーニツケルの存在下に50℃で50
気圧の圧力下で８時間水素添加する。次に、ラ
ネーニツケルを吸引しそして溶液を氷水に滴加
する。沈殿した物質を分離しそして次に
CH3OHとエーテルで連続的に洗浄する。実際
的に純粋な物質をグリコールモノメチルエーテ
ルから再結晶させてもよい。234〜236℃の融点
を有する無色の結晶が得られる。
(c) ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−フルオロフエノ
キシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン
−アミノスルホニル安息香酸メチルエステル 17.5ｇの「アミンエステル」（6b）および6.5
mlの２・５−ジメトキシテトラヒドロフランを
150mlの氷酢酸中で約１時間還流させる。次に、
混合物を1.5の氷水中に滴加する。沈殿した
生成物を過しそしてCH3OHから再結晶させ
る。180℃の融点を有する淡褐色の結晶が得ら
れる。
例 ７ ３−Ｎ−ピロロ−４−フエニルチオ−５−Ｎ・
Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル
安息香酸メチルエステル 15.8ｇの３−アミノ−４−フエニルチオ−５−
Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニ
ル安息香酸メチルエステルおよび9.2ｇの２・５
−ジメトキシ−テトラヒドロフランを150mlの氷
酢酸中で0.5時間還流させる。混合物を氷水中に
導入すると生成物が沈殿しそしてそれが湿つてい
る間熱CH3OHで熟成してもよい。残留物をグリ
コールモノメチルエーテルから再結晶させる。
210〜211℃の融点を有する淡黄色の結晶が得られ
る。
例 ８ ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−メチルフエニルチ
オ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン−
アミノスルホニル安息香酸メチルエステル (a) ３−ニトロ−４−（4′−メチルフエニルチオ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン−アミ
ノスルホニル安息香酸メチルエステル 450mlの無水DMF中の70ｇの３−ニトロ−４
−クロロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ンアミノスルホニル安息香酸メチルエステルの
懸濁液を調製しそして80℃まで加熱する。80℃
で２時間撹拌しながらこの懸濁液に400mlの無
水DMF中の40ｇのカリウム−ｐ−チオクレゾ
レートの溶液をゆつくり滴加する。次に、撹拌
を続けながら混合物を４の氷水中に導入す
る。沈殿した生成物を吸引し、十分に水洗しそ
して氷酢酸から再結晶させる。163〜164℃で融
解する黄色の結晶が得られる。
(b) ３−アミノ−４−（4′−メチルフエニルチオ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン−アミ
ノスルホニル安息香酸メチルエステル 67.7ｇの３−ニトロ−４−（4′−メチルフエ
ニルチオ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メ
チレンアミノスルホニル安息香酸メチルエステ
ルを800mlの無水DMF中に溶解させる。ラネー
ニツケルを添加しそして水素を50℃で50気圧の
圧力下に８時間導入する。触媒を分離させた
後、溶液を２の氷水中に撹拌させそして沈殿
生成物を単離する。CH3OH（活性炭を加えて）
から再結晶させると、179℃で融解する無色の
結晶が得られる。
(c) ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−メチルフエニル
チオ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレ
ン−アミノスルホニル安息香酸メチルエステル 18.3ｇの「アミンエステル」（8b）を150mlの
氷酢酸中に溶解させそして沸点まで加熱する。
次に、７mlの２・５−ジメトキシ−テトラヒド
ロフランを加える。約10分後に突然に生成物が
結晶する。還流下の撹拌を別に15分間続ける。
沈殿した結晶を冷時吸引しそして氷酢酸で洗浄
する。242〜243℃で融解する淡黄色結晶が得ら
れる。
例 ９ ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−ベンジルオキシフ
エノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチ
レンアミノスルホニル安息香酸メチルエステル (a) ３−ニトロ−４−（4′−ベンジルオキシフエ
ノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレ
ン−アミノスルホニル安息香酸メチルエステル 87.5ｇ（0.25モル）の３−ニトロ−４−クロ
ロ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン−ア
ミノスルホニル安息香酸メチルエステルを500
mlの無水ジメチルホルムアミド中に溶解しそし
て77.5ｇ（0.35モル）のナトリウム−４−ベン
ジルオキシフエノレートを加える。激しく撹拌
しながら、反応混合物を３〜４時間還流させ
る。冷却後、濁つた溶液を３の氷水に滴加す
る。黄色の沈殿物を吸引し、十分に水洗しそし
てメタノールから再結晶させる。132℃で融解
する黄色結晶として94ｇの３−ニトロ−４−
（4′−ベンジルオキシフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル安
息香酸メチルエステルが得られる。
(b) ３−アミノ−４−（4′−ベンジルオキシフエ
ノキシ−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン
−アミノスルホニル安息香酸メチルエステル 94ｇの３−ニトロ−４−（4′−ベンジルオキ
シフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ
メチレン−アミノスルホニル安息香酸メチルエ
ステルを1.5のジメチルホルムアミド中に溶
解しそしてラネーニツケルの存在下に室温およ
び常圧下で６〜７時間水素添加する。過を行
いそして清澄な溶液を氷水中に滴加する。沈殿
した３−アミノ−４−（4′−ベンジルオキシフ
エノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチ
レン−アミノスルホニル安息香酸メチルエステ
ルをメタノールから再結晶させる。170℃で融
解する約70ｇの白色結晶が得られる。
(c) ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−ベンジルオキシ
フエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−
メチレン−アミノスルホニル安息香酸メチルエ
ステル 43.5ｇの「アミンエステル」（9b）および13
mlの２・５−ジメトキシテトラヒドロフランを
250mlの氷酢酸中で１時間還流させる。次に、
反応混合物を氷水中に注いで生成物を沈殿さ
せ、次いで吸引し、H2Oで洗浄しそして
CH3OH（活性炭を加える）から再結晶させる。
融解性についてみるに、生成物は80℃で半融
し、105〜110℃でその最良の流動速度に達する
極めて粘稠な油に換わる。
例 10 ３−Ｎ−ピロロ−４−アニリノ−５−Ｎ・Ｎ−
ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル安息
香酸メチルエステル (a) ３−ニトロ−４−アニリノ−５−Ｎ・Ｎ−ジ
メチルアミノメチレンアミノスルホニル安息香
酸メチルエステル 52.5ｇの３−ニトロ−４−クロロ−５−Ｎ・
Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル
安息香酸メチルエステルを360mlの無水DMF中
に溶解しそして100℃まで加熱する。次に、18
mlのアニリンを撹拌しながら滴加しそして反応
混合物を100℃に３時間維持する。溶液を２
の氷水に導入して生成物を沈殿させ、単離しそ
して十分に水洗する。生成物を精製させるため
に、それを250mlのCH3OHと少量のアセトン
と一緒に沸とうさせる。182〜183℃で融解する
結晶が得られる。
(b) ３−アミノ−４−アニリノ−５−Ｎ・Ｎ−ジ
メチルアミノメチレンアミノスルホニル安息香
酸メチルエステル 40.7ｇの「ニトロエステル」（10a）を600ml
のDMF中に溶解しそして触媒としてのラネー
ニツケルの存在下に50℃で50気圧の圧力下に８
時間水素添加する。過した溶液を撹拌しなが
ら２の氷水中に導入し、沈殿生成物を単離し
そしてグリコールモノメチルエーテルから再結
晶させる。227〜228℃で融解する無色の結晶が
得られる。
(c) ３−Ｎ−ピロロ−４−アニリノ−５−Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル安
息香酸メチルエステル 11.3ｇの「アミンエステル」（10b）を130ml
の氷酢酸中に溶解しそして4.5mlの１・２−ジ
メトキシ−テトラヒドロフランを加える。15分
間還流後、混合物を500mlの氷水中に撹拌し、
沈殿生成物を単離しそして水で数回洗浄する。
最後に、それをCH3OH／C2H5OHから再結晶
させる。融点185℃。
例 11 ３−Ｎ−ピロロ−４−（3′・4′−メチレンジオ
キシフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミ
ノメチレン−アミノスルホニル安息香酸メチル
エステル (a) ３−ニトロ−４−（3′・4′−メチレンジオキ
シフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ
−メチレンアミノスルホニル安息香酸メチルエ
ステル 96ｇの３−ニトロ−４−クロロ−５−Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル安
息香酸メチルエステルおよび58ｇのナトリウム
−３・４−メチレンジオキシフエノレートを
500mlの無水DMFと混合しそして120℃で２時
間撹拌する。撹拌を続けながら、混合物を４
の氷水中に導入する。分離されそしてｎ−ブタ
ノールまたはCH3OH／アセトンから再結晶さ
れた沈殿淡黄色生成物は216〜217℃の融点を有
する。
(b) ３−アミノ−４−（3′・4′−メチレンジオキ
シフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ
−メチレンアミノスルホニル安息香酸メチルエ
ステル 例11aに述べた76ｇのニトロ化合物を約500
mlの無水DMF中に溶解しそして触媒としての
ラネーニツケルの存在下に室温で50気圧の圧力
下で８時間水素添加する。次に、過した溶液
を氷水中に滴加しそして沈殿生成物を分離後
CH3OHから再結晶させる。190〜191℃で融解
する無色の結晶が得られる。
(c) ３−Ｎ−ピロロ−４−（3′・4′−メチレンジ
オキシフエノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルア
ミノ−メチレンアミノスルホニル安息香酸メチ
ルエステル 11.5ｇの「アミンエステル」（例11b）を150
mlの氷酢酸中の４mlの２・５−ジメトキシテト
ラヒドロフランと一緒に１時間還流させる。溶
液を1.5の氷水中に滴加して生成物を沈殿さ
せそしてグリコールモノメチルエステルから再
結晶させる。融点206℃。
例 12 ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−メチルアニリノ）−
５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノス
ルホニル安息香酸メチルエステル (a) ３−ニトロ−４−（4′−メチルアニリノ）−５
−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスル
ホニル安息香酸メチルエステル 0.2モルの３−ニトロ−４−クロロ−５−
Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホ
ニル安息香酸メチルエステルを500mlのジメチ
ルホルムアミド中に100℃で溶解しそして200ml
の無水DMF中の0.33モルのｐ−トルイジンの
溶液を滴加する。４時間後、混合物を氷水中に
撹拌しそして沈殿生成物を分離する。CH3OH
から再結晶させると、210℃で融解する黄色の
結晶が得られる。
(b) ３−アミノ−４−（4′−メチルアニリノ）−５
−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスル
ホニル安息香酸メチルエステル 62.4ｇの３−ニトロ−４−（4′−メチルアニ
リノ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン
−アミノスルホニル安息香酸メチルエステルを
1.5のジメチルホルムアミド中に溶解しそし
て50℃で50気圧の圧力下にラネーニツケルの存
在下で８時間水素添加する。次に、触媒を分離
しそして撹拌しながら過物を氷水中に導入す
る。融点は186〜188℃である。
(c) ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−メチルアニリノ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン−アミ
ノスルホニル安息香酸メチルエステル 0.1モルの３−アミノ−４−（4′−メチルアニ
リノ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン
−アミノスルホニル安息香酸メチルエステルを
400mlの氷酢酸中に溶解しそして還流させる。
15mlの２・５−ジメトキシテトラヒドロフラン
を添加した後、加熱をさらに30分間続ける。次
に、混合物を撹拌しながら３の氷水中に導入
する。沈殿生成物をCH3OHから再結晶させて
もよい。融点169〜173℃。
清澄な溶液が得られるまで、2N NaOHでけ
ん化して生成物を３−ピロロ−４−（4′−メチ
ルアニリノ）−５−スルフアモイル安息香酸に
換え、CH3OH／H2Oから再結晶させると226
〜228℃の融点を有する淡黄色結晶が得られる。
(d) ４−（4′−メチルアニリノ）−３（１−ピロリ
ジニル）−５−スルフアモイル−安息香酸を得
るための水素添加 ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−メチルアニリノ）
−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン−ア
ミノスルホニル安息香酸メチルエステル〔前記
(c)によつて製造される〕を粗生成物としてメタ
ノール中に懸濁させそして100℃で150気圧の圧
力下に触媒としてのPd／Ｃの存在下で16時間
水素添加する。過物を乾燥濃縮させそして清
澄な溶液が得られるまで2N NaOHと一緒に加
熱させる。次に、これを2N NaOHによつてPH
４に調整しそしてCH3OH／H2Oから沈殿生成
物を再結晶させると188〜191℃で融解する黄色
の結晶が得られる。
例 13 ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−メチルフエノキシ）
−５−スルフアモイル安息香酸 17ｇの３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−メチルフエ
ノキシ）−５−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノメチレン
−アミノスルホニル安息香酸メチルエステル〔例
２(c)参照〕を2N NaOHと少量のCH3OH中に懸
濁させそして清澄な溶液が得られるまで還流させ
る。続いて、4N HClを３〜４のPHまで加えて冷
溶液から３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−メチルフエ
ノキシ）−５−スルフアモイル安息香酸を沈殿さ
せる。生成物を吸引し、水洗しそしてCH3OH／
H2Oから再結晶させる。205〜208℃の融点を有
する12.7ｇが得られる。
例 14 ３−Ｎ−ピロロ−４−（4′−クロロフエノキシ）
−５−スルフアモイル安息香酸 例５(c)のエステルを2N NaOH中に懸濁させそ
して清澄な溶液が得られるまで還流させる。撹拌
を0.5時間続けそして混合物を2N HClで３〜４
のPHになるまで酸性にする。沈殿生成物を単離
し、CH3OH／H2O＋活性炭から再結晶させ、続
いてｎ−ヘキサンをジイソプロピルエーテル中の
熱過溶液に加えて再結晶または沈殿させる。
209〜214℃で融解するベージユ色の粉末が得られ
る。
例 15 ４−フエノキシ−３−ピロリル−５−ピロリジ
ニルメチレンアミノスルホニル安息香酸メチル
エステル 氷酢酸／メチレンクロリド（１：１）混合物
100ml中の３−アミノ−４−フエノキシ−５−ピ
ロリジニル−メチレンアミノスルホニル安息香酸
メチルエステル12.1ｇ（0.03モル）の懸濁液中に
還流温度でジメトキシテトラヒドロフラン13mlを
加える。温度を約65℃に上昇せしめそして２〜３
時間撹拌する。冷却された溶液をメチレンクロリ
ドで希釈しそして水で３回抽出する。硫酸ナトリ
ウムで乾燥した有機溶液を蒸発させそして残留物
をメタノール／DMFから再結晶する。融点206〜
208℃。
例 16 ４−フエノキシ−３−ピロリル−５−スルフア
モイル安息香酸 ４−フエノキシ−３−ピロリル−５−ピロリジ
ニルメチレンアミノスルホニル−安息香酸メチル
エステル９ｇ（約0.02モル）を2N−NaOH75ml
中に懸濁させそして80℃〜90℃で良く撹拌しなが
らけん化する。透明な溶液が生成すると、同じ温
度でさらに１時間撹拌する。冷却した溶液を2N
−HCl100ml中に加える。結晶性沈殿を吸引過
しそして氷酢酸／H2Oから再結晶する。融点214
℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｒは水素または１〜４個の炭素原子を有
    するアルキル基を表わし、R1およびR1′は水素、
    ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
    またはアルコキシ基、遊離のまたはベンジル基に
    より保護されたヒドロキシ基あるいは一緒になつ
    て３・４−メチレンジオキシ基を表わし、R3お
    よびR4は低級アルキル基を表わし、そして置換
    基R3およびR4はまたそれらが結合している窒素
    原子と一緒になつてピロリジニル基を形成しても
    よくそしてＸはＯ、ＳまたはNHを表わす〕を有
    する化合物。 ２ 式 〔式中、Ｒは水素または１〜４個の炭素原子を有
    するアルキル基を表わし、R1およびR1′は水素、
    ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
    またはアルコキシ基、遊離のまたはベンジル基に
    より保護されたヒドロキシ基あるいは一緒になつ
    て３・４−メチレンジオキシ基を表わし、R3お
    よびR4は低級アルキル基を表わし、そして置換
    基R3およびR4はまたそれらが結合している窒素
    原子と一緒になつてピロリジニル基を形成しても
    よくそしてＸはＯ、ＳまたはNHを表わす〕を有
    する化合物を製造するに当り、式 （式中Ｒ、R1、R1′、R3、R4およびＸは前記定義
    のとおりである）を有する３−アミノ置換安息香
    酸誘導体を式 （式中AlKは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基を表わす）を有する２・５−ジアルコキシテ
    トラヒドロフランと反応させ、そして場合により
    得られた化合物を加水分解することからなる方
    法。
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